變應性支氣管肺曲霉病診治專家共識(2022年修訂版)要點

變應性支氣管肺曲霉病診治專家共識（2022年修訂版）要點【摘要】變應性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）是曲霉過敏引起的一種變應性肺部疾病，表現(xiàn)為支氣管哮喘和反復出現(xiàn)的肺部陰影，可伴有支氣管擴張。該病并不少見，但由于該病臨床表現(xiàn)多樣，診斷標準不一，且需要特殊的實驗室檢查，臨床上存在診斷不及時、治療不規(guī)范等情況。為了提高ABP的診斷和治療水平，推動相關(guān)領(lǐng)域的臨床研究，中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組有關(guān)專家于2017年制定了《變應性支氣管肺曲霉病診治專家共識》。第一版共識發(fā)表后，引起了國內(nèi)同行的關(guān)注，對于提高ABPA的診治水平發(fā)揮了作用。近5年來有關(guān)ABPA的研究和診治取得了一些新的認識和進展，包括對發(fā)病機制的新認識，對診斷標準的探討，以及有關(guān)糖皮質(zhì)激素、抗真菌藥物和生物制劑治療的研究證據(jù)；專家組在充分掌握上述新進展的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國的臨床實踐，對共識進行了修訂。變應性支氣管肺曲霉病（ABPA）是煙曲霉過敏引起的一種變應性肺部疾病，表現(xiàn)為支氣管哮喘（簡稱哮喘）和反復出現(xiàn)的肺部陰影，可伴有支氣管擴張。該病并不少見，但臨床上常被誤診或漏診；而早期診斷、及時給予恰當治療，可控制病情，防止不可逆性支氣管肺部損害的發(fā)生。事實上，其他真菌也可引起與ABPA相似的表現(xiàn)，統(tǒng)稱變應性支氣管肺真菌?。ˋBPM）。近年來，針對因氣道內(nèi)真菌定植誘導的IgE相關(guān)的嗜酸性粒細胞肺部浸潤性疾病，有人提出了一個涵蓋范圍更廣的疾病概念，即變應性真菌性氣道疾?。ˋFAD），其中包ABPA/ABPM、真菌致敏性重癥哮喘（SAFS）等。多年來，ABPA逐步引起我國臨床醫(yī)師的重視，病例資料不斷見諸報道，但由于該病臨床表現(xiàn)多樣，診斷標準不一，且需要特殊的實驗室檢查，臨床上存在診斷不及時、治療不規(guī)范等情況。一、發(fā)病機制ABPA的發(fā)病機制至今尚未完全明確，相關(guān)研究涉及個體易感性、病原特點及病原-宿主相互作用幾個方面。二、臨床表現(xiàn)ABPA較常發(fā)生于哮喘患者，研究顯示ABPA在哮喘中所占比例為1.0%～3.5%。此外，ABPA還可發(fā)生于其他肺部疾病患者，例如支氣管擴張癥、慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）等。ABPA常表現(xiàn)為控制不佳的哮喘、中央性支氣管擴張或肺部反復感染。值得注意的是，有的患者可無典型的哮喘樣癥狀。由于臨床對該病認識不足，易被漏診或誤診，往往發(fā)展至晚期出現(xiàn)不可逆性結(jié)構(gòu)改變才得以確診。與其他過敏性疾病常見于兒童不同，ABPA發(fā)病率在成年人更高。主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸悶等，痰可為膠凍樣黏痰或伴棕褐色黏凍樣痰栓，還可見低熱、消瘦、乏力或胸痛等。存在支氣管擴張時，可有不同程度的咯血或血性痰。急性加重時出現(xiàn)較明顯的咳嗽、喘息、咯血、咳大量黃黏痰等。緩解期上述癥狀可消失或明顯減輕。體檢時肺部可聞及濕啰音或哮鳴音。晚期患者可出現(xiàn)杵狀指和發(fā)紺。三、實驗室檢查（一）皮膚試驗皮膚試驗是診斷煙曲霉致敏的傳統(tǒng)方法，檢測方法簡單、快速，包括點刺試驗和皮內(nèi)試驗，皮內(nèi)試驗比點刺試驗更敏感。（二）血清學檢查血清總IgE測定：血清總IgE水平升高是ABPA診斷的主要標準之一，也是隨訪中觀察治療效果和疾病復發(fā)的關(guān)鍵指標。特異性IgE測定：血清曲霉sIgE是ABPA的特異性診斷指標，用于診斷曲霉致敏和ABPA的界值為>0.35kUA/L（A為變應原）。3.煙曲霉特異性IgG（sIgG）測定：采用酶聯(lián)免疫法、熒光免疫法等均可檢測血清sIgG。（三）血嗜酸性粒細胞計數(shù)目前建議將血嗜酸性粒細胞增多作為ABPA輔助診斷指標，診斷界值為>0.5×109個/L。（四）痰液檢查痰液（特別是痰栓）顯微鏡檢查可發(fā)現(xiàn)曲霉菌絲，偶而可見到分生孢子，嗜酸性粒細胞常見，有時可見夏科-萊登結(jié)晶。（五）胸部影像學表現(xiàn)ABPA的影像學表現(xiàn)為肺部浸潤影和實變影，肺浸潤呈均質(zhì)性斑片狀、片狀或點片狀，不伴葉間隙移位，上中下肺部均可分布。ABPA具有一定特征性的其他影像學表現(xiàn)。氣道黏液嵌塞在ABPA很常見，在胸部高分辨率CT（HRCT）上可表現(xiàn)為“牙膏征”或“指套征”或“樹芽征”（圖1，圖2C）。（六）肺功能檢查肺功能測定有助于ABPA的診斷及評估肺功能損害的嚴重程度，常作為治療效果的評價指標。（七）病理學檢查ABPA的診斷一般不需要進行肺組織活檢，但對于不典型的病例，肺活檢有助于除外其他疾病例如肺結(jié)核、肺部腫瘤等。四、診斷、鑒別診斷和疾病分期（一）診斷診斷ABPA應根據(jù)相應的臨床特征、影像學表現(xiàn)和血清學檢查結(jié)果，2013年國際人類和動物真菌學會（ISHAM）專家組提出了ABPA診斷標準，簡潔實用，有助于及時或早期診斷ABPA，及時治療，改善疾病預后。因此在這一診斷標準的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國的疾病分布特點和臨床實際情況，提出以下診斷標準。診斷ABPA須具備第1項、第2項和第3項中的至少2條。相關(guān)疾?。?）哮喘（2）其他：支氣管擴張癥、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纖維化等必需條件（1）煙曲霉特異性IgE水平升高，或煙曲霉皮膚試驗速發(fā)反應陽性（2）血清總IgE水平升高（通常>1000U/ml）其他條件（1）血嗜酸性粒細胞計數(shù)>0.5×109個/Lb（2）影像學與ABPA一致的肺部陰影（3）血清曲霉特異IgG抗體升高ABPA的臨床表現(xiàn)缺乏特征性，尤其是在疾病的早期，可被誤診或漏診多年，但哮喘是最常見的臨床表現(xiàn)。建議對所有哮喘患者進行血清曲霉sIgE檢測和（或）曲霉變應原皮膚試驗，以明確曲霉致敏情況。對于曲霉致敏的患者，應行進一步檢查以及時明確是否存在ABPA。對于存在曲霉致敏，但尚未達到ABPA診斷標準的患者應定期隨訪，以便在出現(xiàn)支氣管擴張或肺功能明顯受損之前獲得及時診斷。（二）鑒別診斷曲霉和其他真菌在呼吸道和肺部引起的反應，臨床上可有多種表現(xiàn)形式，包括真菌過敏性支氣管炎、氣道定植、SAFS、ABPA/ABPM、侵襲性肺真菌病等。（三）疾病分期根據(jù)臨床表現(xiàn)、血清學和影像學檢查，ABPA的自然病程可分為～期，對于評價患者個體的疾病狀況和轉(zhuǎn)歸有幫助。五、治療ABPA的治療目標包括控制癥狀，預防急性加重，防止或減輕肺功能受損，預防支氣管肺結(jié)構(gòu)出現(xiàn)不可逆性損害。ABPA患者應盡量避免接觸曲霉等變應原，脫離過敏環(huán)境對于控制癥狀、減少急性發(fā)作非常重要。藥物治療在抑制機體曲霉變態(tài)反應的同時，清除氣道內(nèi)曲霉定植，防止支氣管及肺組織出現(xiàn)不可逆損傷。（一）激素治療口服激素是ABPA的基礎(chǔ)治療，能有效抑制過度免疫反應，并減輕曲霉引起的炎癥損傷。早期應用口服激素治療，可防止或減輕支氣管擴張及肺纖維化。對于并發(fā)哮喘急性發(fā)作期的ABPA患者，推薦中等劑量口服激素，以盡量減少激素帶來的不良反應。治療時間依據(jù)疾病嚴重程度不同而有所差異，總療程因人而異。激素靜脈沖擊療法可能對于難治性、長期使用激素但病情惡化的ABPA患兒有益；對于部分囊性纖維化合并ABPA的期患者，急性發(fā)作且對口服激素和抗真菌藥物無反應時，短時間（3d）激素靜脈沖擊療法可有效。單獨使用吸入激素（ICS）并無臨床獲益。但全身激素減量至≤10mg/d（潑尼松當量）時聯(lián)合使用ICS可能有助于哮喘癥狀的控制，并減少全身激素用量。（二）抗真菌藥物抗真菌藥物通過減少氣道真菌定植、減輕炎癥反應而發(fā)揮治療作用?？拐婢幬锟梢愿纳瓢Y狀，減少口服激素的劑量，減少反復急性加重，對于具有中心性支氣管擴張患者的初始治療，口服激素依賴或激素治療后復發(fā)的患者，建議使用抗真菌藥物。伊曲康唑可減輕癥狀，減少口服激素用量，同時降低血清總IgE水平、減少痰嗜酸性粒細胞數(shù)目。由于口服伊曲康唑生物利用度的個體差異大，有條件者建議進行血藥濃度監(jiān)測。其他唑類如伏立康唑、泊沙康唑也具有同樣的療效。（三）生物制劑奧馬珠單抗：奧馬珠單抗是重組人源化抗IgE單克隆抗體，通過與IgE的Cε3區(qū)域特異性結(jié)合，降低游離IgE水平，同時降低效應細胞表面IgE高親和力受體FcεRI表達而發(fā)揮作用。近年的臨床研究顯示奧馬珠單抗治ABPA可改善癥狀，減少口服激素劑量，減少急性加重和住院次數(shù)，并改善肺功能。安全性良好，不良作用少見（主要表現(xiàn)為支氣管痙攣、低血壓、暈厥、蕁麻疹、喉或舌的血管性水腫等）。對于激素依賴性或長期激素治療有禁忌的患者可考慮使用。其他生物制劑：如美泊利單抗、瑞利珠單抗、貝那麗珠單抗、度普利尤單抗等，通過阻斷2型炎癥反應而發(fā)揮治療作用。六、病情監(jiān)測和預后ABPA患者接受治療后，最初每6～8周隨訪1次，評估癥狀、血清總IgE水平、X線胸片、肺功能等。癥狀緩解，肺部陰影消失，外周血嗜酸性粒細胞降低，血清總IgE降低并穩(wěn)定，可視為病情緩解。IgE水平是反映ABPA疾病活動性的重要指標，但通常難以恢復到正常范圍，治療目標是使患者總IgE水平下降50%以上。ABPA如能早期診斷并規(guī)范治療，病情可緩解并長期控制，預后較好。ABPA遠期并發(fā)癥包括嚴重氣流受限、肺不張、侵襲性肺曲霉病及肺纖維化。七、有待研究的問題當前我國哮喘患病率呈明顯上升