中試轉(zhuǎn)生產(chǎn)的詳細流程

3、某些設(shè)備，管道材質(zhì)的耐腐蝕實驗已經(jīng)進1、經(jīng)驗放大：主要是憑借經(jīng)驗通過逐級放大(小試裝置一中間裝置一中型裝置一大型裝置)6、進行物料衡算。當(dāng)各步反應(yīng)條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就一些收8、原材料中間體質(zhì)量標準的制訂。小試中質(zhì)量標準有欠完善的要根據(jù)中試實驗進行修訂和9、消耗定額，原材料成本，操作工時與生產(chǎn)周期等的確定。在中試研究總結(jié)報告的基礎(chǔ)上，可以進行基建設(shè)計，制訂型號設(shè)備的選購計劃。進行非定型設(shè)備的設(shè)計制造，按照施工圖進行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設(shè)備安裝。在全部生產(chǎn)設(shè)備和輔助設(shè)備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程，交付生產(chǎn)。10、從實驗室研究至中試生產(chǎn)。研究的最終目的最終目的是生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品，供醫(yī)療應(yīng)用。研究成果投入大量生產(chǎn)以前，必須研制出一條成熟、穩(wěn)定、適合于工業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)工藝路線。研制過程分階段進行，包括：實驗研究階段，小量試制劑段，中試生產(chǎn)階段，最后才能過渡到工業(yè)生產(chǎn)。各個階段前后銜接，相互促進，任務(wù)各不相同，研究的重點也有差異，制備的規(guī)模逐漸由小變大。新藥申請注冊前應(yīng)完成中試生產(chǎn)。下面以合成藥物為例，說明各個階段的主要任務(wù)。1、實驗室研究階段：這是新藥研究的探索階段，目的是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾，找出新藥苗頭。其主要任務(wù)是：合理設(shè)計化合物盡快完成這些化合物的合成；利用各種手段，確證化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；測定化合物的主要物理參數(shù)；了解化合物的一般性質(zhì)，而對化合物的合成方法不作過多的研究。為了制備少量的樣品供藥理篩選，不惜采用一切分離純化手段，如反復(fù)分餾，多次重結(jié)晶，各種層析技術(shù)等。顯然，這樣的合成方法與工業(yè)生產(chǎn)的距離很大。2、小量試制階段：新藥苗頭確定后，應(yīng)立即進行小量試制(簡稱小試)研究，提供足夠數(shù)量的藥物供臨床前評價。其主要任務(wù)是：對實驗室原有的合成路線和方法進行全面的、系統(tǒng)的改革。在改革的基礎(chǔ)上通過實驗室批量合成，積累數(shù)據(jù)，提出一條基本適合于中試生產(chǎn)的合成工藝路線。小試階段的研究重點應(yīng)緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵性問題。如縮短合成路線，提高產(chǎn)率，簡化操作，降低成本和安全生產(chǎn)等。研究確定一條最佳的合成工藝路線：1)、一個化合物往往可以用不同的路線和方法合成，實驗室最初采用的路線和方法不一定是最佳者，當(dāng)時對反應(yīng)條件，儀器設(shè)備，原材料來源等考察不多，對產(chǎn)率也不作過高要求，但這些對工業(yè)生產(chǎn)卻十分重要，應(yīng)通過小試研究改掉那些不符合工業(yè)生產(chǎn)的合成步驟和方法。一條比較成熟的合成工藝路線應(yīng)該是：合成步驟短，總產(chǎn)率高，設(shè)備技術(shù)條件和工藝流程簡單，原材料來源充裕而且便宜。2)、用工業(yè)級原料代替化學(xué)試劑實驗室小量合成時，常用試劑規(guī)格的原料和溶劑，不僅價格昂貴，也不可能有大量供應(yīng)。大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)盡量采用化工原料和工業(yè)級溶劑。小試階段應(yīng)探明，用工業(yè)級原料和溶劑對反應(yīng)有無干擾，對產(chǎn)品的產(chǎn)率和質(zhì)量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業(yè)級原料生產(chǎn)的最佳反應(yīng)條件和處理方法，達到價廉、優(yōu)質(zhì)和高產(chǎn)。3)、原料和溶劑的回收套用合成反應(yīng)一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下反應(yīng)前后溶劑沒有明顯變化，可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反應(yīng)副產(chǎn)物，反應(yīng)不完全的剩余原料，揮發(fā)性雜質(zhì)，或溶劑的濃度改變，應(yīng)通過小試研究找出回收處理的辦法，并以數(shù)據(jù)說明，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)5)、制備中間體及成品的批次一般不少于3"TimesNewRoman"">5批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)的一切活動要符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP),產(chǎn)品的質(zhì)量和純度要達到藥用標準。美國FDA規(guī)定，在新藥申請(NDA)時要提供原料藥中試生產(chǎn)(或今后大規(guī)模生產(chǎn))的資料。2、物料輸送的方法(投料、出料、各步之間的流轉(zhuǎn)),如何防止跑料、凝固和堵塞等。3、物料的計量和加料的方法，如滴加如何有效控制?4、反應(yīng)有無氣體生成?會否沖料?如有必要，應(yīng)加氣液分離器，安裝回流管。1、對設(shè)備，尤其是新安裝和技改過的設(shè)備或久置不用的設(shè)備合清洗工作進行聯(lián)動試車，以確保投料后不用再動火，在無泄漏的前況下，進行設(shè)備管道保2、做好設(shè)備的清洗和清場工作，確保不讓雜物帶入反應(yīng)體系，防止產(chǎn)生交叉污染和確保有序的工作。3、根據(jù)工藝要求和試驗的需要核定投料系數(shù)，計算投料量做到原材料配套領(lǐng)用，質(zhì)量合格，標志清楚，分類定置安放。4、計劃和準備好中間體的盛放器具和堆放場所。5、生產(chǎn)條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢(可用手試一下閥門開啟后的前后溫差),閥門開關(guān)是否符合要求。6、物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避免沉積的措施。7、各種儀表是否正常?估計整個過程(物料淺滿發(fā)生變化和投料偏少時)溫度計是否能插到物料里。8、寫好操作規(guī)程和安全規(guī)程。9、對職工進行培訓(xùn)，工藝培訓(xùn)(尤其要講清楚控制指標和要點，違犯操作規(guī)程的危害和管道走向，閥門的進出控制，落實超出控制指標和突發(fā)事件的應(yīng)急措施)。進行安全培訓(xùn)和勞動保護培訓(xùn)。10、明確項目的責(zé)任人，組織好班次，骨干力量安排好跟班，明確職工與骨干與上級領(lǐng)導(dǎo)之間夜間溝通聯(lián)絡(luò)方法。11、做好應(yīng)急措施預(yù)案和必要的準備工作。中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程中試放大的目的是驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。(一)、中試放大的研究內(nèi)容工藝過程—在生產(chǎn)過程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成途徑的次序、條件(配料比、溫度、反應(yīng)時間、攪拌方式、后處理方法和精制條件等)統(tǒng)稱為工藝條件。其它過程則成為2、中試放大的重要性和形狀當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過一個比小型試驗規(guī)模放大50~100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2~10kg數(shù)量，這是一般實驗室條件所難以完成的。確定工藝路線后，每步化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)不會因小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。中試放大的方法有經(jīng)驗放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。1)經(jīng)驗放大法—主要憑借經(jīng)驗通過逐級放大(試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置)來摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗放大法，也是化工研究中的主要方法。2)相似放大法—主要應(yīng)用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。3)(非線性)數(shù)學(xué)模擬放大法—應(yīng)用計算機技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：進入反應(yīng)器的物料量一流出反應(yīng)器的物料量一反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量=反應(yīng)器中的積累量在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中，物質(zhì)的轉(zhuǎn)化服從化學(xué)反應(yīng)規(guī)律，可以根據(jù)化學(xué)反應(yīng)方程式求出物質(zhì)轉(zhuǎn)化的定量關(guān)系。(2)、確定物料衡算的計算基準及每年設(shè)備操作時間1)、物料衡算的基準通常采用的基準有：①以每批操作為基準，適用于間歇操作設(shè)備、標準或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。②以單位時間為基準，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。3)以每公斤產(chǎn)品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。2)、每年設(shè)備操作時間：車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。(3)、收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟1)、收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)：反應(yīng)物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。2)、轉(zhuǎn)化率：對某一組分來說，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡稱該組分的3)、選擇性：各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。例：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸(1)25.0kg,未反應(yīng)的沒食子酸2.0kg,生成三甲氧苯甲酸(2)24.0kg,求選擇性和收率。(4)、車間總收率：車間總收率為各個工序收率的乘積。(5)、物料計算的步驟1)收集合計算所必需的基本數(shù)據(jù)。2)列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng)；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖。3)選擇物料計算的基準。4)進行物料衡算5)列出物料平衡表：①輸入與輸出的物料平衡表；②三廢排量表；③計算原輔材料消耗定額(kg)。(三)、生產(chǎn)工藝規(guī)程一個藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟又最能保證產(chǎn)品重量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。機密。先進的生產(chǎn)工藝規(guī)程是工程技術(shù)人員、崗位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造，屬于知識產(chǎn)權(quán)的范疇，要積極組織申報專利，以保護發(fā)明者和企業(yè)的合法利益。1)、產(chǎn)品介紹：敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括名稱(商品名、化學(xué)名、英文名);化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式、分子量；性狀(物化性質(zhì));質(zhì)量標準及檢驗方法(鑒別方法，準確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗方法等);藥理作用、毒副作用(不良反應(yīng))、用途(適應(yīng)癥、用法);包裝與貯存。2)、化學(xué)反應(yīng)過程：按化學(xué)合成或生物合成，分工序?qū)懗鲋鞣磻?yīng)、化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等)及其反應(yīng)原理。還要包括反4)、設(shè)備一覽表：崗位名稱，設(shè)備名稱，規(guī)格，數(shù)量(容積、性能),材質(zhì)，電機容量等。14)、附錄(有關(guān)常數(shù)及計算公式等)1、嚴格按操作規(guī)程、安全規(guī)程操作，不能隨意更改。如發(fā)現(xiàn)新問題需更改，必須有充分的2、嚴格控制反應(yīng)條件如溫度，PH值等，萬一超標應(yīng)及時進行處理(小試就應(yīng)考慮到，小試3、注意中試，試生產(chǎn)溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣，溫度變化存在滯2、大文行電行療水行學(xué)你監(jiān)小上刻方劑米聯(lián)寬安的冠指地《必安時比查和戶用備用電源，N2保護等)6、注意生產(chǎn)中的放大效應(yīng)，一般應(yīng)逐步放大，不能單考慮進度，否則“欲速而不達”,要循序漸進。7、由于不可預(yù)計因素和放大效應(yīng)的存在，對單批投料量必須進行控制，實行分級審批制度。8、對反應(yīng)過程中的現(xiàn)象進行認真的仔細的觀察，及時記好記錄，并及時分析出現(xiàn)的現(xiàn)象，要做好小試的先導(dǎo)或跟蹤驗證工作。各相關(guān)人員必須有高度的責(zé)任心，密切關(guān)注整個生產(chǎn)過程的情況，及時采取措施解決出現(xiàn)的問題。9、每一步驟的終點如何判斷要有明確的指標和方法，每一步進行嚴格控制，可與反應(yīng)中出現(xiàn)的現(xiàn)象綜合起來判斷。10、正確選擇后處理方法。進行萃取、結(jié)晶和重結(jié)晶等單元操作，在選擇萃取劑和溶劑時，正確運用“相似相溶”原則來考慮雜質(zhì)、產(chǎn)物的溶解度。選擇溶劑時一定要在考慮工藝的適用性的同時，要考慮經(jīng)濟性和可行性，如價格，毒性及是否可回收和易回收等。小試進行后處理時就應(yīng)考慮到這幾方面。安全問題1、充分的小試是中試和試生產(chǎn)成功的保證，小試多化力氣，多設(shè)想各方面在中試、生產(chǎn)時的實施方法和可操作性，考慮得越仔細，越周到，中試、試生產(chǎn)就會越順利，不會出現(xiàn)生產(chǎn)事故和安全事故。2、技改動火的安全是安全工作的關(guān)鍵，由于多項目在同一車間，這個項目在技改，其他項目在生產(chǎn)，或同一系統(tǒng)中前一產(chǎn)品生產(chǎn)過，現(xiàn)改產(chǎn)另一產(chǎn)品，或由于某一問題未