半固體制劑課件

第六章半固體制劑1第一節(jié)軟膏劑

一概述軟膏劑（Ointments)指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成的半固體外用制劑2軟膏劑的質(zhì)量要求均勻，細(xì)膩，無刺激，易涂布無任何變質(zhì)現(xiàn)象無不良反應(yīng)特殊用途應(yīng)滅菌或無菌操作3烴類從石油中得到的各種烴的混合物，主要是飽和烴ⅰ凡士林

ⅱ固體石蠟和液狀石蠟

用于調(diào)節(jié)其他基質(zhì)的稠度

油脂性基質(zhì)①有黃、白兩種，后者由前者漂白而得②適用于遇水不穩(wěn)定的藥物，但釋藥性、穿透性差，僅適用于皮膚表面病變③僅能吸收5%的水，故不適于大量滲出液的患處④可加入適量羊毛脂等吸水性較好的成分，增加吸水性5類脂類高級(jí)脂肪酸與高級(jí)脂肪醇化合而成的酯及其混合物，多與油脂性基質(zhì)合用，可增加油脂性基質(zhì)的吸水性。

ⅰ羊毛脂

ⅱ蜂蠟與鯨蠟

二者均為弱的W/O型乳化劑，可在O/W型乳劑基質(zhì)中起增加穩(wěn)定性的作用。

ⅲ硅酮

常與其他油脂性基質(zhì)合用制成防護(hù)性基質(zhì)，常用作乳膏中的潤(rùn)滑劑,不宜做眼膏基質(zhì)油脂類易氧化酸敗油脂性基質(zhì)①其主要成分為膽固醇類棕櫚酸酯及游離膽固醇類②羊毛脂吸水性強(qiáng)，為W/O乳劑基質(zhì)；③常于凡士林合用6甘油明膠

由10%～30%的甘油、1%～3%的明膠與水加熱制成淀粉甘油由7%～10%的淀粉、70%的甘油與水加熱制成

纖維素衍生物類

屬于半合成品，常用的有甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉聚乙二醇類

隨分子量增大，其物理狀態(tài)由液體逐漸過渡到固體，常將不同分子量的聚乙二醇按適當(dāng)比例混合以得到稠度適宜的基質(zhì)

水溶性基質(zhì)優(yōu)點(diǎn)：釋藥快，易涂展缺點(diǎn)：潤(rùn)滑性較差本類基質(zhì)中須加保濕劑及防腐劑7

油脂性基質(zhì)一般不單獨(dú)使用。為克服其強(qiáng)疏水性，常加入表面活性劑，或制成乳劑型基質(zhì)。

水溶性基質(zhì)多用于濕潤(rùn)、糜爛創(chuàng)面，有利于分泌物的排除，也常用于腔道黏膜，常作為防油保護(hù)性軟膏的基質(zhì)。

乳劑型基質(zhì)一般適用于亞急性、慢性、無滲出液的皮損和皮膚瘙癢癥，忌用于糜爛、潰瘍、水皰和膿泡癥。基質(zhì)的選擇9三、軟膏劑的附加劑抗氧劑①抗氧劑：VE,BHA,BHT②還原劑：抗壞血酸，亞硫酸鹽③抗氧劑輔助劑：螯合劑O2×10防腐劑①?zèng)]有配伍禁忌②有熱穩(wěn)定性③在貯藏時(shí)間和使用環(huán)境中穩(wěn)定④對(duì)皮膚安全11（一）制備方法及設(shè)備1．研磨法

主要用于半固體油脂性基質(zhì)軟膏制備適用于小量軟膏的制備。藥物應(yīng)不溶于基質(zhì)132．熔融法

主要用于由熔點(diǎn)較高的組分組成的軟膏基質(zhì)。適用于大量軟膏的制備。143．乳化法

專門用于制備乳劑型基質(zhì)軟膏劑的方法15藥物加入的一般方法

藥物不溶于基質(zhì)藥物可溶于基質(zhì)某組分藥物可直接溶于基質(zhì)具有特殊性質(zhì)的藥物中藥浸出物為液體微粉化藥物+溶解混合少量溶劑基質(zhì)半固體黏稠性藥物

共熔性成份共存時(shí)液體濃縮固體研成糊狀17五軟膏劑的質(zhì)量檢查1．主藥含量2．物理性質(zhì)1）熔點(diǎn)

以接近凡士林為宜2）黏度與流變性

常用流變儀和粘度儀檢測(cè)3）酸堿度

一般控制在pH4.4-8.34）物理外觀

色澤均勻一致，質(zhì)地細(xì)膩，無粗糙感，無污物。183．刺激性

考察軟膏對(duì)皮膚、粘膜有無刺激性或致敏作用4.穩(wěn)定性粒度不得檢出大于180μm的粒子。裝量照最低裝量檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。微生物限度無菌用于大面積燒傷及嚴(yán)重?fù)p傷的皮膚時(shí)，參照無菌檢查法196．藥物釋放、穿透及吸收的測(cè)定方法釋放度檢查法：表玻片法，滲吸池法，圓盤法等體外試驗(yàn)法：離體皮膚法、半透膜擴(kuò)散法、凝膠擴(kuò)散法和微生物擴(kuò)散法等體內(nèi)試驗(yàn)法21

眼膏劑眼膏劑（Eyeointments）指藥物與適宜基質(zhì)制成的專供眼用的滅菌軟膏劑，包括溶液型、混懸型、乳劑型。眼用乳膏劑眼用凝膠劑

第二節(jié)眼膏劑22

眼膏器具與包裝材料處理眼膏劑的基質(zhì)

眼膏劑的制備

眼膏劑的制備常用基質(zhì)由8份黃凡士林、1份羊毛脂和1份液狀石蠟混合而成，根據(jù)季節(jié)與氣溫不同，可調(diào)整液狀石蠟的用量，以調(diào)節(jié)軟硬度。必須采用無菌操作法。當(dāng)藥物不溶于基質(zhì)時(shí)，應(yīng)將其粉碎成能通過九號(hào)篩的極細(xì)粉，以減輕對(duì)眼睛的刺激性。眼膏劑的配制用具及包裝材料都要進(jìn)行滅菌處理。23第三節(jié)凝膠劑

凝膠劑乳膠劑膠漿劑混懸型凝膠劑

水性凝膠基質(zhì)

水凝膠劑的制備25

特點(diǎn)：涂布性好，不油膩，易洗除，能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚正常功能，黏滯度小，故有利于藥物的釋放。但潤(rùn)滑性較差，易失水，易霉變。

水性凝膠基質(zhì)

卡波普纖維素衍生物26一、概述1.

定義（suppositories）系指藥物+基質(zhì)→固體制劑（具有一定形狀供人體腔道給藥）292.分類按腔道分肛門栓陰道栓按范圍分局部作用全身作用滑潤(rùn)、收斂、抗菌消炎、殺蟲、止癢、局麻等作用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、興奮、擴(kuò)張支氣管和血管、抗菌等作用303.栓劑給藥的特點(diǎn)藥物不受胃腸pH或酶的破壞而失去活性；對(duì)胃粘膜有刺激性的藥物可用直腸給藥，可免受刺激；藥物直腸吸收，可避免肝首過（塞入2cm）；直腸吸收比口服干擾因素少；特殊病人優(yōu)點(diǎn)：31缺點(diǎn)：使用不如口服方便；栓劑生產(chǎn)成本比片劑、膠囊劑高；生產(chǎn)效率低。

324.栓劑的一般質(zhì)量要求含量均勻、外觀完整光滑、有適宜的硬度塞入腔道后，應(yīng)能溶解或軟化、融化，無刺激性一般規(guī)格：肛門栓：2g/顆，長(zhǎng)3～4cm

陰道栓：2～5g/顆，直徑1.5～2.5cm33二、栓劑的處方組成（一）藥物溶解或混懸（細(xì)粉——六號(hào)篩）（二）基質(zhì)基質(zhì)要求常用基質(zhì)34室溫下具有一定硬度，向腔道推進(jìn)時(shí)不致變形，不碎裂，遇體溫時(shí)能軟化、融化或溶解；性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物無相互作用、無毒、刺激和過敏性等；具有較高的水值較好的潤(rùn)濕、乳化能力；適用于冷壓法及熱熔法制備栓劑，且易于脫膜。局部作用釋藥緩慢而持久全身作用迅速釋藥1.理想基質(zhì)的要求352.基質(zhì)的種類

油脂性基質(zhì)

水溶性基質(zhì)體溫下緩慢溶解于體液中體溫下緩慢熔融36①可可豆脂固體脂肪，為白色或淡黃色、脆性蠟狀固體α、β、β’、γ四種晶型→β型最穩(wěn)定，mp=34℃31～34℃加熱（<40℃）熔融至2/3熔化→停止加熱（余熱熔化）②半合成脂肪酸甘油酯

熔點(diǎn)適宜，成形性好，性質(zhì)穩(wěn)定，不易酸敗

半合成椰油酯、山蒼子油酯、棕櫚油酯等混合mp一般選擇：37℃左右（1）油脂性基質(zhì)

37（2）水溶性基質(zhì)——體溫下緩慢溶解于體液中①甘油明膠明膠、甘油、水→水浴加熱融和→蒸去大部分水→放冷凝固有彈性不易折、體內(nèi)軟化并溶解于分泌液、緩慢釋藥，藥效緩和持久通常明膠、甘油等量，含水量應(yīng)低于10%，否則會(huì)軟化鞣酸和重金屬不宜合用常用作陰道用栓劑

特點(diǎn)：38

吸濕性較強(qiáng)、有粘膜刺激性（加水后降低）；無生理活性，體內(nèi)溶化釋藥，潤(rùn)滑性好硬度較大（加適量低分子PEG改善）不宜與銀鹽、水楊酸類（阿司匹林）、磺胺類、鞣酸、苯佐卡因、氯碘奎等配伍→軟化、復(fù)合、析晶②聚乙二醇（PEG）通常將2種或2種分子量以上PEG加熱熔融，制得基質(zhì)。特點(diǎn)：39③聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類聚乙二醇的單硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游離乙二醇，呈色或微黃色，無臭或稍有脂肪味的蠟狀固體

S-40，商品名Myrj52（賣澤）。

mp=39~45℃

在水、乙醇中溶解，有吸濕性40④泊洛沙姆：

聚氧乙烯、聚氧丙烯的共聚物，易溶于水

Poloxamer-188（pluronicF68）

mp=52℃。

溶解、乳化、促進(jìn)藥物吸收并起到緩釋與延效的作用411、硬化劑2、增稠劑3、乳化劑4、吸收促進(jìn)劑（三）添加劑白蠟、鯨蠟醇、硬脂酸、巴西棕櫚蠟等氫化蓖麻油，單硬脂酸甘油、硬脂酸鋁①表面活性劑；②Azone；③氨基酸乙胺衍生物；④乙酰醋酸酯類；⑤-二羧酸酯；⑥芳香族酸性化合物；⑦脂肪芳香族酸性化合物等

425、著色劑6、抗氧劑7、防腐劑叔丁基羥茴香醚(HBA)、叔丁基對(duì)甲酚(BHT)、沒食子酸酯類

對(duì)羥基苯甲酸酯類等43熱熔法（fusionmethod）

冷壓法（coldcompressionmethod）

三、栓劑的制備（一）栓劑的制備1.栓劑的制備441）熱熔法（fusionmethod）

基質(zhì)→加熱熔化→加藥物溶解或混勻→注入冷卻并涂有潤(rùn)滑劑模型中模型中→冷卻凝固（削去溢出部分）→脫模脂肪性基質(zhì)：肥皂醑（軟肥皂、甘油、95%乙醇=1:1:5）水溶性或親水性基質(zhì)：液狀石蠟或植物油452）冷壓法（coldcompressionmethod）（粉末狀）藥物+基質(zhì)→冷卻的容器混勻→手工搓捏成形或裝入制栓模型機(jī)內(nèi)壓成。46栓模47大生產(chǎn)儀器設(shè)備481.定義：

藥物的重量與同體積基質(zhì)重量的比值稱為該藥物對(duì)基質(zhì)的置換價(jià)。（二）置換價(jià)（DV，displacementvalue）定義、計(jì)算、應(yīng)用492.DV的測(cè)定及計(jì)算方法

藥物、基質(zhì)的密度已知：藥物、基質(zhì)的密度未知：

G：空白基質(zhì)平均栓重M：含藥栓的平均重量W：每個(gè)栓劑的平均含藥重量50常用藥物的可可豆脂置換價(jià)硼酸1.5蓖麻油1.0沒食子酸2.0鹽酸可卡因1.3鞣酸1.6魚石脂1.1氨茶堿1.1鹽酸嗎啡1.6巴比妥1.2薄荷油0.7次碳酸鉍4.5苯酚0.9次沒食子酸鉍2.7苯巴比妥1.2樟腦2.0水合氯醛1.3513.DV的應(yīng)用——含藥栓劑基質(zhì)重量的確定

如果DV已知，則制備每枚栓劑所需基質(zhì)的量x：G：空白基質(zhì)平均栓重y：每枚栓劑平均中藥物含量置換價(jià)基質(zhì)用量52四、栓劑的包裝與貯存栓劑的包裝

栓劑的貯存

一般栓劑應(yīng)貯存于30℃以下油脂性基質(zhì)栓劑應(yīng)格外注意避熱，最好在（＋2℃~-2℃）保存。水溶性基質(zhì)栓劑，應(yīng)密閉、低溫貯存。53五、栓劑的質(zhì)量檢查1.重量差異2.融變時(shí)限

測(cè)定栓劑在體溫(37℃±1℃)下軟化、熔化或溶解的時(shí)間。藥典規(guī)定：

油脂性基質(zhì)栓劑：3粒應(yīng)在30min內(nèi)全部融化、軟化或觸壓時(shí)無硬心；水溶性基質(zhì)栓劑：3粒應(yīng)在60min內(nèi)全部溶解。

如有一粒不合格應(yīng)另取3粒復(fù)試，應(yīng)符合規(guī)定。543.熔點(diǎn)范圍測(cè)定油脂性基質(zhì)栓劑，應(yīng)測(cè)定其熔點(diǎn)范圍，一般規(guī)定應(yīng)與體溫接近（約37℃）；水溶性基質(zhì)栓劑，其熔點(diǎn)對(duì)吸收影響不大，故無嚴(yán)格要求。4.體外溶出試驗(yàn)與體內(nèi)吸收試驗(yàn)555.穩(wěn)定性和刺激性試驗(yàn)

穩(wěn)定性試驗(yàn)刺激性試驗(yàn)25±3℃和4℃：外觀變化軟化點(diǎn)范圍主要含量體外釋放動(dòng)物：兔眼結(jié)膜、動(dòng)物直腸、陰道人：肛門、陰道56

幾種新型栓劑中空栓劑雙層栓劑微囊栓劑滲透泵栓劑緩釋栓劑內(nèi)外兩層上下兩層57第七章氣霧劑58一、概述（一）定義：

氣霧劑（aerosol）是指藥物與適宜拋射劑裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓密封容器中，借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物以定量或非定量噴出，吸入呼吸道深部、皮膚、或腔道等體表發(fā)揮局部作用或全身作用的一類給藥制劑。

59氣霧劑的使用6061（二）特點(diǎn)：

定位和速效。使用方便可避免胃腸道的破壞和肝臟首過作用，生物利用度高。藥物密閉于容器內(nèi)，能保持藥物清潔和無菌狀態(tài)，藥物穩(wěn)定性↑。

定量準(zhǔn)確（定量閥門準(zhǔn)確控制劑量）。優(yōu)點(diǎn)：62生產(chǎn)成本高；封裝不嚴(yán)，易失效；遇熱或撞擊易發(fā)生爆炸；拋射劑致冷引起皮膚不適；氟氯烷烴類拋射劑達(dá)到一定程度心臟過敏；吸收差異大；中藥提取與含量測(cè)定困難，影響劑量準(zhǔn)確性。缺點(diǎn)：63（三）分類1.按用藥途徑：

吸入型非吸入型外用型借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，吸入肺部的制劑借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀噴出，用于皮膚和黏膜及空間消毒的制劑借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物直接噴至腔道黏膜的制劑642.按分散系統(tǒng)：3.按相的組成：

二相溶液（氣、液）雙層（氣、液、液）三相混懸（粉末型）（氣、液、固）乳劑（泡沫型）（氣、液、液）溶液型——細(xì)霧狀混懸型——煙霧狀（粉末氣霧劑）乳劑型O/W——泡沫狀（泡沫氣霧劑）W/O——液流654.按給藥劑量：定量、非定量5.按醫(yī)療途徑：呼吸道吸入氣霧劑局部或全身治療作用皮膚和腔道粘膜氣霧劑（表面氣霧劑）①燒傷創(chuàng)面用氣霧劑②止血?dú)忪F劑③皮膚用氣霧劑：局部，深層作用④粘膜用氣霧劑：陰道用（多為泡沫型）、鼻腔用（肽類藥物）環(huán)境消毒與殺蟲氣霧劑66（四）質(zhì)量要求：無毒、無刺激耐壓、安全霧化好、劑量準(zhǔn)確創(chuàng)面用應(yīng)無菌（燒傷、創(chuàng)傷、潰瘍等）67（五）藥物肺部的吸收1.呼吸系統(tǒng)的構(gòu)造及肺吸收途徑

呼吸系統(tǒng)

藥物吸收途徑：藥物→口（鼻）→咽→氣管→支氣管→細(xì)支氣管→肺泡→血循環(huán)上呼吸道（口鼻咽）下呼吸道（氣管、支氣管、細(xì)支氣管）肺泡管，肺泡682.肺部吸收特點(diǎn)（速效原因）

吸收面積大（肺囊泡3~4億，100m2）肺泡與血管壁薄（0.5～1μm

），間隙大豐富的毛細(xì)血管，血流量大（快速吸收→速效、有注射效果）693.影響肺部吸收的因素：1）藥物：分子量↓→吸收速度↑Ko/w↑→吸收速度↑吸濕性大，通過濕度很高的呼吸道時(shí)會(huì)聚集增大，妨礙吸收粒徑：0.5～5μm藥典規(guī)定：三相<10μm，大部分應(yīng)<5μm

702）霧化器壓力大，藥液粘度低→霧粒小，有利于吸收。3）呼吸量、呼吸頻率：深而長(zhǎng)的呼吸有利。71二、氣霧劑基本組成拋射劑藥物、附加劑耐壓容器閥門系統(tǒng)72（一）拋射劑Propellents

噴射藥物的動(dòng)力，有時(shí)兼作藥物溶劑或稀釋劑。多為液化氣體，在常壓下沸點(diǎn)低于室溫（<40.6℃）。

在常壓下的蒸氣壓應(yīng)大于大氣壓；應(yīng)無毒、無致敏反應(yīng)和刺激性；惰性、不與藥物等發(fā)生反應(yīng)；不易燃、不易爆炸；無色、無臭、無味；廉價(jià)易得。拋射劑質(zhì)量要求：731.氟氯烷烴類（Freon）

又稱“氟里昂”：氣霧劑常用拋射劑。

特點(diǎn)：沸點(diǎn)低，常壓下蒸氣壓略高于大氣壓，易控制，性質(zhì)穩(wěn)定，不易燃燒，毒性小，可作為脂溶性藥物溶劑。常用氟里昂有：四氟乙烷、七氟丙烷、二甲醚等

F11:CCL3F（三氯一氟甲烷）

F12：CCL2F2（二氯二氟甲烷）

F114：CCLF2-CCLF2（二氯二氟乙烷）742.碳?xì)浠衔?/p>

主要有丙烷、正丁烷、異丁烷。國(guó)內(nèi)不常用。易燃、易爆，不宜單獨(dú)應(yīng)用，常與Freon合用。753.壓縮氣體類

CO2、N2、NO特點(diǎn)：

化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物發(fā)生反應(yīng)，不燃燒由于液化后的沸點(diǎn)較上述二類低的多，常溫時(shí)蒸氣壓過高，對(duì)容器要求較嚴(yán)（需小鋼瓶包裝）。

76（二）藥物與附加劑1.藥物：液體、半固體或固體粉末2.

附加劑：根據(jù)氣霧劑的類型選用適宜的附加劑

矯味劑、防腐劑等溶液型：乙醇、丙二醇等作潛溶劑混懸型：固體潤(rùn)濕劑如滑石粉乳劑型：乳化劑77（三）耐壓容器

有金屬、玻璃容器等。78

分類：

（四）閥門系統(tǒng)一般閥門系統(tǒng)

定量閥門系統(tǒng)（吸入）泡沫閥門系統(tǒng)（腔道、皮膚外用）79氣霧劑外形80氣霧劑有浸入管的定量閥開關(guān)示意圖關(guān)閉時(shí)打開時(shí)81氣霧劑無浸入管的定量閥開關(guān)示意圖82（一）氣霧劑的處方

1.溶液型氣霧劑

藥物可溶于拋射劑及潛溶劑者，常配成溶液型氣霧劑，均相體系。

噴射后拋射劑汽化，藥物成為極細(xì)的霧滴形成氣霧，主要用于吸入治療

三、氣霧劑的制備乙醇、丙二醇83溶液型氣霧劑處方一般組成：

藥物溶劑于系統(tǒng)中溶劑乙醇、甘油、水、增溶劑（表面活性劑）抗氧劑維生素C香料芳香油拋射劑F12等

局部應(yīng)用的溶液型氣霧劑除上述組成外,還可加入防腐劑，如羥苯甲酯、丙酯等。84

2.混懸型氣霧劑

藥物不溶于拋射劑及潛溶劑者，常以細(xì)微狀顆粒分散于拋射劑中——非均相體系為使分散均勻并穩(wěn)定，常加入表面活性劑作為潤(rùn)濕劑，分散劑和助懸劑。85混懸劑處方一般組成：

藥物

微粉化

分散劑或表面活性劑

三油酸山梨坦等拋射劑F12等86注意：混懸分散系統(tǒng)的穩(wěn)定性水分含量要極低，應(yīng)在0.03%以下，通常控制在0.005%以下，以免遇水藥物聚結(jié)；藥物的粒度極小，應(yīng)在5μm以下，不得超過10μm；盡可能選用在拋射劑中溶解度最小的藥物衍生物，以免在儲(chǔ)存過程中藥物微晶變粗；調(diào)節(jié)拋射劑和混懸固體的密度，盡量使二者相等；添加適當(dāng)?shù)闹鷳覄?73.乳劑型氣霧劑

這類氣霧劑在容器內(nèi)呈乳劑（O/W），拋射劑是內(nèi)相，藥液是外相，中間相為乳化劑。當(dāng)乳劑經(jīng)閥門噴出后，分散相中的拋射劑立即膨脹氣化，使乳劑呈泡沫狀態(tài)噴出。

乳化劑乳化性能好壞的指標(biāo)：在振搖時(shí)應(yīng)完全乳化成很細(xì)的乳滴，外觀白色，較稠厚，至少在1～2min內(nèi)不分離，并能保證拋射劑與藥液同時(shí)噴出。

由于氟氯烷烴類拋射劑與水的密度相差較大，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)難以獲得穩(wěn)定乳劑，通常采用混合拋射劑。88乳劑型氣霧劑處方一般組成：藥物溶解于脂肪酸、植物油、甘油乳化劑脂肪酸皂等表面活性劑其它附加劑柔軟劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑、香料等拋射劑F12等89（二）制備工藝

容器、閥門處理與裝配藥物配制與分裝拋射劑填充901.

容器、閥門系統(tǒng)的處理與裝配

洗滌→干燥→玻瓶搪塑→滅菌消毒→閥門系統(tǒng)處理→裝配

以防萬(wàn)一爆瓶不致玻片飛濺玻瓶洗凈，預(yù)熱至120~130℃，趁熱浸入塑料粘漿中，使瓶頸以下粘附一層塑料漿液，倒置，在150~170℃烘干15min，備用閥門系統(tǒng)中橡膠制品在75%乙醇中浸泡24小時(shí)；塑料、尼龍洗凈在95%乙醇中備用；不銹鋼彈簧在1~3%堿液中煮沸