抗菌藥物合理使用張得老問題新回答

抗菌藥物合理使用張得老問題新回答第一頁，共三十四頁，2022年，8月28日問題1：殺菌劑是否可與抑菌劑聯(lián)用？理論上成立：

殺菌劑（繁殖期、靜止期）抑菌劑（速效、慢效）拮抗殺菌劑與抑菌劑不能合用殺菌劑到底能不能與抑菌劑合用？歷史上：治療腦膜炎雙球菌：

青霉素死亡率16%

磺胺嘧啶死亡率31%

青霉素聯(lián)合磺胺死亡率43%此后未再有相關文獻報告上世紀80年代報道“β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合阿奇霉素減低CAP死亡率”第二頁，共三十四頁，2022年，8月28日當今回答混合感染時針對各自的病原菌，如

細菌與非典型病原體：

β-內(nèi)酰胺類+阿奇霉素

GPB\GNB的混合感染：利奈唑胺+β-內(nèi)酰胺類雙重同一

病原菌其繁殖期、靜止期等不同時期株可在感染部位同時存在，

殺菌劑和抑菌劑各針對自己的靶向菌，如

抗結核時：H+R+E

抗金葡菌、腸球菌時：利奈唑胺+1代頭孢/慶大霉素

抗鏈球菌時：利奈唑胺+青霉素/頭孢曲松/莫西沙星在不同部位感染，殺菌劑和抑菌劑各針對相應部位菌，如

MRSA肺炎繼發(fā)血流感染時：利奈唑胺+達托霉素第三頁，共三十四頁，2022年，8月28日對MDR，聯(lián)合藥敏已證明殺菌劑與抑菌劑可降低目標菌MIC，臨床

也證明兩者聯(lián)合可提高抗菌療效，如

泛耐藥銅綠假單胞菌感染治療多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）：腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應下述抗菌藥大劑量、延長滴注時間、聯(lián)合并應用“時間差”頭孢哌酮－舒巴坦、哌拉西林－他唑巴坦磷霉素、環(huán)丙沙星、阿米卡星、利福平第四頁，共三十四頁，2022年，8月28日頭孢哌酮/舒巴坦應對銅綠假單胞菌耐藥率較低舒普深3.0q8~6h，增加臨床療效較好的藥物經(jīng)濟學符合治療原則的作為聯(lián)合的核心對CRAB、CRE、CRPA篩選和播散壓力小第五頁，共三十四頁，2022年，8月28日但對于單一耐藥機制，一般不主張聯(lián)合針對M/PDR鮑曼不動桿菌

舒普深3.0q8h~q6h±多西環(huán)素（0.1q12h或tid靜滴）

碳青霉烯類＋舒巴坦或舒普深

舒普深＋多粘菌素

舒普深＋替加環(huán)素替加環(huán)素＋黏菌素替加環(huán)素＋黏菌素＋舒普深………第六頁，共三十四頁，2022年，8月28日問題2：頭孢菌素是否可與碳青霉烯類聯(lián)用？抗菌藥物聯(lián)合應用的結果協(xié)同作用1＋1>2相加作用1+1=2無關作用1+1=1拮抗作用1+1<1聯(lián)合用藥的目的是獲得協(xié)同作用或相加作用，避免拮抗作用責任菌A：僅對頭孢菌素敏感責任菌B：僅對碳青霉烯敏感聯(lián)合：1+1=1+1當今回答第七頁，共三十四頁，2022年，8月28日問題3：已選擇具有抗厭氧菌活性抗生素

是否還要聯(lián)合專性抗厭氧菌抗生素？混合感染中厭氧菌感染的強度份額（厭氧菌濃度）不大時，

可以不加，如吸入性肺炎或一般腹腔感染（混合感染50%，

其中厭氧菌強度份額30%左右）但在治療過程中，當混合感染中厭氧菌強度份額≥50%時，

須加用，如膿腫形成、包裹、引流不暢等經(jīng)判斷混合感染中厭氧菌為主要責任菌，須加用輕度的單一厭氧菌感染，可以不加

中-重度單一厭氧菌感染，選用專性抗厭氧菌抗生素當今回答第八頁，共三十四頁，2022年，8月28日頭孢哌酮/舒巴坦的抗菌譜不動桿菌綠膿桿菌嗜麥芽窄食單胞菌腦膜炎球菌百日咳桿菌卡他莫拉菌摩根桿菌普羅菲登斯菌小腸結腸炎耶爾森菌

革蘭陰性菌革蘭陽性菌需氧菌大腸桿菌克雷伯菌枸櫞酸菌腸桿菌沙門菌志賀菌沙雷菌奇異變形桿菌普通變形桿菌流感嗜血桿菌葡萄球菌鏈球菌脆弱類桿菌其他類桿菌梭桿菌費氏球菌梭狀芽胞桿菌真桿菌乳桿菌消化球菌消化鏈球菌厭氧菌革蘭陽性菌革蘭陰性菌第九頁，共三十四頁，2022年，8月28日問題4：BBB功能在顱腦損傷和開顱手術后

是否依然存在？第十頁，共三十四頁，2022年，8月28日炎癥腫瘤

腦損傷如腦缺血、腦缺氧再灌注損傷腦外傷和蛛網(wǎng)膜下腔出血血管性腦水腫顱內(nèi)手術病理情況下血腦屏障破壞與通透性增加

BBB指數(shù)=腦脊液白蛋白/血清白蛋白；血液ZO-1水平當今回答同位素標記白蛋白外周血液腦組織濃度BBB結構示意圖第十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染抗菌藥物經(jīng)驗治療感染類型/伴隨情況病原體首選治療備選治療細菌性腦膜炎年齡2~50歲肺炎鏈球菌，腦膜炎奈瑟菌，免疫缺陷者需考慮單核細胞李斯特菌頭孢曲松或頭孢噻肟+萬古霉素15mg/kgivq8h，地塞米松美洛培南+萬古霉素15mg/kgivq8h年齡>50歲肺炎鏈球菌，腦膜炎奈瑟菌，單核細胞李斯特菌，革蘭陰性菌萬古霉素15mg/kgivq8h+氨芐西林+頭孢曲松+地塞米松美洛培南+萬古霉素15mg/kgivq8h繼發(fā)于顱底骨折肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌，A群鏈球菌頭孢曲松，或頭孢噻肟+萬古霉素1givq12h繼發(fā)于穿透傷金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，革蘭陰性桿菌萬古霉素1givq12h+頭孢他啶或頭孢吡肟或美洛培南或帕尼培南/倍他米隆利奈唑胺0.6givq12h+抗革蘭陰性菌藥物顱腦手術或耳蝸植入后肺炎鏈球菌，金葡球菌，表皮葡萄球菌，腸桿菌科，銅綠假單胞菌萬古霉素1givq12h+頭孢他啶或頭孢吡肟或美洛培南或帕尼培南/倍他米隆或頭孢哌酮/舒巴坦利奈唑胺0.6givq12h+抗革蘭陰性菌藥物腦室腹腔分流術后(腦室炎/腦膜炎)表皮葡萄球菌，金葡球菌，革蘭陰性桿菌頭孢他啶或頭孢吡肟或美洛培南或帕尼培南，倍他米隆+萬古霉素1givq12h利奈唑胺0.6givq12h+抗革蘭陰性菌藥物（同上）《國家抗微生物治療指南》.人民衛(wèi)生出版社.2012年12月第1版.第十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日問題5：降價治療的說法正確嗎？

應用廣譜抗生素改善預后

(降低死亡率，預防器官功能障礙，縮短住院時間)隨后(48~72小時)根據(jù)微生物學檢查注重降級治療，減少耐藥發(fā)生、提高成本效益比Chest.2001;120(3):955-70.降階梯治療

(De-escalationTherapy)第十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日碳青霉烯類碳青霉烯類+萬古霉素CRABPSSP青霉素頭孢哌酮/舒巴坦

對責任菌是“升階”治療

轉換治療switchtherapy從經(jīng)驗針對

從廣譜窄譜從抗菌譜是“降階”對責任菌是“升階”或“平階”當今回答第十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日問題6：何時靜脈給藥可轉為口服？不同品種的轉換：靜脈頭孢哌酮/舒巴坦口服莫西沙星相似品種的轉換：靜脈頭孢他啶口服頭孢地尼同一品種的轉換：靜脈莫西沙星口服莫西沙星

靜脈利奈唑胺口服利奈唑胺合適的轉換時機？需要重疊1~2個劑量嗎？

轉換后療效反復，可以再逆轉換重回靜脈給藥嗎？……第十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日同一或類似品種抗生素，其靜脈與口服劑型在同一疾病、同一療程

中由靜脈改為口服的轉換稱為序貫治療（

sequentialtherapy）

靜脈莫西沙星口服莫西沙星

靜脈利奈唑胺口服利奈唑胺靜脈頭孢他啶口服頭孢地尼靜脈頭孢哌酮/舒巴坦口服莫西沙星

序貫治療

轉換治療（switchtherapy）當今回答第十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日靜脈轉換為口服的主要因素1.臨床療效關鍵：毒血癥狀的明顯改善和生命體征的相對穩(wěn)定3.藥物因素2.胃腸道功能觀察患者的臨床癥狀，有無嘔吐、腹瀉、便秘等聽診腸鳴音和鼻飼患者監(jiān)測胃儲留X線（腹部平片，CT等）

抗菌譜和抗菌活性與靜脈制劑大致相同

足夠高的生物利用度與靜脈注射抗生素有相同或相似的藥物組織濃度

口服對胃腸道的局部刺激小

口服其他能引起藥物互相作用而影響吸收的藥物第十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日藥物劑型轉換標準國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的抗菌藥物序貫療法時藥物治療劑型轉換的標準英國Tayside大學教學醫(yī)院KingsCrossHospital的標準如下：

第十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日對于輕、中度感染的大多數(shù)患者，應予口服治療，選取口服吸收良好

的抗菌藥物品種，不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥。僅在下列情況下可先予以注射給藥：①不能口服或不能耐受口服給藥的患者（如吞咽困難者）；②患者存在可能明顯影響口服藥物吸收的情況（如嘔吐、嚴重腹瀉、

胃腸道病變或腸道吸收功能障礙等）；③所選藥物有合適抗菌譜，但無口服劑型；④需在感染組織或體液中迅速達到高藥物濃度以達殺菌作用者（如感

染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎等）；⑤感染嚴重、病情進展迅速，需給予緊急治療的情況（如血流感染、

重癥肺炎患者等）；⑥患者對治療的依從性差?？咕幬锱R床應用指導原則（2014版）：口服與靜脈給藥第十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日首選用于序貫治療的藥物（口服生物利用度≧90%）

氯霉素、復方磺胺甲惡唑（TMPSMZ）、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、

利奈唑胺、氟喹諾酮類、克林霉素、甲硝唑、氟康唑、伏立康唑次選用于序貫治療的藥物（口服生物利用度≧50%）阿莫西林、阿莫西林／克拉維酸、頭孢呋辛酯、頭孢泊肟酯、頭孢

克肟第二十頁，共三十四頁，2022年，8月28日問題7：霧化吸入抗生素是否提倡？近來隨著耐藥菌時代的來臨，作為VAT或VAP的基本或附加治療而

重新感興趣并取得陽性結果針對耐藥菌目標抗生素治療來自呼吸道標本培養(yǎng)到目標菌有高的MIC值或為生物膜型對全身抗生素治療耐藥可考慮霧化給予抗生素呼吸道氣溶膠吸入抗菌藥物的治療價值一直有分歧，傳統(tǒng)上只適用于厚壁肺膿腫或蜂窩肺、毀損肺、DPB、CF全身用藥不滿意的化膿性感染，總體認為應盡量避免使用。當今回答第二十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日當前常用的霧化吸入抗生素為氨基糖苷類：妥布霉素吸入劑（Tobi）、慶大多粘菌素（有適應癥）萬古霉素霧化專用新型抗生素：氨曲南吸入劑（Cayston）、

氟喹諾酮類單獨抗生素霧化吸入治療仍不成熟濃度、療程、適應癥、聯(lián)用與聯(lián)合、不良反應是減少抗生素全身應用，減少細菌耐藥，還是增加抗生素耐藥目前主要推薦輔助應用在MDR-VAP當今回答（2）第二十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日沙門菌屬、志賀菌屬第一和第二代頭孢菌素、頭霉素、氨基糖苷類李斯特菌頭孢菌素ESBLs產(chǎn)生菌、MRSA、MRCNS氨曲南、頭孢菌素、青霉素等所有B內(nèi)酰胺類腸球菌頭孢菌素、克林霉素、復方新諾明、氨基糖苷類（除高濃度）問題8：哪些抗菌藥物體外敏感但在體內(nèi)無效？當今回答第二十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復方藥物可首選用于產(chǎn)ESBLs

細菌所致的輕度至中度感染，但由于對產(chǎn)ESBLs細菌感染

的臨床療效不夠理想，故對產(chǎn)ESBLs細菌嚴重感染的患者，

不宜作為首選藥物。在已上市的β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復方中，以頭孢

哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強。當細菌產(chǎn)生大量

β內(nèi)酰胺酶時，β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制

劑復方的抗菌活性也會降低。我國產(chǎn)超廣譜

β-內(nèi)酰胺酶細菌感染防治專家共識第二十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日酶抑制劑復合制劑的地位輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；

哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶復合制劑不推薦使用第二十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日其他抗菌藥物氨基糖苷類可作為產(chǎn)ESBLs細菌嚴重感染時的聯(lián)合用藥

之一。喹諾酮類可用于治療產(chǎn)ESBLs細菌引起的輕、中度尿路

感染。頭霉素類抗菌活性并不很強，可以作為產(chǎn)ESBLs細菌的

次選藥物，需要注意到是，頭霉素類易誘導細菌產(chǎn)生誘導（AmpC酶），從而出現(xiàn)耐藥。青霉素類和頭孢菌素均耐藥，即使體外試驗對某些青霉素

類、頭孢菌素敏感，臨床上也應視為耐藥，原則上不選用。我國產(chǎn)超廣譜

β-內(nèi)酰胺酶細菌感染防治專家共識ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.2第二十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日問題9：究竟哪些抗生素屬于時間依賴或是濃度依賴InternationalJournalofAntimicrobialAgents32(2008)294–301a.輕度感染（免疫功能正常）；b.嚴重感染且免疫功能異常；c.7.5mg/kgQ12h;d.7.5mg/kgQ8h;e.根據(jù)臨床前研究；f.葡萄球菌和鏈球菌。時間依賴型理想PD參數(shù)達到臨床療效的PK/PD值β-內(nèi)酰胺類T>MIC>50a;>70bq8~6h大環(huán)內(nèi)脂（阿奇除外）T>MIC克林霉素T>MIC氟胞嘧啶利奈唑胺AUC/MIC>80q12h阿齊霉素AUC/MIC>30c;>50d替加環(huán)素AUC/MIC7;20f萬古霉素AUC/MIC400替考拉寧氟康唑長PAE短PAE

當今回答（1）第二十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日InternationalJournalofAntimicrobialAgents32(2008)294–301a.輕度感染（免疫功能正常）；b.嚴重感染且免疫功能異常；c.7.5mg/kgQ12h;d.7.5mg/kgQ8h;e.根據(jù)臨床前研究；f.葡萄球菌和鏈球菌。濃度依賴型理想PD參數(shù)達到臨床療效的PK/PD值不良反應氨基糖苷類Cmax/MIC10-12谷濃度qd氟喹諾酮類AUC/MIC>25a;>100b峰濃度q12h達托霉素AUC/MIC189e甲硝唑兩性霉素B酮內(nèi)酯當今回答（2）PAE第二十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日問題10：抗生素是否可超適應癥、超劑量應用？抗生素不是針對“病”的，是殺滅/抑制“菌”來治療

“病”的只要責任菌對該抗生素是敏感的同時不超過說明書或具有研究進展

權威文獻推薦劑量給予時，其感染部位具有有效組織濃度同時臨床無

或有可接受的不良反應，理論上就為該抗生素的適應癥和有效劑量說明書往往這樣寫：用于敏感菌菌的×××部位感染目前臨床實踐情況：在對其他抗生素無法選擇時，若培養(yǎng)菌對該抗生

素藥敏感（實際）

，該部位具有濃度（文獻）；或不敏感（實際上增

加劑量有可能有效，文獻或曾有病例），可考慮為“適應的”當今回答第二十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日阿米卡星：0.8~1.2環(huán)丙沙星:0.8~1.2萬古霉素：3.0舒巴坦：6.0~9.0替加環(huán)素200mg……到底每日給多少劑量算合適？第三十頁，共三十四頁，2022年，8月28日尿液：新鮮中段尿，離心沉淀部分進行培養(yǎng)胸水、腹水和關節(jié)腔積液：肝素抗凝下呼吸道標本：清晨、新鮮的痰。推薦3