病理生理學(xué)課件：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

DysfunctionofCellSignalTransductioninDisease1主要內(nèi)容細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概述細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾病的防治2細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念CellSignalTransduction(CST)：細(xì)胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體，接受胞外信號，通過復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而調(diào)節(jié)胞內(nèi)靶蛋白的活性或基因表達(dá)，使細(xì)胞發(fā)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)的過程。3概述GeneexpressionNucleus信號胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受體胞內(nèi)效應(yīng)器4信號物理信號：光、電、射線、機(jī)械力、環(huán)境應(yīng)激等。（機(jī)制不明）化學(xué)信號：水溶性信號分子(激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、細(xì)胞因子、細(xì)胞代謝物及藥物等)

脂溶性信號分子（類固醇激素、甲狀腺激素、小分子氣體等）配體5概述配體（ligand）：是與受體結(jié)合的生物活性物質(zhì)的統(tǒng)稱，包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、生長因子、某些藥物和毒物等。第一信使（primarymessenger）。第二信使（secondarymessenger）：對胞外信號起轉(zhuǎn)換和放大作用的胞內(nèi)信號分子。6cAMP,cGMP,IP3,DAG,Ca2+概述受體1.膜受體(membranereceptor):跨膜蛋白

2.核受體(nuclearreceptor):轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子

G蛋白偶聯(lián)受體酪氨酸激酶受體絲/蘇氨酸蛋白激酶受體死亡受體離子通道型受體細(xì)胞粘附分子受體（receptor）：是細(xì)胞膜或胞內(nèi)一些能與細(xì)胞外信號分子相互作用的分子，如蛋白質(zhì)、糖脂等。7糖皮質(zhì)激素受體甲狀腺激素受體小分子氣體受體性激素受體概述常見的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑非受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（自學(xué)）8概述G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

Gproteincoupledreceptor-mediatedsignaltransduction9概述7次跨膜受體7個α-螺旋10G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)G蛋白(Gprotein)

可與鳥嘌呤核苷酸可逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族。αβγ異源三聚體小G蛋白Gs激活A(yù)CGi抑制ACGq激活PLCβG12激活RhoRas,Rho,SEC4,YPT111概述G蛋白活性調(diào)控12概述cAMPPKA腺苷酸環(huán)化酶＋受體α2受體

M2受體GsGi－GenetranscriptionCREB靶基因

轉(zhuǎn)錄P靶蛋白

磷酸化促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn)心肌收縮性增強(qiáng)增加肝臟糖原分解cAMP-PKA途徑13

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄α1受體

AngII受體PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPLC途徑14受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

ReceptorTyrosineKinase-mediated

SignalTransductionPathway15概述16EGFRfamilyHER1(erbB1,EGFR)HER2

(erbB2,NEU)HER3(erbB3)HER4(erbB4)17Ras-MAPK途徑非受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

ProteinTyrosineKinase-mediated

SignalTransductionPathway18概述JAK-SATA途徑19Cross-talk&SignalingNetwork20主要內(nèi)容細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概述細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾病的防治21GeneexpressionNucleus信號胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受體胞內(nèi)效應(yīng)器22????信號調(diào)節(jié)信號與受體蛋白結(jié)合直接改變信號蛋白的活性：

cAMP直接激活PKA;DAG直接激活PKC信號通過激活受體型蛋白激酶控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：

胰島素與胰島素受體（酪氨酸蛋白激酶型受體）結(jié)合，通過多條信號通路控制糖、蛋白質(zhì)代謝。23CST的調(diào)節(jié)受體調(diào)節(jié)受體上調(diào)--受體數(shù)量增多受體下調(diào)--受體數(shù)量減少受體增敏--靶細(xì)胞對配體刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)或過度受體減敏--靶細(xì)胞對配體刺激的反應(yīng)性減弱或衰退24CST的調(diào)節(jié)受體后調(diào)節(jié)25☆可逆性磷酸化（快）

蛋白激酶/磷酸酶效應(yīng)蛋白。

☆調(diào)控基因表達(dá)（慢）◆蛋白激酶/磷酸酶轉(zhuǎn)錄因子，入核調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

◆胞外信號穿過細(xì)胞膜直接與核受體結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。CST的調(diào)節(jié)信號異常與疾病

——信號分泌不足或過度受體異常與疾病——遺傳性、免疫性、繼發(fā)性受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與疾病——基因突變26信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病信號異常與疾病——信號分泌不足或過度☆中樞性尿崩癥(>90%)☆Ⅰ型糖尿病☆血壓偏高27CST異常與疾病胰島細(xì)胞受損胰島素↓高血糖糖尿病(Ⅰ型)抗胰島素抗體28胰島素不足與疾病CST異常與疾病激動β1受體心肌收縮加強(qiáng)、血壓升高嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞兒茶酚胺激活GscAMP-PKA途徑29兒茶酚胺過多與疾病CST異常與疾病信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病信號異常與疾病

——信號分泌不足或過度受體異常與疾病——遺傳性、免疫性、繼發(fā)性受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與疾病——基因突變30

受體?。阂蚴荏w的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，而不能介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。受體異常與疾病31遺傳性受體病自身免疫性受體病繼發(fā)性受體異常病

遺傳性受體?。ǔＲ姡┘膊∶Q累及受體雄激素抵抗癥雄激素受體甲狀腺素抵抗癥甲狀腺素受體糖皮質(zhì)激素抵抗癥糖皮質(zhì)激素受體VitD3抗性佝僂病1,25(OH)2D3

受體遺傳性腎性尿崩癥ADH受體胰島素抵抗性糖尿病胰島素受體家族性高膽固醇血癥低密度脂蛋白受體Laron型侏儒癥生長激素受體32H2OACcAMPATPPKAH2OH2OAQP2ADHV2R☆A(yù)DH在腎上皮細(xì)胞的生物學(xué)功能垂體后葉GsH2OH2O33CST異常與疾病1236TC多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低H2OACcAMPATPPKAH2OH2OAQP2ADHV2R☆家族型腎性尿崩癥GsH2OH2O34CST異常與疾病☆胰島素抵抗性糖尿?。═ypeⅡDiabetes）3519p的IR突變CST異常與疾病受體異常與疾病遺傳性受體病自身免疫性受體病繼發(fā)性受體異常病36☆自身免疫性甲狀腺病☆重癥肌無力CST異常與疾病刺激性抗體下丘腦TRH腺垂體TSH甲狀腺T3T4靶組織☆自身免疫性甲狀腺病37CST異常與疾病38☆

Graves?。ǘ拘约谞钕倌[）抑制性抗體39☆橋本病（慢性淋巴細(xì)胞甲狀腺炎）40☆重癥肌無力

Ach受體抗體↑41受體異常與疾病遺傳性受體病自身免疫性受體病繼發(fā)性受體異常病42CST異常與疾病☆繼發(fā)性受體異常--疾病過程中引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變例如：心力衰竭1受體減少2受體減敏心肌收縮力降低43CST異常與疾病信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病信號異常與疾病

——信號分泌不足或過度受體異常與疾病——遺傳性、免疫性、繼發(fā)性受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與疾病——基因突變44☆原發(fā)性G蛋白異常

肢端肥大癥(acromegaly)

和巨人癥(gigantism)

下丘腦GHRH腺垂體細(xì)胞Gs(+)cAMPGH分泌45CST異常與疾病生長抑素Gi腺垂體細(xì)胞垂體腺瘤Gsα,

R201C/H,Q227R/LGsαGTP酶活性↓骨骼過度生長Gsα持續(xù)激活GH過度分泌肢端肥大（成人）身材高大（兒童）46腺垂體細(xì)胞增生CST異常與疾病4748腸腔GsCTACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+精氨酸201和谷氨酰胺227是維持GsGTP酶活性的關(guān)鍵氨基酸殘基霍亂毒素CT選擇性催化Gsα亞基的精氨酸201核糖化(ADP-ribose),GTP酶活性喪失☆原發(fā)性G蛋白異常

霍亂49CST異常與疾病腫瘤腫瘤細(xì)胞最基本的特征：增殖失控分化障礙凋亡異常Tumor50CST異常與疾病促細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng)抑增細(xì)胞殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱生長因子樣物質(zhì)生長因子受體類蛋白蛋白激酶類物質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子類蛋白核蛋白類蛋白生長抑制因子受體減少生長抑制因子受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常生長抑制因子受體喪失腫瘤癌基因51信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病的關(guān)系原發(fā)性－因繼發(fā)性－果