冠狀動脈微血管功能障礙與多種心血管疾病相關(guān)性的臨床研究進(jìn)展(全文)

最新：冠狀動脈微血管功能障礙與多種心血管疾病相關(guān)性的臨床研究進(jìn)展（全文）冠狀動脈微血管功能障礙（CMD）是指冠狀動脈微循環(huán)水平的結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致冠狀動脈血流（CBF）受損，最終導(dǎo)致心肌缺血[1-2]。由于對CMD的生理機制和新評估方法的日益了解，CMD正在成為無阻塞性冠狀動脈疾病（CAD）心絞痛患者（“原發(fā)性”微血管心絞痛）以及其他幾種情況下心肌缺血的主要原因，包括阻塞性CAD、原發(fā)性心肌病、Takotsubo綜合征（TTS）和心力衰竭（HF），尤其是射血分?jǐn)?shù)保持心力衰竭（HFpEF）[3]。本文將討論CMD與各種心血管疾病的相關(guān)性及對各種心血管疾病預(yù)后的影響。不伴阻塞性CAD、心肌病和瓣膜性心臟病1.1缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病（INOCA）CMD單獨或與CAD結(jié)合，是INOCA（非梗阻性CAD缺血）心肌缺血和癥狀的機制之一，可導(dǎo)致原發(fā)性微血管心絞痛（MVA）的臨床表現(xiàn)，其中CMD是引起癥狀的主要改變[4]。MVA代表高達(dá)40%的患者在冠狀動脈造影時表現(xiàn)出正?；蚪咏＃?lt;50%）冠狀動脈的心肌缺血跡象和癥狀[4]。COVADIS（冠狀動脈血管運動障礙）研究組提出了以下MVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：心肌缺血的癥狀和體征、冠狀動脈血流儲備（CFR）或微血管痙攣的減少，以及記錄的心肌缺血，這不是由梗阻性CAD引起的，而是由冠狀動脈微循環(huán)部位的功能或結(jié)構(gòu)異常引起的[4]。重要的是，在這部分患者中，CMD的存在也會影響預(yù)后。事實上，美國國家心臟、肺和血液研究所贊助的WISE（女性缺血綜合征評估）研究的數(shù)據(jù)表明，INOCA患者的預(yù)后更差，低CFR是MACE的可靠獨立預(yù)測因子[5]。這些發(fā)現(xiàn)隨后被擴(kuò)展，發(fā)現(xiàn)CFR降低（CFR＜2）是女性和男性MACE的有力增量預(yù)測因子[2]。此外，伴隨著不良的心血管預(yù)后，INOCA患者的身體機能也很差，生活質(zhì)量也降低[6]。最近，CorMicA試驗提供了概念性臨床證據(jù)，證明分層醫(yī)學(xué)治療與冠狀動脈功能紊亂相關(guān)的輔助侵入性檢測策略可改善患者預(yù)后，包括心絞痛嚴(yán)重程度的降低和生活質(zhì)量的提高[7]。1.2心肌梗死伴非阻塞性CAD雖然CMD通常表現(xiàn)為穩(wěn)定的缺血性心臟病，但也被認(rèn)為是非梗阻性冠心病心肌梗死的潛在原因。MINOCA最常見的微血管原因是與血栓栓塞（來自左心、dx-sn分流或遺傳性血栓性疾病導(dǎo)致的悖論栓塞）或微血管痙攣相關(guān)的冠狀動脈微循環(huán)障礙[8-9]。事實上，盡管血管舒張受損是勞力型心絞痛患者癥狀最常見的可識別機制，但微血管痙攣通常與靜息狀態(tài)下的心絞痛有關(guān)，有時還伴有急性表現(xiàn)，如MINOCA[10]。然而，有限的研究評估了CMD在這些患者中的作用。MINOCA通常是一種未經(jīng)診斷和未經(jīng)治療的疾病，與不良事件的顯著發(fā)生率以及生活質(zhì)量受損相關(guān)[11]。1.3Takotsubo綜合征（TTS）CMD也可能參與TTS的發(fā)病機制[12-13]。應(yīng)激事件后交感神經(jīng)過度反應(yīng)可能引發(fā)兒茶酚胺的局部心肌溢出，導(dǎo)致急性微血管冠狀動脈血管收縮和心肌頓抑。因此，使用連續(xù)多普勒經(jīng)胸超聲心動圖或正電子發(fā)射斷層掃描（PET）的臨床研究表明，TTS急性期的微血管血流和CFR減少[14-15]。在大多數(shù)TTS患者中，CMD是可逆的，其中在冠狀動脈內(nèi)輸注腺苷后，在功能不全的節(jié)段中觀察到灌注缺陷，并有短暫改善，隨訪1個月后完全恢復(fù)[16]。重要的是，CMD的程度也可能對預(yù)后有影響，因為冠狀動脈造影顯示冠狀動脈血流緩慢的TTS患者的臨床表現(xiàn)更差，長期臨床結(jié)果也較差[17]。1.4經(jīng)皮冠狀動脈介入或冠狀動脈搭橋術(shù)后的心絞痛即使在接受有效經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）或冠狀動脈搭橋術(shù)（CABG）治療的患者中，PCI或CABG后心絞痛CMD也可能在確定復(fù)發(fā)或持續(xù)性心絞痛中發(fā)揮作用。在這些情況下，心絞痛的潛在機制是復(fù)雜的、多因素的，涉及結(jié)構(gòu)性和功能性原因[18]。存在預(yù)先存在的CMD以及微血管痙攣和/或血管舒張受損的傾向可能占病例的很大比例。事實上，PCI后支架洗脫的藥物已被證明會引發(fā)血管收縮障礙，可能會增強預(yù)先存在的內(nèi)皮功能障礙[18]。重要的是，Ong等[19]的一項研究表明，盡管冠狀動脈未閉，但約有一半的患者在PCI術(shù)后因復(fù)發(fā)性心絞痛而接受冠狀動脈造影，由于乙酰膽堿（ACh）激發(fā)試驗檢測到的微血管或心外膜冠狀動脈痙攣，導(dǎo)致心肌缺血的功能性原因。阻塞性CAD2.1慢性冠狀動脈綜合征在梗阻性CAD患者中，CMD可能同時存在，并確定動脈供血區(qū)域中無狹窄的心肌缺血，同時也會協(xié)同放大心外膜血流受限區(qū)域的心肌缺血[20]。事實上，在穩(wěn)定型梗阻性CAD患者中，保留的冠狀動脈血管擴(kuò)張能力與側(cè)支血流的發(fā)展可能有助于防止應(yīng)激性心肌缺血的發(fā)生[21-23]。此外，冠狀動脈微循環(huán)對狹窄遠(yuǎn)端低灌注壓力的慢性適應(yīng)可能會對恢復(fù)正?；A(chǔ)冠狀動脈血流（CBF）后的微血管重塑和最大血管擴(kuò)張能力產(chǎn)生負(fù)面影響，冠狀動脈微血管恢復(fù)正常血管運動所需的時間是可變的[24]。同時，在存在CMD的情況下，血流儲備分?jǐn)?shù)可能會低估心外膜狹窄的嚴(yán)重程度。這也可以解釋病變嚴(yán)重程度與心肌缺血程度和嚴(yán)重程度之間的不一致。重要的是，CMD在梗阻性CAD患者中的存在也具有預(yù)后意義。事實上，在接受選擇性PCI的患者中，PCI后冠狀動脈內(nèi)多普勒得出的CFR<2.5預(yù)測心絞痛或缺血在一個月內(nèi)復(fù)發(fā)[25]。此外，CFR降低也與心血管死亡HF再入院的不良結(jié)局相關(guān)，與血管造影CAD的存在無關(guān)，并改變了早期血運重建的效果，因此只有CFR嚴(yán)重降低的患者似乎從血運重建中受益（尤其是CABG），突出了CMD相關(guān)的發(fā)病率[26]。2.2動脈硬化性急性冠狀動脈綜合征（ACS）在ACS患者中，可能發(fā)生急性CMD，即微血管阻塞（MVO）[27]。特別地，MVO指的是盡管心外膜血管打開，但無法在先前缺血區(qū)域重新灌注冠狀動脈微循環(huán)。MVO的致病機制是多種多樣的，相互作用的，包括遠(yuǎn)端動脈粥樣硬化血栓栓塞、缺血再灌注損傷、內(nèi)皮細(xì)胞死亡和心肌細(xì)胞死亡，以及心肌水腫和/或炎癥導(dǎo)致外周微血管壓迫。廣泛和嚴(yán)重的MVO與心肌內(nèi)出血有關(guān)，這是由于毛細(xì)血管破壞導(dǎo)致的紅細(xì)胞不可逆的外滲過程[27]。值得注意的是，在ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）患者中，MVO的發(fā)生（通過不同的非侵入性方式評估）一直被發(fā)現(xiàn)是不良事件的預(yù)測因素，左心室重塑、心力衰竭和死亡的發(fā)生率較高[27-50]。最近的一項薈萃分析顯示，初次PCI后微血管阻力指數(shù)（IMR）＞41的患者在CMR時更可能出現(xiàn)MVO[28]。此外，STEMI經(jīng)皮冠狀動脈介入治療時測得的高IMR（IMR＞40）可預(yù)測更長期的臨床結(jié)果，如HF的死亡和再住院[29]。心肌疾病和瓣膜性心臟病3.1射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）HFpEF是一個總括術(shù)語，包括臨床異質(zhì)性綜合征，其特征是盡管射血分?jǐn)?shù)正常或接近正常，但仍有典型的心力衰竭癥狀和體征[30]。肥胖、高血壓、代謝綜合征和2型糖尿病等合并癥極為常見，事實上是HFpEF的獨立危險因素[30-32]。舒張功能障礙是HFpEF的主要血流動力學(xué)特征，是一個多方面的過程，包括左心室重塑、心臟代謝功能障礙和細(xì)胞外纖維化。在HFpEF的動物模型和患者中，有限的內(nèi)皮依賴性NO生物利用度顯示促進(jìn)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的增殖，并通過細(xì)胞骨架蛋白titin的低磷酸化影響能量依賴性心肌細(xì)胞的松弛[33]。來自HFpEF患者的心肌內(nèi)活檢樣本的數(shù)據(jù)顯示，炎癥的微血管內(nèi)皮允許單核細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β釋放，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，以及膠原蛋白的產(chǎn)生和交聯(lián)[34]。此外，這種促炎癥和促氧化狀態(tài)可能會使功能失調(diào)的冠狀動脈微血管更容易發(fā)生心肌缺血和微梗死的反復(fù)發(fā)作，從而導(dǎo)致間質(zhì)纖維化、基質(zhì)代謝變化和收縮儲備減少，最終導(dǎo)致人類HFpEF[34]。除了舒張功能障礙外，最近HFpEF被重新定義為一種全身性疾病，不局限于心肌，以全身多器官炎癥和微血管功能障礙為特征[35]。全身多發(fā)性疾病驅(qū)動的促炎環(huán)境可能會促進(jìn)微血管炎癥和稀疏，以及心臟和心外纖維化[36-38]。盡管CMD也存在于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）中，但據(jù)推測，CMD在HFpEF的病理生理學(xué)和結(jié)果中起主導(dǎo)作用[39-40]。在一項小型前瞻性觀察性研究中，與對照組相比，HFpEF組的平均CFR顯著更低，平均IMR顯著更高，超過三分之一的HFpEF隊列表現(xiàn)出明顯CMD，后者與隨訪時死亡或HF住院的更差結(jié)果相關(guān)[41-42]。在一系列HFpEF患者中，CMD的患病率得到了證實，他們使用多普勒線進(jìn)行了直接冠狀動脈內(nèi)血流動力學(xué)測量，其中大多數(shù)患者表現(xiàn)出由內(nèi)皮依賴性（CBF增加）引起的CMD≤0%（對ACh的反應(yīng)）和獨立機制（CFR≤2.5）[39]。最近，多個國家對保留射血分?jǐn)?shù)心力衰竭（PROMISHFpEF）患者微血管功能的評估研究表明，75%的HFpEF患者患有CMD（使用多普勒超聲心動圖定義為CFR<2.5），一項預(yù)先指定的探索性分析發(fā)現(xiàn)，CMD在隨訪時也與心血管和HF相關(guān)事件獨立相關(guān)[43-44]。然而，CMD是否是導(dǎo)致心室重塑/舒張功能障礙和HFpEF的“原發(fā)運動”仍有待確定，或者，HFpEF本身的這種心肌重塑可能會繼發(fā)導(dǎo)致CMD。先前的研究表明，患有CMD的女性通常有左心室舒張功能障礙，并且患HFpEF的風(fēng)險增加[45-68]。最近，Taqueti等[46]表明，CMD和舒張功能障礙的存在與HFpEF住院風(fēng)險顯著增加（>5倍）相關(guān)。此外，最近的研究表明，運動不耐受癥狀不僅認(rèn)識到心輸出量減少是限制的主要原因，而且強調(diào)了肺功能受損和骨骼肌擴(kuò)散能力受損的外周因素對描繪這一臨床情景的重要性。這種毛細(xì)現(xiàn)象的改變可能與全身微血管失調(diào)和炎癥有關(guān)，這逐漸揭示了這一糾結(jié)連續(xù)體的主旨[36]。3.2糖尿病心肌病在糖尿病患者中，在缺乏明顯的心臟損害病理基礎(chǔ)（如動脈高血壓、CAD、瓣膜異常）的情況下，心肌功能障礙的證據(jù)被經(jīng)典定義為“糖尿病性心肌病”[47]。然而，一些伴隨和混雜因素的存在，如CAD、衰老和合并癥，導(dǎo)致放棄使用“糖尿病心肌病”一詞，并提倡使用HFrEF和HFpEF作為單獨的實體。胰島素信號受損、高血糖/糖毒性和脂毒性被認(rèn)為是糖尿病相關(guān)舒張功能障礙的主要病理生理驅(qū)動因素。如上所述，這些因素增加了氧化應(yīng)激，并有助于產(chǎn)生促炎基質(zhì)，促進(jìn)微血管功能障礙和HFpEF表型。前瞻性和回顧性研究的數(shù)據(jù)表明，糖尿病HFpEF與多發(fā)性、功能狀態(tài)差、運動能力降低、炎癥標(biāo)志物增加、纖維化、內(nèi)皮功能障礙、充血加重以及發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)，支持存在獨特的高風(fēng)險糖尿病HFpEF表型[48-49]。HFrEF表型是肌節(jié)消失、心肌細(xì)胞死亡以及廣泛的替代性纖維化的結(jié)果。細(xì)胞死亡是氧化應(yīng)激、微血管稀薄導(dǎo)致的組織缺氧、晚期糖基化終產(chǎn)物沉積（AGEs）和自身免疫[47]導(dǎo)致的主要機制。糖尿病患者的微血管損傷不僅與AGEs沉積、血管炎癥和NO生成減少有關(guān)，還與疾病本身的直接影響有關(guān)，這會耗盡內(nèi)皮細(xì)胞并減少毛細(xì)血管表面積[36]。3.3主動脈狹窄高達(dá)40%的主動脈狹窄（AS）患者在沒有心外膜CAD的情況下經(jīng)常發(fā)生心絞痛。心絞痛的出現(xiàn)大大增加了猝死的風(fēng)險，當(dāng)癥狀出現(xiàn)時，有效的治療方法是手術(shù)或經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）。AS的進(jìn)展伴隨著血液供應(yīng)和代謝需求之間的差異，由于對心室和冠狀動脈循環(huán)的結(jié)構(gòu)和機械影響，補償機制失效[50]。這些患者的MBF降低，CFR受損，運動能力下降[51]。心肌重塑、冠狀動脈微血管功能和壓力梯度方面的一系列復(fù)雜異常是冠狀動脈血流扭曲和癥狀發(fā)展的原因，包括：①冠狀動脈充盈的舒張時間縮短（由于收縮延長）；②增加的舒張充盈壓力（壓迫心內(nèi)膜并導(dǎo)致選擇性的心內(nèi)膜下灌注不足）；③延遲的峰值收縮前向流量和降低的速度時間積分；④破壞后向膨脹波；⑤毛細(xì)血管稀疏、小動脈重塑和血管周圍纖維化；⑥靜息時正常心內(nèi)膜-心外膜血流比率的逆轉(zhuǎn)，導(dǎo)致心內(nèi)膜下缺血；⑦與腔內(nèi)壓力相比，由于文氏管效應(yīng)導(dǎo)致的低冠狀動脈灌注壓力；⑧心肌內(nèi)收縮壓增加，收縮末期心肌舒張延遲（這進(jìn)一步減少了冠狀動脈充盈和灌注的時間）[50]。有趣的是，一項研究發(fā)現(xiàn)，低CFR是AS患者未來心血管事件的唯一獨立預(yù)測因素[51]。經(jīng)皮主動脈瓣置換術(shù)和外科主動脈瓣置換手術(shù)通過降低左心室壁應(yīng)力[52]，恢復(fù)心肌灌注和收縮力，改善微循環(huán)功能，如TAVR后hMR值降低所示[53]。3.4浸潤性心臟病安德森-法布里?。ˋFD）是由溶酶體α-半乳糖苷酶a的X連鎖遺傳缺陷引起的，確定了多器官鞘糖脂沉積與腎、心臟和腦血管損害。CMD已成為AFD相關(guān)心肌病的一個重要特征，并解釋了在無阻塞性CAD的情況下心絞痛的大量存在[54-56]。肌細(xì)胞肥大、替代性纖維化、血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）和內(nèi)皮細(xì)胞的肥大和增殖、壁內(nèi)動脈變窄，都有助于提高冠狀動脈阻力和增加心肌氧需求[55-57]。此外，盡管典型的肥大表型幾乎只存在于男性中，Tomberli等[58]發(fā)現(xiàn)，即使沒有肥大的女性也有通過PET掃描評估的顯著程度的CMD，這甚至可以代表疾病的早期跡象。最近的研究結(jié)果表明，微血管功能的細(xì)微異常是心肌肥大前表型和可檢測到的心臟受累儲存期的特征，為早期治療干預(yù)提供了一個有希望的窗口[59]。心臟淀粉樣變的特征是由錯誤折疊的蛋白質(zhì)組成的不溶性纖維的細(xì)胞外沉積。淀粉樣變中CMD的發(fā)病機制包括心肌內(nèi)動脈的結(jié)構(gòu)變化（血管壁浸潤和增厚，伴有血管管腔阻塞）、與自主調(diào)節(jié)失調(diào)和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)的功能異常、以及與血管壁的結(jié)構(gòu)變化有關(guān)的血管壁的浸潤和增厚，以及血管外因素（血管周圍和間質(zhì)淀粉樣沉積），導(dǎo)致左室質(zhì)量增加和壁外壓迫，左心室順應(yīng)性降低，舒張壓增加[59]。在過去的幾十年中，很少有研究在少數(shù)抱怨胸痛的淀粉樣變患者中調(diào)查CMD。Suwaidi等[60]證明，系統(tǒng)性淀粉樣變患者在典型的淀粉樣變?nèi)肀憩F(xiàn)之前可能會出現(xiàn)心絞痛，這種表現(xiàn)與通過冠狀動脈內(nèi)多普勒線測量的CFR異常相關(guān)。其他臨床研究證實，通過對比超聲心動圖、PET和CMR，淀粉樣變和心絞痛患者CFR無創(chuàng)性降低[59]。迄今為止，沒有可用的研究既沒有研究CMD嚴(yán)重程度的預(yù)后影響，也沒有研究特定療法對微循環(huán)和癥狀控制的影響。節(jié)病是一種多系統(tǒng)非肉芽腫性疾病。高達(dá)25%的結(jié)節(jié)病患者有心肌受累，盡管只有5%的患者表現(xiàn)出心臟病的臨床表現(xiàn)；心絞痛是結(jié)節(jié)病的常見癥狀，而只有少數(shù)患者患有阻塞性CAD。許多使用非侵入性方法的研究表明，結(jié)節(jié)病患者的CFR降低，但其潛在的推測機制尚不清楚[61]。3.5肥厚型心肌?。℉CM）HCM的特征是心肌的肥厚，這種肥厚通常是不對稱的，并獨立于血流動力學(xué)或全身觸發(fā)因素而發(fā)展。除了心肌細(xì)胞肥大外，HCM表型還包括心肌細(xì)胞紊亂、間質(zhì)纖維化和包裹心肌細(xì)胞的增厚纖維、二尖瓣和瓣下異常以及冠狀動脈微血管重塑的復(fù)雜相互作用。這些結(jié)構(gòu)異常被認(rèn)為是CMD最相關(guān)的底物，在氧氣需求增加的情況下，CMD最終會導(dǎo)致復(fù)發(fā)性心肌缺血及其后遺癥[62-13]。幾項研究表明，CFR在心內(nèi)膜下和較肥厚的區(qū)域更鈍，但在非肥厚的區(qū)域也受損，這與尸檢時壁內(nèi)小動脈廣泛重塑的證據(jù)一致[63-65]。隨著時間的推移，CMD也可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)性缺血和心肌細(xì)胞死亡，導(dǎo)致替代性纖維化灶，如CMR處存在晚期釓增強區(qū)域所示。此外，PET評估的CMD已被證明是HCM不良重塑、收縮功能障礙、臨床惡化和死亡的長期預(yù)測因素[63-65]。3.6擴(kuò)張型心肌?。―CM）CMD先前的研究已發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病患者的心肌灌注異常，伴有中度或重度不良重塑。CMD引起的心肌缺血是疾病進(jìn)展的獨立因素[67-68]。然而，需要進(jìn)一步的工作來闡明DCM中灌注異常和心室功能障礙之間的時間關(guān)系。CMD的程度已被證明是CVD事件的獨立預(yù)測因素，并與死亡風(fēng)險增加和HF的進(jìn)一步進(jìn)展相關(guān)[66]。醫(yī)源性CMD可能發(fā)生在PCI或CABG血運重建術(shù)后