惡性腫瘤生物治療展望

惡性腫瘤生物治療展望第一頁，共二十六頁，2022年，8月28日資料顯示尸檢的神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病率較臨床高40--50倍。1900—1965年之間世界文獻(xiàn)報道176例腫瘤自然消退，其中半數(shù)以上為腎上腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、惡性黑色素瘤、絨毛膜上皮癌。第二頁，共二十六頁，2022年，8月28日生物治療在惡性腫瘤治療中的地位1.手術(shù)治療仍是當(dāng)前根治惡性腫瘤最有效、最重要的治療方法；2.早期診斷率低、根治性切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、5年存活率低是我國目前腫瘤治療的特點(diǎn)；3.即使是早期病變，不少腫瘤仍有較高的轉(zhuǎn)移率（早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率3%~24.9%;I期惡性黑色素瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率11%）；4.放射治療和化療對多種晚期惡性腫瘤均有較高的近期有效率,但對存活改善不滿意;5.有效的生物治療聯(lián)合手術(shù)、放療和化療可提高部分腫瘤治愈率、延長存活、改善QOL。第三頁，共二十六頁，2022年，8月28日基本概念定義：任何生物性制劑的治療性應(yīng)用。范圍：廣泛?；?、免疫、抗血管生成、干細(xì)胞治療、誘導(dǎo)分化及凋亡等。原理：生物治療作為癌治療方法的一種，主要是通過設(shè)法刺激機(jī)體的免疫防御機(jī)制。免疫系統(tǒng)在發(fā)育過程中可監(jiān)視并排除“非己”的分子或病原微生物，而不與自身組織起反應(yīng)。免疫系統(tǒng)不同于其他大多數(shù)組織系統(tǒng)，其細(xì)胞之間缺乏固定的聯(lián)系，而是在循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)內(nèi)外自由循環(huán)。免疫反應(yīng)由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、樹突細(xì)胞、上皮細(xì)胞和體內(nèi)許多細(xì)他細(xì)胞參與完成。免疫細(xì)胞主要分泌抗體和細(xì)胞因子。對抗原抗體反應(yīng)和作用于免疫系統(tǒng)內(nèi)外的多種不同靶細(xì)胞的細(xì)胞因子的深入研究，為癌的免疫治療提供了新的可能性。第四頁，共二十六頁，2022年，8月28日

免疫治療發(fā)展概況嘗試階段（50年代以前）證實(shí)了腫瘤特異性抗原的存在。奠基階段（60-70年代）為腫瘤的主動、被動、繼承性免疫治療奠定了基礎(chǔ)。發(fā)展階段（80年代以來）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（BRM）的應(yīng)用，將它納入腫瘤治療的第四程式----生物學(xué)治療的范疇。近20年來免疫學(xué)的主要進(jìn)展是發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞識別抗原而非抗體，CD8+T細(xì)胞含有IL-2受體；動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)向腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)入IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某些免疫原性很弱的腫瘤，這個過程需要共刺激分子B7-1與T細(xì)胞表面的CD28相結(jié)合。第五頁，共二十六頁，2022年，8月28日

腫瘤免疫與生物治療

正常免疫及其功能

概念：免疫是機(jī)體接觸抗原性異物或異己成分的一種特異性生理反應(yīng)。功能：1、免疫防御；2、免疫穩(wěn)定；3、免疫監(jiān)視：識別和清除體內(nèi)突變的細(xì)胞，防止腫瘤的發(fā)生。第六頁，共二十六頁，2022年，8月28日腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)腫瘤具有抗原性并能引起機(jī)體的免疫應(yīng)答是生物治療的基礎(chǔ)。腫瘤抗原腫瘤特異性抗原（Tumor--specificantigen

TSA)：只存在于腫瘤細(xì)胞表面的抗原。腫瘤相關(guān)抗原（Tumor--associatedantigen

TAA）：非腫瘤細(xì)胞所特有，正常細(xì)胞也存在的抗原。只是在細(xì)胞癌變時其含量明顯增加，表現(xiàn)出量的變化而無腫瘤特異性。CEA、AFP等。第七頁，共二十六頁，2022年，8月28日機(jī)體抗癌的免疫機(jī)制細(xì)胞免疫和體液免疫，細(xì)胞免疫為主。第八頁，共二十六頁，2022年，8月28日第九頁，共二十六頁，2022年，8月28日腫瘤生物治療調(diào)節(jié)機(jī)制宿主—————————腫瘤防御能力提高更敏感有害反應(yīng)下降改變環(huán)境增殖能力耐受力增強(qiáng)侵襲損傷恢復(fù)加快轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化分化成熟逆轉(zhuǎn)

正常第十頁，共二十六頁，2022年，8月28日惡性腫瘤的生物化學(xué)治療

惡性腫瘤的生物化學(xué)治療是根據(jù)不同腫瘤患者的具體情況，有計劃、合理地應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物，以達(dá)到提高治愈率和改善存活的目的。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑對多種腫瘤具有明顯的直接或間接的抗腫瘤活性，與多種化療藥物有協(xié)同作用或療效相加作用，二者合用在維持腫瘤患者的長期存活方面具有獨(dú)到之處。第十一頁，共二十六頁，2022年，8月28日生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)的概念一種物質(zhì)要具備以下條件之一就可稱為BRMs:1.直接增加機(jī)體抗腫瘤作用;如細(xì)胞因子等2.通過減少抑制性機(jī)制間接增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤的免疫反應(yīng);3.增強(qiáng)機(jī)體對細(xì)胞毒物質(zhì)造成損傷的耐受性;4.增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性,使之對免疫殺傷或細(xì)胞毒藥物更敏感;5.預(yù)防或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化等.(Mitchell.1998)第十二頁，共二十六頁，2022年，8月28日生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的種類1.細(xì)胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；2.抗腫瘤細(xì)胞和造血干細(xì)胞：LAK細(xì)胞，TIL細(xì)胞，TAK細(xì)胞，骨髓干細(xì)胞，外周血和臍帶血干細(xì)胞；3.抗體:抗腫瘤單抗,抗細(xì)胞表面標(biāo)記抗體;4.基因治療;5.腫瘤疫苗;6.抗血管生成類;7.細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑;8.酶及抑制劑;9.某些菌類及其有效成分:卡介苗,短小棒狀桿菌,鏈球菌(OK-432)，濟(jì)南假單胞菌等。第十三頁，共二十六頁，2022年，8月28日免疫治療的目的

恢復(fù)和替代免疫功能應(yīng)用免疫恢復(fù)劑，免疫替代劑等，可以清除免疫抑制因素，恢復(fù)加強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能。

防治由治療引起的免疫抑制及時給予免疫治療，可以提高機(jī)體的耐受性，鞏固療效，減少并發(fā)癥第十四頁，共二十六頁，2022年，8月28日

誘導(dǎo)加強(qiáng)潛在性的特異性免疫一些生物制劑可以誘導(dǎo)生成某些淋巴因子，如TNF可以使NK細(xì)胞的活性增強(qiáng)，IL-2可以誘導(dǎo)生成LAK細(xì)胞，從而激發(fā)體內(nèi)的免疫反應(yīng)。調(diào)整免疫反應(yīng)有的生物制劑如微生物及其產(chǎn)物具有雙向調(diào)節(jié)功能，使機(jī)體處于恰當(dāng)?shù)拿庖郀顟B(tài)，更好地發(fā)揮抗瘤效應(yīng)第十五頁，共二十六頁，2022年，8月28日早期癌癥或腫瘤已縮小動物實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)腫瘤細(xì)胞數(shù)小于106時生物治療才能發(fā)揮最大效應(yīng)。生物治療的效果與殘存病灶的大小成反比。第十六頁，共二十六頁，2022年，8月28日免疫治療只作為輔助治療措施只能作為腫瘤綜合治療中的輔助手段，不能單獨(dú)應(yīng)用于臨床。據(jù)患者的免疫功能狀況用藥種類：恢復(fù)免疫防御功能—

主動免疫治療、來自供體免疫細(xì)胞或抗體—

被動免疫治療、來自效應(yīng)細(xì)胞—

過繼性免疫治療。第十七頁，共二十六頁，2022年，8月28日時間術(shù)后1—2周、化療或放療前、放化療程之間為生物治療的最佳時機(jī)。在免疫抑制的當(dāng)時，可以阻止新的免疫藥物發(fā)揮效應(yīng)。給藥方法間歇應(yīng)用較好，每天給藥容易產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)耐受。第十八頁，共二十六頁，2022年，8月28日

聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞因子不會孤立作用于免疫系統(tǒng)的精細(xì)調(diào)節(jié)中，應(yīng)注意它們之間相互關(guān)系、協(xié)同作用及使用的先后秩序。副反應(yīng)

病毒感染癥狀血管滲漏綜合征第十九頁，共二十六頁，2022年，8月28日

生物治療前后查免疫指標(biāo)充分了解病人免疫功能狀態(tài)，有助于調(diào)整治療方案及進(jìn)行療效評價。如T細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞活性測定、抗體、補(bǔ)體等。第二十頁，共二十六頁，2022年，8月28日免疫治療的種類分類舉例----------------------------------------------------------------------------------------主動免疫治療非特異性免疫佐劑如BCG、左旋咪唑、干擾素、IL-2特異性腫瘤疫苗被動免疫治療抗體單克隆抗體、多克隆抗體與毒素或放射性物質(zhì)交聯(lián)細(xì)胞TIL、LAK細(xì)胞間接治療去除或阻斷細(xì)胞因子，抑制生長因子血管生長因子----------------------------------------------------------------------------------------第二十一頁，共二十六頁，2022年，8月28日免疫治療的種類

非特異性免疫治療

無針對性，對多種腫瘤有抑制作用。免疫調(diào)節(jié)劑：細(xì)菌類制劑、左旋咪唑等。細(xì)胞因子：interluekin-2

IL-2、interferonIFN等。

特異性免疫治療

對某一腫瘤有一定針對性的免疫治療腫瘤疫苗：用腫瘤細(xì)胞或經(jīng)各種基因修飾后的腫瘤細(xì)胞在體外制成瘤苗?？贵w：用腫瘤細(xì)胞或抗原免疫所獲得的抗血清治療病人。第二十二頁，共二十六頁，2022年，8月28日繼承性免疫治療用預(yù)先致敏的淋巴細(xì)胞及其產(chǎn)物治療病人。也稱過繼性免疫治療。LAK細(xì)胞，IL2轉(zhuǎn)移因子（TF)、免疫核糖核酸（iRNA)。腫瘤化抑制因子如維甲酸、分化因子、成熟因子、癌變抑制、分化誘導(dǎo)等第二十三頁，共二十六頁，2022年，8月28日

新生血管抑制內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮生長因子、血管抑素等可以抑制腫瘤賴以生存的血管生成，從而抑制其生長、轉(zhuǎn)移。其中內(nèi)皮抑素是當(dāng)前抗血管療法最具潛力的藥物蛋白。第二十四頁，共二十六頁，2022年，8月28日免疫組化與生物治療

免疫組化技術(shù)是利用已知的特異性抗體活抗原，通過化學(xué)反應(yīng)，是標(biāo)記于結(jié)合后的特異性抗體上的顯示劑顯示顏色（如酶/金屬離子、同位素等），借助顯微鏡、熒光顯微鏡或電子顯微鏡觀察顏色變化，從而在抗原抗體接合部位確定組織/細(xì)胞結(jié)構(gòu)的一門新興的組化技術(shù)。免疫組化特點(diǎn)1.特異性強(qiáng)：如角蛋白顯示上皮成分，LCA顯示淋巴細(xì)胞成分；2.敏感性高；3.定位準(zhǔn)確：形態(tài)與功能相結(jié)合第二十五頁，共二十六頁，2022年，8月28日生物治療的應(yīng)用原則1.生物治療的目的是調(diào)整自身免疫功能，應(yīng)在手術(shù)、化療、放療使病人的腫瘤負(fù)荷明顯減輕后開始生物治療，體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞數(shù)應(yīng)少于106，最多不超過108；2.當(dāng)病人機(jī)體的免疫狀態(tài)較好時，可較好的