肝性腦病的早期診斷與防治策略

肝性腦病的早期診斷與防治策略第一頁，共三十六頁，2022年，8月28日主要內(nèi)容肝性腦病的

流行病學(xué)肝性腦病的

早期診斷肝性腦病的

防治原則乳果糖在肝性腦病防治中的作用第二頁，共三十六頁，2022年，8月28日流行病學(xué)第三頁，共三十六頁，2022年，8月28日發(fā)生率&患病率

高國外：HE30～45％,OHE10～14%

我國：HE10％～50％TIPS術(shù)后：25％～45％CHE全球患病率20-80%CHE我國患病率29.2-57.1%

（不同診斷標(biāo)準(zhǔn)）中國肝性腦病診治共識(shí)意見（2013，重慶）Hepatology.2014Aug;60(2):715-35.WangJYetal.WorldJGastroenterol2013;19:4984-4991.Liuetal.Lancet2007;369:1583-1583EuropeanJournalofGastroenterologyandHepatology2011;23:695Maussetal.Hepatology:aclinicaltextbook2014Romero-Gomez.AmJGastroenterol2001;96:2718–23.BoyerTD.Hepatology2005;41:386–400HBV攜帶率7.9%（2011）20%慢性乙肝20%肝硬化328,0000乙肝后肝硬化患者131,0000CHE患者（乙肝后肝硬化患者中）全國16家教學(xué)醫(yī)院：CHE發(fā)病率39.9%第四頁，共三十六頁，2022年，8月28日生存率低30%首次OHE42%住院19%死亡/肝移植170例肝硬化患者隨訪13.0-14.6月56%CHE與風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)HR*分別為2.1,2.5,3.4中國肝性腦病診治共識(shí)意見（2013，重慶）AmJGastroenterol2014;109:1757-63慢性肝病患者一旦發(fā)生肝性腦病，則預(yù)后不良，其1年生存率低于50％，3年生存率低于25％介入CHE可能改變患者預(yù)后第五頁，共三十六頁，2022年，8月28日影響生活質(zhì)量PrasadSetal.HEPATOLOGY2007;45:549-559.WangJYetal.WorldJGastroenterol2013;19:4984-4991.與非MHE患者相比，MHE患者除了交流外，在心理生理等方面均受到影響國外國內(nèi)第六頁，共三十六頁，2022年，8月28日早期診斷第七頁，共三十六頁，2022年，8月28日肝性腦病的病理生理BajajJS.Hepatology.2015Sep;62(3):955第八頁，共三十六頁，2022年，8月28日肝性腦病的分型A型肝性腦病伴急性肝衰急性肝功能衰竭相關(guān)，起病2周出現(xiàn)HE，亞急性時(shí)2-12周B型肝性腦病伴門體旁路單純門體旁路所引起，無明確肝細(xì)胞疾病C型肝性腦病伴肝硬化和門脈高壓和/或門體分流發(fā)作性HE：誘因、自發(fā)性、復(fù)發(fā)性持續(xù)性HE：輕度、重度、治療依賴輕微HE=亞臨床HE，常無明顯臨床癥狀，只有通過神經(jīng)心理測(cè)試才能發(fā)現(xiàn)。最常見Hepatology.2014Aug;60(2):715-35.最兇險(xiǎn)第九頁，共三十六頁，2022年，8月28日肝性腦病分級(jí)與臨床實(shí)際應(yīng)用WHCISHEN描述實(shí)際操作評(píng)論未受損無腦病，無HE發(fā)作史所有檢查均為正常MHE輕微CHE隱匿神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)顯示精神運(yùn)動(dòng)速度/執(zhí)行能力/神經(jīng)心理變化，而無精神異常的臨床表現(xiàn)心理檢測(cè)/神經(jīng)心理測(cè)試異常，而無臨床能發(fā)現(xiàn)異常缺乏公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；需要當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)及專家參與1級(jí)輕度的認(rèn)知障礙欣快或焦慮注意時(shí)間縮短加法/減法計(jì)算能力損害睡眠節(jié)律異常無時(shí)間和空間定向障礙(見下文)，臨床體檢或監(jiān)護(hù)人發(fā)現(xiàn)一些認(rèn)知/行為異常臨床發(fā)現(xiàn)常常難以重復(fù)2級(jí)OHE顯性嗜睡或淡漠時(shí)間定向異常明顯的人格改變不恰當(dāng)行為運(yùn)動(dòng)異常撲翼樣震顫時(shí)間定向障礙(以下問題至少3項(xiàng)錯(cuò)誤：日期，星期幾，月份，季節(jié)或年份)±其他癥狀臨床表現(xiàn)多變，但是部分表現(xiàn)可反復(fù)3級(jí)昏睡到伴昏迷對(duì)刺激有反應(yīng)明顯定向障礙行為怪異空間定向異常(以下問題至少3項(xiàng)錯(cuò)誤：國家，省，城市，或地點(diǎn))±其他癥狀臨床表現(xiàn)?？煞磸?fù)4級(jí)昏迷對(duì)疼痛刺激無反應(yīng)昏迷狀態(tài)常常反復(fù)Hepatology.2014Aug;60(2):715-35.第十頁，共三十六頁，2022年，8月28日OHE早期診斷：MMSE結(jié)合West-Haven標(biāo)準(zhǔn)，可以早期識(shí)別肝性腦病異常神經(jīng)精神狀態(tài)許建明.中華消化雜志2011，31（1）:2-5第十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日CHE主要影響與診斷方法MetabBrainDis2004;19:253-67.JGastroenterolHepatol2001;16:531-5.神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試PHESMMSE*StroopTest神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試EEGP300CFF神經(jīng)影像學(xué)方法CTMRPET注意力記憶力語言能力反應(yīng)抑制精神運(yùn)動(dòng)速度信息過程延遲視覺空間感知力第十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日PHES第十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日PHESJHepatol2001;34:768-773.KavishR.,etal.AmJGastroenterol2014;109:1757-1763.測(cè)試方法方法說明測(cè)試原理缺點(diǎn)NCT-A數(shù)字連接試驗(yàn)-A測(cè)定將隨機(jī)排列的1-25個(gè)數(shù)字按順序連接所用的時(shí)間注意力執(zhí)行能力受年齡、視力、文化程度影響，易產(chǎn)生學(xué)習(xí)效應(yīng)，NCT-B中國患者對(duì)字母不熟悉，

正常范圍須經(jīng)校正NCT-B數(shù)字連接試驗(yàn)-B測(cè)定將數(shù)字1-13及字母對(duì)應(yīng)順序連接所用的時(shí)間DST數(shù)碼符號(hào)實(shí)驗(yàn)盡快準(zhǔn)確地在表格里填寫數(shù)字1-9對(duì)應(yīng)的符號(hào)知覺辨別能力學(xué)習(xí)能力綜合分析能力學(xué)習(xí)效應(yīng)BDT木塊圖試驗(yàn)根據(jù)所提供圖片，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)用木塊拼出圖案LTT線追蹤試驗(yàn)用鉛筆沿事先畫好的線條由下往上畫一般知覺辨別能力時(shí)間及錯(cuò)誤兩個(gè)指標(biāo)，但錯(cuò)誤無法被量化SDT點(diǎn)系列測(cè)試在紙上的院內(nèi)盡快按要求做點(diǎn)標(biāo)記靈活性知覺辨別能力學(xué)習(xí)效應(yīng)目前指南所推薦的金標(biāo)準(zhǔn)但受年齡和教育影響、耗時(shí)30-40min、具有學(xué)習(xí)效應(yīng)實(shí)際臨床應(yīng)用困難第十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日CFF——臨界閃爍頻率測(cè)試注意力原理：視網(wǎng)膜角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)水腫視網(wǎng)膜病變簡(jiǎn)易、可重復(fù)不受教育影響，年齡影響小陽性標(biāo)準(zhǔn)為

CFF

＜

39

Hz

/

38

Hz，與OHE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)Hepatology2007;45:879-885.Hepatology2002;35:357-366.第十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日MHE和CFF與肝硬化病人生存期相關(guān)AmpueroJ,etal.Gastroenterology2015;149:1483-1489.CFF與生存期：CFF<39Hz的肝硬化患者達(dá)到5年生存期比例顯著小于CFF≥39Hz多變量分析中，高齡、CFF評(píng)分低于39Hz和MELD評(píng)分均與隨訪期內(nèi)生存獨(dú)立相關(guān)ValidationCohortEstimationCohort第十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日MHE和CFF與肝硬化病人生存期相關(guān)AmpueroJ,etal.Gastroenterology2015;149:1483-1489.CFF評(píng)分低于39Hz和MELD評(píng)分與隨訪期患者的生存期相關(guān)相同MELD評(píng)分比較與MELD評(píng)分大于15且不伴有MHE的患者相比，MELD評(píng)分為10-15并伴有MHE的患者達(dá)到5年生存期的人更少第十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日Stroop測(cè)試原理Stroop測(cè)試被認(rèn)為是反應(yīng)認(rèn)知調(diào)控和干擾控制效應(yīng)最有效、最直接的測(cè)試工具原理：文字命名>>>>顏色命名通過讀詞干擾顏色命名，評(píng)估精神運(yùn)動(dòng)速度和認(rèn)知的靈活性用于輕度認(rèn)知功能障礙診斷研究知覺選擇實(shí)時(shí)更新的情境信息反應(yīng)偏向認(rèn)知控制第十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日Stroop測(cè)試方法測(cè)試一：選出####的顏色（圖示正確答案“綠”）測(cè)試二：選出文字的顏色（圖示藍(lán)色的“綠”字，正確答案為藍(lán)色）EncephalApp測(cè)試一測(cè)試二結(jié)果呈現(xiàn)第十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日Stroop測(cè)試App測(cè)試一時(shí)間+測(cè)試二時(shí)間結(jié)果>190秒時(shí)考慮CHEROC值為0.91，其中無OHE史的患者ROC值為0.88可預(yù)測(cè)OHE發(fā)作Hepatology2013;58:1122-1132.ClinicalGastroenterologyandHepatology2014Gastroenterology2015第二十頁，共三十六頁，2022年，8月28日防治原則第二十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日中國肝性腦病診治共識(shí)意見(2013年，重慶)中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防三級(jí)預(yù)防治療肝性腦病的干預(yù)策略定期篩查與早期干預(yù)預(yù)防復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素第二十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日去除誘因減少腸道毒物生成與吸收促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除適當(dāng)營養(yǎng)支持及維持水電解質(zhì)平衡根據(jù)類型、誘因和疾病程度制訂個(gè)體化治療方案《中國肝性腦病診治共識(shí)意見》，中華消化雜志2013;33:581-592肝性腦病的治療原則第二十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日去除誘因消化道出血感染電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂大量放腹水過度利尿攝入過多蛋白質(zhì)便秘鎮(zhèn)靜與麻醉TIPS等手術(shù)低血糖90%肝性腦病患者，僅僅去除誘因就可控制肝性腦病《中國肝性腦病診治共識(shí)意見》，中華消化雜志2013;33:581-5922014PracticeGuidelineHEAASLDandEASL.Hepatology.2014;60(2):715-35.第二十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日合理的營養(yǎng)支持是肝性腦病治療的重要組成部分肝性腦病患者首選腸內(nèi)營養(yǎng)肝性腦病患者能量攝入量為35-40Kcal/kg/d；蛋白質(zhì)攝入量為1.2-1.5g/kg/d，推薦攝入植物蛋白鼓勵(lì)少食多餐，避免日間3-6h不進(jìn)食建議吃夜宵，夜宵中含至少50g碳水化合物補(bǔ)充微量元素，尤其是補(bǔ)鋅顯性肝性腦病患者早期仍需適當(dāng)限制蛋白攝入AmodioP

etal.Hepatology,2013,58(1):325-336.VilstrupHetal.Hepatology,2014,60(2):715-735.TakumaYetal.AlimentPharmacolTher,2010,32(9):1080-1090營養(yǎng)支持第二十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日常用治療藥物腸道不吸收雙糖乳果糖(lactulose)——FDA推薦一線用藥拉克替醇(lactitol，乳梨醇)腸道非吸收抗生素：利福昔明等門冬氨酸-鳥氨酸(L-ornithine-L-aspartate，LOLA)支鏈氨基酸調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)藥物：氟馬西尼、納洛酮、左旋多巴等微生態(tài)制劑其他藥物：谷氨酸鹽、精氨酸等《中國肝性腦病診治共識(shí)意見》，中華消化雜志2013;33:581-592第二十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日肝性腦病的治療策略——指南推薦2014PracticeGuidelineHEAASLDandEASL.Hepatology.2014;60(2):715-35.治療OHE方法的推薦意見推薦意見推薦等級(jí)明確肝性腦病的誘發(fā)因素并治療II-2級(jí)，A1乳果糖是治療發(fā)作性顯性肝性腦病的首選藥物II-1級(jí)，B1利福昔明可以作為乳果糖預(yù)防顯性肝性腦病復(fù)發(fā)的有效輔助治療藥物I級(jí)，A1對(duì)常規(guī)治療無應(yīng)答的患者，口服BCAAs可以作為一種替代或者輔助治療方法I級(jí)，B2對(duì)常規(guī)治療無應(yīng)答的患者，靜脈輸注LOLA可以作為一種替代或者輔助治療方法I級(jí)，B2新霉素是治療顯性肝性腦病的替代選擇II-1級(jí)，B2級(jí)甲硝唑是治療顯性肝性腦病的替代選擇II-3級(jí)，B2第二十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日預(yù)防OHE和終止預(yù)防的推薦意見推薦意見推薦等級(jí)乳果糖被推薦用于預(yù)防肝性腦病初次發(fā)作后的復(fù)發(fā)II-1級(jí)，A1利福昔明聯(lián)合乳果糖被推薦用于預(yù)防性肝性腦病二次發(fā)作后的復(fù)發(fā)I級(jí)，A1對(duì)于經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)后肝性腦病的預(yù)防，不推薦常規(guī)預(yù)防性治療（乳果糖或利福昔明）III級(jí)，B1在誘發(fā)因素得到很好的控制（例如感染和靜脈曲張出血），或者肝功能或營養(yǎng)狀態(tài)得到改善的情況下，預(yù)防性治療可以終止III級(jí)，B1肝性腦病的治療策略——指南推薦2014PracticeGuidelineHEAASLDandEASL.Hepatology.2014;60(2):715-35.第二十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日乳果糖在肝性腦病

防治中的作用第二十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日1、小腸中不存在分解乳果糖的酶，因此乳果糖可完整到達(dá)大腸。2、乳果糖被腸道細(xì)菌分解為乳酸和醋酸等，使腸道pH值降低。3、乳果糖通過增加腸道滲透壓而軟化大便、降低腸道pH值從而加快腸蠕動(dòng)，故具有自然導(dǎo)瀉作用。滲透壓增加pH7.0pH4.8

乳果糖乳果糖的作用機(jī)制第三十頁，共三十六頁，2022年，8月28日腸道酸化，排NH4+增多，攝NH3減少腸道酸化，調(diào)節(jié)菌群，產(chǎn)氨減少滲透性腹瀉，利于排氨及含氮物質(zhì)細(xì)菌酶底物，增加細(xì)菌對(duì)氨的利用軟便2-3次/日，糞pH?6乳果糖H＋H＋H＋H＋H＋H＋NH3＋H＋NH4＋NH3血管增加結(jié)腸酸度乳果糖的作用機(jī)制第三十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日乳果糖在肝硬化上血患者中有效預(yù)防OHE266例肝硬化上血患者出血停止后128例符合入組標(biāo)準(zhǔn)乳果糖組（63例）：10-30ml乳果糖bid-tid，保持每天2-3次軟便對(duì)照組（65例）：無干預(yù)Digestion2013;87:132–138連續(xù)觀察6天OHE發(fā)生率：乳果糖組：對(duì)照組=3.2%:16.9%乳果糖顯著降低肝硬化上消化