胰島素治療從指南到實踐保定講課

中國糖尿病控制情況令人憂慮HbA1c<6.5%

8%26%11%23%8.87.77.57.619982001200320060123456789101112HbA1c(%)6.5%CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION2009，25(1):39–45第1頁/共52頁第一頁，共53頁。中國2型糖尿病防治指南

2010年版討論稿在發(fā)展中國家，糖尿病控制狀況更不容樂觀，據(jù)我國2003年、2004年、2006年大中城市門診的調(diào)查表明，僅有四分之一的糖尿病患者HbALC達(dá)標(biāo)（＜6.5%）。第2頁/共52頁第二頁，共53頁。糖尿病治療的困境高患病率低診斷率低治療率低達(dá)標(biāo)率如何走出困境第3頁/共52頁第三頁，共53頁。糖尿病患者血糖控制的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)國際糖尿病領(lǐng)域權(quán)威組織血糖控制指南

EASD/ADA高血糖治療共識如何運用指南解決臨床問題第4頁/共52頁第四頁，共53頁。

國內(nèi)外糖尿病權(quán)威學(xué)術(shù)組織建議的血糖控制目標(biāo)ADAACEIDFChinaA1C空腹血糖餐后血糖<7.05.0-7.2<10.0<6.5<6.0<7.8<6.5<6.0NA<6.5<6.1<8.0

美國糖尿病協(xié)會、國際糖尿病聯(lián)盟組織等建議：對于患者個體而言，HbA1c的控制目標(biāo)應(yīng)該是在不發(fā)生嚴(yán)重低血糖的情況下，盡可能控制到接近正常水平（低于6.0%）。第5頁/共52頁第五頁，共53頁。中國2型糖尿病的控制目標(biāo)2010版指南血糖（mmol/L）空腹3.9—7.2mmol/L（70-130mg/dl）非空腹HbA1c（%）-＜10.0mmol/L（180mg/dl）＜7.0血壓（mmHg）＜130/80HDL--C（mmol/L）男性＞1.0（40mg/dl）女性＞1.7（150mg/dl）TG（mmol/L）＜1.7mmol/L（150mg/dl）HDL--C（mmol/L）未合并冠心?。?/p>

2.6（100mg/dl）合并冠心?。?.8（70mg/dl）體重指數(shù)(BMIKg/m2)＜24尿白蛋白/肌酐比值（mg/mmol）男性＜2.5（22mg/g）女性＜3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率＜20mg/min（30mg/d）主動有氧活動（分鐘/周）≥150第6頁/共52頁第六頁，共53頁。為什么將HbA1c<6.5%確定為糖尿病血糖控制的靶值？第7頁/共52頁第七頁，共53頁。DCCT:微血管病變與血糖水平的關(guān)系SkylerJS.EndocrinolMetabClinNorthAm.1996;25:243-254.RelativeRisk(%)視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病神經(jīng)病變微量白蛋白尿HbA1C(%)151311975316789101112HbA1C和微血管并發(fā)癥的關(guān)系相對風(fēng)險第8頁/共52頁第八頁，共53頁。DCCT研究提示：HbA1c每降低1個百分點都伴隨著心血管事件危險性的顯著下降，HbA1c如果降至接近正常水平，可以預(yù)測其心血管疾病危險性會進一步降低。對于防止糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生，不存在HbA1c的閾值。如果HbA1c在正常值范圍以內(nèi)，不會有糖尿病微血管病變的危險性。第9頁/共52頁第九頁，共53頁。嚴(yán)格控制血糖應(yīng)該從何時開始？第10頁/共52頁第十頁，共53頁。DCCT/EDIC研究提示：以血糖控制接近正常為目標(biāo)的強化治療不僅降低T1DM患者微血管病變的危險性，而且使心血管疾病總死亡率下降42%

、非致死性心肌梗死和腦卒中等嚴(yán)重心血管事件和心血管疾病死亡率降低57%。高血糖所致的代謝變化即使在血糖恢復(fù)正常后，仍會持續(xù)相當(dāng)長的時間---“代謝記憶學(xué)說”。DCC/EDICResearchGroup.NEnglJMed,2005第11頁/共52頁第十一頁，共53頁?！癎oodglucosecontrolshouldbestartedasearlyaspossibletodelayorpreventseriousdiabetes-relatedcomplications.良好的血糖控制應(yīng)該盡早開始，以延緩或防止嚴(yán)重糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥。

”

saidAlanD.Cherrington,PhD,president,AmericanDiabetesAssociationADAS.Diego2005第12頁/共52頁第十二頁，共53頁。糖尿病患者嚴(yán)格血糖控制的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)國際糖尿病領(lǐng)域權(quán)威組織血糖控制指南EASD/ADA高血糖治療共識如何運用指南解決臨床問題第13頁/共52頁第十三頁，共53頁。中國：糖尿病患者血糖控制達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀達(dá)到HbA1C<6.5%的患者比例＜6.5%≥6.5%28%72%010203040506070802003年中國地區(qū)的糖尿病血糖控制現(xiàn)狀調(diào)查30家三甲醫(yī)院?？铺悄虿≈行?，2729名治療1年以上的糖尿病患者，其中97％為2型糖尿病患者。第14頁/共52頁第十四頁，共53頁。目前臨床醫(yī)生缺乏一個清晰的易于遵循的治療流程近年來各種新的降糖藥物不斷面市，臨床醫(yī)生在控制血糖方面有了更多的選擇帶給臨床醫(yī)生更大的困惑為指導(dǎo)和幫助臨床醫(yī)生選擇恰當(dāng)而易于掌握的高血糖治療方案，國際上多個權(quán)威組織先后發(fā)布了各種指南以及共識國際權(quán)威組織高血糖控制共識制定背景第15頁/共52頁第十五頁，共53頁。EASD/ADA高血糖治療共識血糖控制目標(biāo)以HbA1c≥7%作為開始和改變治療的界限以HbA1c水平盡可能地接近正常范圍為目標(biāo)至少，需要將HbA1C降低到＜7%DIABETESCARE,VOLUME32,NUMBER1,JANUARY2009第16頁/共52頁第十六頁，共53頁。2006EASD/ADA高血糖治療共識

起始治療以及藥物調(diào)整的流程否是糖尿病診斷確立生活方式干預(yù)+二甲雙胍A1C≥7%第一步加磺脲類加TZD類加基礎(chǔ)胰島素-最有效是加磺脲類-最便宜加噻唑脘二酮類-無低血糖危險加基礎(chǔ)胰島素胰島素強化治療加基礎(chǔ)胰島素或胰島素強化胰島素強化+二甲雙胍+/-TZD類第二步A1C≥7%A1C≥7%A1C≥7%否否否是是A1C≥7%A1C≥7%否否是是第三步第17頁/共52頁第十七頁，共53頁。糖尿病患者嚴(yán)格血糖控制的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)國際糖尿病領(lǐng)域權(quán)威組織血糖控制指南

EASD/ADA高血糖治療共識如何運用指南解決臨床問題第18頁/共52頁第十八頁，共53頁。7698HbA1Ｃ

(%)10單一口服降糖藥治療飲食和鍛煉口服降糖藥聯(lián)合治療口服降糖藥+

基礎(chǔ)胰島素單一口服降糖藥治療劑量遞增糖尿病病程

口服降糖藥+

每日多次胰島素注射傳統(tǒng)的階梯遞序方案導(dǎo)致治療時機的延遲CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.>10年第19頁/共52頁第十九頁，共53頁。各國均存在大量口服藥治療為主血糖不達(dá)標(biāo)患者66.9%66.9%的患者仍單純以口服藥物32.7%僅有32.7%的患者血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c<7%）IDMPS研究:國際糖尿病治療實踐研究（IDMPS）是在非洲、亞洲、東歐、中東和拉丁美洲的27個國家進行的一項國際性多中心觀察性研究。本報告為在橫斷面研究第二階段（第2年）中，在8個國家收集到的2型糖尿病患者的數(shù)據(jù)。第20頁/共52頁第二十頁，共53頁。中國糖尿病患者中僅37%采用胰島素治療HbA1C<6.5%的患者比例僅僅為11.5%63%37%11.5%口服藥治療比例僅11.5%的患者HbA1C<6.5%中國患者同樣胰島素治療少血糖達(dá)標(biāo)比例低潘長玉.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊,2005,25:174-178胰島素治療比例第21頁/共52頁第二十一頁，共53頁。胰島素最傳統(tǒng)最有臨床經(jīng)驗和最有效的降糖藥物臨床上習(xí)慣將胰島素作為最終的治療措施這實際上是放棄了控制血糖最有效的武器胰島素的尷尬與無奈第22頁/共52頁第二十二頁，共53頁。胰島素治療的主要障礙低血糖風(fēng)險然而,對于2型糖尿病而言,嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率不高…1型糖尿病:每100病人年,61個事件數(shù)2型糖尿病:每100病人年,1-3個事件數(shù)體重增加~2-4kg可能對心血管有不良影響NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72.第23頁/共52頁第二十三頁，共53頁。胰島素應(yīng)用方法利弊適合運用基礎(chǔ)胰島素睡前簡單安全一次注射主要降低空腹血糖需要繼續(xù)口服藥物藥物經(jīng)濟學(xué)差患者拒絕多次注射胰島素初始治療單純空腹血糖升高預(yù)混人胰島素或預(yù)混類似物bid簡單兩次注射全面控制血糖缺少靈活(預(yù)混)夜間低血糖風(fēng)險很少按生理模式胰島素初始治療患者不接受大于2次注射中午注射有困難空腹餐后血糖升高預(yù)混類似物tid比兩次注射更好地降低HbA1c及PPG一天三次注射應(yīng)用預(yù)混胰島素bid有餐后血糖高及低血糖發(fā)生，HbA1c控制不佳，拒絕三次以上注射多次胰島素注射餐前短效，睡前基礎(chǔ)胰島素靈活(時間和劑量）強化接近生理模式一天四—五次注射應(yīng)用其他治療不能控制注射時間飲食運動不規(guī)律口服藥物和預(yù)混胰島素治療失敗不同胰島素治療方案的利弊解析第24頁/共52頁第二十四頁，共53頁。胰島素起始方案的選擇ADA/EASD：基礎(chǔ)胰島素為二線治療的藥物之一，“最有效”IDF：基礎(chǔ)胰島素每日一次每日兩次預(yù)混胰島素：尤其當(dāng)HbA1c水平較高時每日多次注射：其他方案控制不佳或需用餐靈活時AACE：有多種備選方案，包括基礎(chǔ)、餐時、預(yù)混胰島素等A1C在6-7%時，傾向選擇餐時胰島素胰島素類似物作為胰島素治療的首選第25頁/共52頁第二十五頁，共53頁。胰島素起始治療方法的選擇每日一次中效胰島素或長效胰島素類似物長效胰島素(類似物)+1次短效胰島素(類似物)(主餐前)長效胰島素(類似物)+2次短效胰島素(類似物)(早餐及晚餐前）每日一次預(yù)混胰島素(類似物)(主餐前)每日二次預(yù)混胰島素(類似物)(早餐及晚餐前)ACE/AACEDiabetesRoadMapTaskForce.EndocrinePractice.13(3)260.2007.

AACEClinicalPracticeGuidelineEndocrinePractice13(Suppl1),May/June2007中國2型糖尿病防治指南建議：在飲食、運動和OAD治療基礎(chǔ)上，HbA1c較高的患者可以直接使用預(yù)混胰島素作為胰島素起始治療。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）指南也指出，對于HbA1c較高的人群，每日2次預(yù)混胰島素是合適的胰島素起始治療方案。第26頁/共52頁第二十六頁，共53頁。Case135歲女性，2年前體檢時發(fā)現(xiàn)血糖高:FBG8.6mM,2hBG14.2mM,GAD-Ab,ICA,IAA均陰性?；颊唧w重正常（H:160cm,W:51kg)，有DM家族史予生活方式干預(yù)及格列吡嗪５mgTid治療。近半年患者空腹血糖維持在7.5mM左右，餐后血糖10.5–16.7mM，1周前查HbA1c

8.1%。從初診至今體重下降3kg（48kg）該患者的糖尿病分型？下一步的治療方案應(yīng)如何調(diào)整？第27頁/共52頁第二十七頁，共53頁。ADAPositionStatementCLASSIFICATIONOFDIABETESMELLITUSAssigningatypeofdiabetestoanindividualoftendepends

onthecircumstancespresentatthetimeofdiagnosis,andmany

diabeticindividualsdonoteasilyfitintoasingleclass.

判斷病人是哪種類型的糖尿病，必須考慮確診時的詳細(xì)情況，而不少糖尿病患者很難被界定為某個單一類型。Fortheclinicianandpatient,itisless

importanttolabeltheparticulartypeofdiabetesthanitis

tounderstandthepathogenesisofthehyperglycemiaandtotreat

iteffectively.

對于醫(yī)生和患者來說，判定糖尿病類型并不如理解高血糖的發(fā)病機理及如何有效治療來得重要。第28頁/共52頁第二十八頁，共53頁。β細(xì)胞功能與胰島素敏感性之間的關(guān)系外周組織對胰島素的敏感性MValue(umol/minperkg)胰島素分泌能力(pmolpermin)0501005001000NGTABIGTCT2DMDT2DM對于內(nèi)源性胰島素分泌功能不足為主的2型糖尿病患者，應(yīng)盡早開始胰島素治療。StumvollM,Diabetologia47;770-81,2004T2DM對于胰島素抵抗為主的2型糖尿病患者，應(yīng)加強生活方式干預(yù)及加用Met/TZD第29頁/共52頁第二十九頁，共53頁。哪些臨床表現(xiàn)提示患者存在內(nèi)源性胰島素分泌不足？

低體重患者肥胖或正常體重患者近期出現(xiàn)體重明顯下降顯著高血糖非饑餓性酮尿血糖波動大第30頁/共52頁第三十頁，共53頁。Case1該患者的主要問題：發(fā)病年齡早，有DM家族史，體重正常使用磺脲類藥物治療繼發(fā)性失效，目前血糖控制未達(dá)標(biāo)，伴體重下降在飲食及活動量基本穩(wěn)定的情況下血糖波動仍較大目前HbA1c8.1%該患者血糖控制未達(dá)標(biāo)的主要原因多系內(nèi)源性胰島素分泌功能低下第31頁/共52頁第三十一頁，共53頁。Case1如何調(diào)整治療方案？治療方案Ａ：二甲雙胍＋ＳＵ治療方案Ｂ：二甲雙胍＋基礎(chǔ)胰島素治療方案Ｃ：預(yù)混胰島素早晚餐前注射治療方案Ｄ：３短１中／長(MDI)胰島素強化治療第32頁/共52頁第三十二頁，共53頁。患者的要求醫(yī)生的觀點個人對血糖控制的要求依從治療方案的能力治療方案對個人的益處治療方案對生活方式的影響重建胰島素作用的生理模式血糖控制達(dá)標(biāo)減少并發(fā)癥的危險性……第33頁/共52頁第三十三頁，共53頁。Case1患者不愿采用1天4次胰島素治療方案停用格列吡嗪，改用優(yōu)泌林(70/30)６U，早晚餐前注射。此后根據(jù)血糖檢測結(jié)果調(diào)整胰島素劑量(14U、12U)，餐前偶有低血糖反應(yīng)。血糖監(jiān)測結(jié)果如下：空腹早餐后2h午餐后2h晚餐后2h血糖(mM)6.88.911.19.2午餐前晚餐前睡前午夜3pm血糖(mM)4.16.54.43.9第34頁/共52頁第三十四頁，共53頁。胰島素水平時間（小時）04812162024優(yōu)泌林(70/30)12U優(yōu)泌樂(25)12U優(yōu)泌林(70/30)20U優(yōu)泌樂(25)20U隨優(yōu)泌樂(25)劑量增加胰島素吸收曲線上移隨優(yōu)泌林(70/30)劑量增加胰島素吸收曲線右移與上移優(yōu)泌林(70/30)與優(yōu)泌樂(25)皮下注射后吸收曲線增加胰島素注射劑量時，

優(yōu)泌林(70/30)與優(yōu)泌樂(25)的吸收曲線不同第35頁/共52頁第三十五頁，共53頁。Case

1改用優(yōu)泌樂(25)早、晚餐前注射（14U、12U），餐前無低血糖現(xiàn)象，血糖監(jiān)測結(jié)果如下：早餐前早餐后午餐后晚餐后血糖(mM)6.07.610.78.0

如果采用1天2次預(yù)混胰島素治療方案午餐后血糖控制欠佳，應(yīng)如何調(diào)整治療方案？中餐前注射小劑量優(yōu)泌樂25（4-6IU）中餐前加服短效促分泌劑中餐時加服阿卡波糖第36頁/共52頁第三十六頁，共53頁。胰島素作用曲線受每次皮下注射劑量的影響:劑量較小，作用曲線相對較窄劑量較大，作用曲線相對較寬36912時間（小時）胰島素作用(GDRmg/kg/min)可溶性人胰島素R24IU12IU6IU第37頁/共52頁第三十七頁，共53頁。Case1中餐前加優(yōu)泌樂(25)

4-6U，２周后血糖滿意控制。午餐后血糖降至8.2，24小時動態(tài)血糖監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)血糖值低于4.0mM?；颊呙浚吃聫?fù)診１次，患者體重逐漸恢復(fù)至51kg。FBG:5.3-6.5,HbA1c6.２%。病情穩(wěn)定。第38頁/共52頁第三十八頁，共53頁。Case

1小結(jié)磺脲類藥物繼發(fā)性失效的主要原因系內(nèi)源性胰島素分泌功能低下。對于以內(nèi)源性胰島素不足為主導(dǎo)致血糖升高的糖尿病患者，不論其病因分型為何，均應(yīng)使用胰島素替代治療控制血糖。盡早使用胰島素替代治療，有助于保存患者殘存的胰島β細(xì)胞功能。第39頁/共52頁第三十九頁，共53頁。Case273歲女性，患高血壓12年，糖尿病8年，伴糖尿病視網(wǎng)膜病變及周圍神經(jīng)病變。近2年口服

二甲雙胍500mgTid,格列美脲2mgQD。血糖控制可。體重49kg,BMI:20.4。最近１次就診時，患者述近來記憶力及理解力明顯減退，活動后常感胸悶不適，顏面及雙下肢浮腫。查FBG5.2,HbA1c6.4%，尿蛋白++，血肌酐98mol/L,ECG示S-T段下移，T波低平。第40頁/共52頁第四十頁，共53頁。CGMS監(jiān)測結(jié)果第41頁/共52頁第四十一頁，共53頁。

2010版指南中的使用方法：

每日一次預(yù)混胰島素：起始劑量為0.2/kg體重/日，晚餐前注射。

每日兩次預(yù)混胰島素：起始劑量為0.4~0.6u/kg體重/日，早、晚餐前注射。

劑量分配：

早餐前2/3；晚餐1/3或1∶1比例。

根據(jù)FPG、早餐后和晚餐前后血糖調(diào)整胰島素用量，每3~5天調(diào)整一次，每次1~4單位，直至FPG達(dá)標(biāo)。

第42頁/共52頁第四十二頁，共53頁。Case

2該患者的主要問題：老年女性，糖尿病病程較長，體重偏瘦伴多種糖尿病慢性并發(fā)癥夜間有無癥狀性低血糖事件可能存在缺血性心血管疾病根據(jù)血肌酐水平計算得出的肌酐清除率為41ml/min是否需要調(diào)整治療方案？第43頁/共52頁第四十三頁，共53頁。Case

2二甲雙胍TZD胰島素SU格列奈類藥物糖苷酶抑制劑加用ACEI類藥物降糖藥物是否需要調(diào)整？第44頁/共52頁第四十四頁，共53頁。Case

2

停用口服降糖藥，改為優(yōu)泌樂（25）6U早晚餐前注射根據(jù)早餐前及晚餐前血糖結(jié)果調(diào)整胰島素劑量至血糖滿意控制，優(yōu)泌樂（25）劑量為10U，12U3月后復(fù)查HbA1c:

6.8%早餐前午餐前晚餐前睡前血糖(mM)5.86.47.16.2第45頁/共52頁第四十五頁，共53頁。Case2小結(jié)對于使用胰島素及胰島素促泌劑的患者，如果空腹及餐后血糖控制滿意，HbA1c達(dá)標(biāo)，要警惕餐前及夜間無癥狀性低血糖。對于存在多種并發(fā)癥的老年糖尿病患者，即使口服降糖藥物可以維持血糖于滿意水平，為避免肝腎功能相對較差而致的藥物蓄積，還是改為胰島素治療為佳。嚴(yán)格控制血糖可延緩糖尿病微血管病變的發(fā)展,而胰島素類似物的問世使血糖安全達(dá)標(biāo)成為現(xiàn)實。第46頁/共52頁第四十六頁，共53頁。總結(jié)：為使糖尿病患者血糖控制盡快達(dá)標(biāo)，ACE/AACE共識/

ADA/EASD指南中均強調(diào)早期使用胰島素。對內(nèi)源性胰島素分泌功能低下、繼發(fā)性磺脲類藥物失效的患者盡早啟動胰島素治療。對胰島素分泌與作用均明顯障礙的患者，在改善胰島