蛋白質組學-臨床蛋白質組學與疾病蛋白質組學

2/18/20231

臨床蛋白質組學

疾病蛋白質組學

碩士生學位課程：蛋白質組學2/18/20232美國癌癥協(xié)會公布的一份全球癌癥調查報告顯示，在2007年，860萬人死于癌癥，平均每天超過2萬人！世界衛(wèi)生組織（WHO）專家日前在日內瓦警告說，到2020年全球每年的癌癥死亡人數(shù)可能增加一倍，未來10年中會有8400萬人死于癌癥!國際抗癌聯(lián)盟主席卡瓦利在世界衛(wèi)生組織（WHO）和國際原子能機構2008年初舉行的一個研討會上說，如果今后不采取有效的防治措施，2020年全球每年將至少有1500萬人死于癌癥！世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的數(shù)據(jù)顯示，目前全球癌癥死亡人數(shù)高于艾滋病、結核病和瘧疾死亡人數(shù)的總和！早在1971年尼克松總統(tǒng)就簽署了“向癌癥宣戰(zhàn)”的國家計劃。美國國家癌癥研究所（NCI）獲得了651億美元的巨額研究經費……結果是2002年國際癌癥預防聯(lián)盟（CPC）無奈地指出：“我們輸?shù)袅诉@場戰(zhàn)爭”。

惡性腫瘤展示給我們最清晰的事實：2/18/202332/18/202342/18/202352/18/202362/18/202372/18/202382/18/20239問題一：為什么近幾十年來，癌癥一直是危害人類健康的重大疾??？2/18/202310人們的生存方式改變相關發(fā)展中國家癌癥患者生存率水平一直較低，也是重要原因。

在美國，癌癥患者5年生存率為81%，但在非洲國家卻可能不到20-30%！國際原子能機構癌癥治療行動計劃的負責人薩米伊在該研討會上特別指出，發(fā)展中國家未來面臨的癌癥防治形勢將會越來越嚴峻。據(jù)預測，未來10年內，全球約有70%的新增癌癥病例將出現(xiàn)在發(fā)展中國家。人類往往自視過高，認為無所不能。然而，事實不斷教訓著人們，癌癥領域也同樣：

30多年來，我們只是提高了早期癌癥的治療效果，對晚期癌癥我們仍然是束手無策。癌癥的機理，只顯示了冰山一角，人類距離真理還非常遙遠。癌癥令醫(yī)學難堪的更重要的一個原因是治療過程帶來的非人道的額外痛苦。手術是其次的，最主要是放化療對整個人體的摧殘，有過化療經歷的人無不對化療深惡痛絕，間接的還對醫(yī)院產生了難以名狀的恐懼。用這么多傷害性的治療方法，在其他疾病上是很難見到的。更讓人憂慮的是，人們明知這些方法并不能根本解決腫瘤的問題，但只能無休無止的濫用，這是癌癥治療的又一個“黑洞”

。今天我們也許會對一百年前治療癌癥所用的放血療法、燒灼療法感覺到多么可笑！誰又知道，一百年以后，我們的子孫會不會嘲笑我們今天在癌癥治療上的魯莽？2/18/202311惡性腫瘤展示給我們最清晰的事實：生命的復雜性疾病的復雜性人類思維及能力的局限性2/18/202312復雜性科學—21世紀的科學

整體大于其組成部分之和系統(tǒng)具有層次結構和功能結構系統(tǒng)處于不斷發(fā)展之中系統(tǒng)經常與其環(huán)境（外界）有物質、能量和信息的交換系統(tǒng)在遠離平衡的狀態(tài)下也可以穩(wěn)定（自組織）確定性的系統(tǒng)有其內在的隨機性（混沌）而隨機性的系統(tǒng)又有其內在的確定性（突現(xiàn)）

這些新的發(fā)現(xiàn)不斷沖擊著經典科學的傳統(tǒng)觀念。系統(tǒng)論、信息論、控制論、相變論、耗散結構論、突變論、協(xié)同論、混沌論、超循環(huán)論、等新科學理論也相繼誕生。這種趨勢使許多科學家感到困惑，也促使一些有遠見的科學家開始思考并探索新的道路。復雜系統(tǒng)和系統(tǒng)的復雜性就是在這樣的背景下提出的。2/18/202313復雜系統(tǒng)復雜系統(tǒng)涉及的范圍很廣自然工程生物經濟管理政治社會復雜現(xiàn)象從一個細胞呈現(xiàn)出來的生命現(xiàn)象，到股票市場的漲落、城市交通的管理、自然災害的預測，乃至社會的興衰等，目前，關于復雜性的研究受到了世界各國科學家們的廣泛關注。1999年，美國《科學》雜志出版了一期以“復雜系統(tǒng)”為主題的專輯，這個專輯分別就化學、生物學、神經學、動物學、自然地理、氣候學、經濟學等領域中的復雜性研究進行了報道。由于各學科對復雜性的認識和理解都不一樣，所以該專輯避開術語上的爭論，采用了“復雜系統(tǒng)”這個名詞。復雜系統(tǒng)都有一些共同的特點，就是在變化無常的活動背后，呈現(xiàn)出某種捉摸不定的秩序，其中演化、涌現(xiàn)、自組織、自適應、自相似被認為是復雜系統(tǒng)的共同特征。2/18/202314復雜性科學復雜性科學是研究復雜性和復雜系統(tǒng)的科學。采用還原論與整體論相結合的方法研究復雜系統(tǒng)中各組成部分之間相互作用所涌現(xiàn)出的特性與規(guī)律，探索并掌握各種復雜系統(tǒng)的活動原理，提高解決大問題的能力。復雜性科學的應用范圍很廣，涉及自然科學和社會科學多個方面，是典型的大跨度交叉領域，需要融合多方面的知識開展綜合集成研究。2/18/202315經典科學的認識論基礎是簡化論、還原論。當一個復雜問題難以把握或處理時，就把它“拆整為零”，劃分為若干個局部，逐個解決每個局部問題，然后再“聚零為整”，將各個局部問題的答案拼合成原問題的所求的答案。經典科學認為總體就等于部分之和?，F(xiàn)代科學越來越要求人們從整體思維的角度去觀察和分析問題。2/18/202316復雜性科學有三個主要特點

研究對象是復雜系統(tǒng)；研究方法是定性判斷與定量計算相結合，微觀分析與宏觀分析相結合，還原論與整體論相結合，科學推理與哲學思辯相結合；研究深度不限于對客觀事物的描述，而是著重于揭示客觀事物構成的原因及其演化的歷程，并力圖盡可能準確地預測其未來的發(fā)展。2/18/202317

經典科學在思想方法上的主要偏頗在于形而上學的還原論的嚴重影響，即片面地強調分解，而在相當大的程度上忽視了綜合。片面性主要表現(xiàn)在以下四個方面。第一，忽視了整體性，認為只要掌握了各個局部，整體自然而然地就清楚了。亞里士多德曾說過：“整體大于它的各部分之和。”即在若干部分組成一個整體時，除了各部分自身的各種屬性之外，還產生了新的質。而經典科學則忘記了或者忽視了這個道理。第二，片面強調量變，而忽視了質變，甚至認為一切質變都可以歸結為量的變化，在事實上否認了質變。第三，否認層次之間的質的差別，以為目前人類已經認識的局部規(guī)律可以在任何層次上適用，例如，牛頓力學、連續(xù)的概念等。第四，用靜止的觀點看待事物，不承認世界有真正的發(fā)展、真正的變化，頂多承認循環(huán)和重復。2/18/202318生命的復雜性對于認識生命的意義重新認識生命的本質重新認識生命與非生命的統(tǒng)一性重新認識生物的結構與功能重新認識生物與環(huán)境的適應性2/18/202319“羅馬”------疾病多因素相互演化的結果同一種疾病的發(fā)生并不會只源于單獨的一條路一基因，一疾病的時代已經一去不復返了

條條大道通羅馬——疾病的復雜性2/18/202320癌癥、心腦血管疾病、代謝性疾病多種致病的遺傳因素與環(huán)境因素長時間互動的結果復雜性疾病發(fā)生與發(fā)展機制的研究無法從個別基因或者個別蛋白質的變化來解釋，不能全面地認識和抵抗疾病。

復雜性疾病發(fā)生與發(fā)展機制研究的主要途徑系統(tǒng)生物學策略

條條大道通羅馬——疾病的復雜性2/18/202321

Personalized——個體：個體化醫(yī)學，包括個體化診斷和個體化治療

Predictive——

預測：預測疾病的發(fā)生和發(fā)展疾病前的早期監(jiān)測，預測健康狀態(tài)的變化趨勢

Preemptive——

干預：對疾病的發(fā)生和發(fā)展過程進行人為的干預包括藥物干預、營養(yǎng)干預或者是行為干預

Participatory—

參與：個人并不僅僅是扮演被動的角色單純由醫(yī)生來決定如何進行診斷和治療主動地參與到對自身健康的認識和維護過程中

條條大道通羅馬——疾病的復雜性2/18/202322惡性腫瘤-----令人生畏的疾病癌細胞極強的生命力以隱匿的形式先從單個器官局部占位起始然后逐漸難于控制，侵潤轉移到其他重要器官。腫瘤：占位影響器官功能大量消耗人體能量改變人體內環(huán)境患者幾乎都終結于全身多臟器衰竭。面對腫瘤這么可怕的疾病，人類從來沒停止過抗爭2/18/202323在人們對生命的研究過程中，生命從來都被認為是非常復雜的。生命是一臺復雜的機器，根據(jù)基本的物理、化學原理裝配而成的。不論生命機器有多么復雜，只要把構成機器內部的每一個零件——基因和蛋白質的結構和功能弄清楚，就能認識生命的奧秘。這是一種還原論的生命觀——生命和非生命沒有本質的區(qū)別，其活動同樣遵循著基本的物理和化學規(guī)律，可以通過物理和化學的手段來進行研究。還原論2/18/202324在還原論指導下的生物研究是從單個基因或蛋白質人手，逐個研究的策略，這樣有助于獲得對單個分子的詳細的信息。生命活動是整個生物大分子系統(tǒng)協(xié)同作用的結果，孤立、零散的單個分子是無從發(fā)揮作用的。生命活動主要表現(xiàn)為大系統(tǒng)的整體功能，對于一個孤立的子系統(tǒng)(如核酸系統(tǒng))的考察并不能揭示生命的本質。系統(tǒng)生物學就是要把孤立的在基因水平和蛋白水平的各種相互作用、各種代謝途徑及調控途徑等融合起來，用以說明生物整體。由孤立、靜止、片面研究方法轉向了綜合、聯(lián)系、發(fā)展的趨勢研究生命的策略從部分轉向了整體2/18/202325

系統(tǒng)生物學，英文稱之為SystemsBiology。美國<科學》周刊登載了系統(tǒng)生物學專集。該專集導論中這樣寫道：“如果對當前流行的、時髦的關鍵詞進行一番分析，那么人們會發(fā)現(xiàn)‘系統(tǒng)’高居在排行榜上。”這預示著以還原論占統(tǒng)治地位的分子生物學時代即將被系統(tǒng)生物學取而代之。系統(tǒng)生物學2/18/202326

任何一門科學的發(fā)展都與其指導方法是密不可分的，系統(tǒng)生物學在系統(tǒng)方法的指引下將使我們突破了舊的研究模式束縛，能夠從整體上把握生命研究的現(xiàn)象，同時為人類所面臨的醫(yī)學生物難題提供強有力的工具和手段。系統(tǒng)方法作為系統(tǒng)生物學采用的主要方法，是系統(tǒng)生物學的“精髓”，它為研究生命科學提供了一種新的思路。系統(tǒng)生物學2/18/202327

回顧整個醫(yī)學研究史，我們可以清晰地看到這樣一條脈絡：從各個獨立的學科研究如解剖學、組織學等學科發(fā)展到以分子機制探討為主的生物化學和分子生物學；再從分子、DNA、RNA、蛋白質等的獨立水平研究到從系統(tǒng)水平來理解生物學系統(tǒng)的系統(tǒng)生物學。整個醫(yī)學研究沿著一條由分到合的道路蜿蜒前進。傳統(tǒng)學科發(fā)展到極致導致了分子生物學的誕生，而分子生物學剛剛進入興盛階段，系統(tǒng)生物學已經叩開醫(yī)學殿堂的大門。醫(yī)學研究的哲學指導思想也似乎是沿著還原論——系統(tǒng)論——還原論-----系統(tǒng)論的辯證統(tǒng)一這樣的途徑在繼續(xù)著。基礎醫(yī)學研究進展中哲學思維的變遷2/18/202328蛋白質的作用蛋白質（protein）是生命的物質基礎，沒有蛋白質就沒有生命。蛋白質占人體重量的16.3%，即一個60kg重的成年人其體內約有蛋白質9.8kg。氮平衡（nitrogenbalance）人體中蛋白質多達10萬種以上。它們的結構、功能千差萬別，形成了生命的多樣性和復雜性。2/18/2023291.構造人的身體

蛋白質是一切生命的物質基礎，是肌體細胞的重要組成部分，是人體組織更新和修補的主要原料。人體的每個組織：毛發(fā)、皮膚、肌肉、骨骼、內臟、大腦、血液、神經、內分泌等都是由蛋白質組成，所以說飲食造就人本身。蛋白質對人的生長發(fā)育非常重要。膠原蛋白：占身體蛋白質的1/3，生成結締組織，構成身體骨架。如骨骼、血管、韌帶等，決定了皮膚的彈性，保護大腦（在大腦腦細胞中，很大一部分是膠原細胞，并且形成血腦屏障保護大腦）比如大腦發(fā)育的特點是一次性完成細胞增殖，人的大腦細胞的增長有二個高峰期。第一個是胎兒三個月的時候；第二個是出生后到一歲，特別是0---6個月的嬰兒是大腦細胞猛烈增長的時期。到一歲大腦細胞增殖基本完成，其數(shù)量已達成人的9/10。所以0到1歲兒童對蛋白質的攝入要求很有特色，對兒童的智力發(fā)展尤關重要。

2/18/2023302.修補人體組織人的身體由百兆億個細胞組成，細胞可以說是生命的最小單位，它們處于永不停息的衰老、死亡、新生的新陳代謝過程中。例如年輕人的表皮28天更新一次，而胃黏膜兩三天就要全部更新。所以一個人如果蛋白質的攝入、吸收、利用都很好，那么皮膚就是光澤而又有彈性的。反之，人則經常處于亞健康狀態(tài)。組織受損后，包括外傷，不能得到及時和高質量的修補，便會加速機體衰退。2/18/2023313.維持肌體正常的新陳代謝和各類物質在體內的輸送載體蛋白對維持人體的正常生命活動是至關重要的?？梢栽隗w內運載各種物質。比如血紅蛋白-輸送氧（紅血球更新速率250萬/秒）、脂蛋白-輸送脂肪、細胞膜上的受體還有轉運蛋白等。2/18/2023324.白蛋白：維持機體內的滲透壓的平衡及體液平衡5.維持體液的酸堿平衡6.免疫細胞和免疫蛋白有白細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、抗體（免疫球蛋白）、補體、干擾素等。七天更新一次。當?shù)鞍踪|充足時，這個部隊就很強，在需要時，數(shù)小時內可以增加100倍。2/18/2023337.構成人體必需的催化和調節(jié)功能的各種酶我們身體有數(shù)千種酶，每一種只能參與一種生化反應。人體細胞里每分鐘要進行一百多次生化反應。酶有促進食物的消化、吸收、利用的作用。相應的酶充足，反應就會順利、快捷的進行，我們就會精力充沛，不易生病。否則，反應就變慢或者被阻斷。8.激素的主要原料具有調節(jié)體內各器官的生理活性。胰島素是由51個氨基酸分子合成。生長素是由191個氨基酸分子合成。構成神經遞質乙酰膽堿、五羥色氨等，維持神經系統(tǒng)的正常功能：味覺、視覺和記憶。9.提供熱能2/18/202334蛋白質和健康沒有蛋白質就沒有生命蛋白質是生物體內一種極重要的高分子有機物，占人體干重的54%。蛋白質主要由氨基酸組成，因氨基酸的組合排列不同而組成各種類型的蛋白質。人體中估計有10萬種以上的蛋白質。生命是物質運動的高級形式，這種運動方式是通過蛋白質來實現(xiàn)的，所以蛋白質有極其重要的生物學意義。人體的生長、發(fā)育、運動、遺傳、繁殖等一切生命活動都離不開蛋白質。生命運動需要蛋白質，也離不開蛋白質。胺類、神經遞質、多肽類激素、抗體、酶、核蛋白以及細胞膜上、血液中起“載體”作用的蛋白都離不開蛋白質，它對調節(jié)生理功能，維持新陳代謝起著極其重要的作用。人體運動系統(tǒng)中肌肉的成分以及肌肉在收縮、作功、完成動作過程中的代謝無不與蛋白質有關，離開了蛋白質，體育鍛煉就無從談起。在生物學中，蛋白質被解釋為是由氨基酸借肽鍵聯(lián)接起來形成的多肽，然后由多肽連接起來形成的物質。通俗易懂些說，它就是構成人體組織器官的支架和主要物質，在人體生命活動中，起著重要作用，可以說沒有蛋白質就沒有生命活動的存在。每天的飲食中蛋白質主要存在于瘦肉、蛋類、豆類及魚類中。蛋白質缺乏：成年人：肌肉消瘦、肌體免疫力下降、貧血，嚴重者將產生水腫。未成年人：生長發(fā)育停滯、貧血、智力發(fā)育差，視覺差。蛋白質過量：蛋白質在體內不能貯存，多了肌體無法吸收，過量攝入蛋白質，將會因代謝障礙產生蛋白質中毒。2/18/202335缺乏蛋白質的人，早期沒有什么明顯的癥狀，但隨著時間的推移，可能會出現(xiàn)體重減輕、疲勞、乏力、面色蒼白、怕風、頭暈、性功能逐漸減退、皮膚干燥、脫屑，還可能出現(xiàn)臉和臉瞼的浮腫。隨著癥狀的發(fā)展，身體的各大系統(tǒng)都會一一告警。消化系統(tǒng)：消化能量不足，出現(xiàn)消化不良，腹?jié)q，腹瀉等。循環(huán)系統(tǒng)：心率減慢，心音低鈍，低血壓，四肢發(fā)冷，周圍循環(huán)不良。

神經系統(tǒng)：容易興奮激動，注意力不集中，記憶力減退。出現(xiàn)亞健康癥狀:血漿蛋白的降低，日長持久就會造成營養(yǎng)不良性水腫，白細胞和抗體量減少，容易導致疲勞、乏力、感冒、免疫力下降等亞健康癥狀。而由于蛋白質不足引起的免疫力下降，容易使機體發(fā)生感染，反過來又加劇蛋白質的消耗，引起惡性循環(huán)。產生慢性病:據(jù)研究，40％以上的慢性病都跟蛋白質缺乏導致的營養(yǎng)不良有關。

無法運動:人體運動系統(tǒng)中的肌肉的成分以及肌肉在收縮、伸展、完成動作過程中的代謝無不和蛋白質有關，離開了蛋白質，體育鍛煉就無從談起，也就談不上增強體質、抗擊疾病。皮膚變差:皮下脂肪大量消失時，本應光潔有彈性的皮膚會變得粗糙松弛失去彈性。2/18/202336指甲難看:指甲由蛋白質組成，若指甲無光澤，且呈現(xiàn)波浪狀或底部出現(xiàn)白色橫紋，有可能是蛋白質不足。影響鈣質吸收:缺乏蛋白質，鈣質就不能很好的固結到骨骼上，鈣吸收的效果就打了折扣。情緒紊亂:最新研究認為,成年人的情緒紊亂與其早期大腦發(fā)育過程中缺乏一種蛋白質有關.這種蛋白質是與掌管人的情緒和感情的大腦血管收縮素密切相關的。影響生育:不孕不育肌肉萎縮:蛋白質可以修復肌肉組織，長期缺乏蛋白質，器官組織的受損修補能力緩慢，就會使肌肉萎縮，重量減輕。脫發(fā)/掉色:缺乏蛋白質的另一個美容后果，就是頭發(fā)干枯無光澤，易脫落，可能使亮麗的黑發(fā)變成不健康的紅色。衰老:長期缺乏蛋白質，可能使一些人消瘦下來，當面部皮膚脂肪層消失時，額部形成皺紋，顴骨突出，頦部變長，顯得頗為憔悴和老相。高血壓:最新研究證明，如果血管缺乏某種彈性蛋白質，就可能導致高血壓。此外，蛋白質缺乏可引起肝臟脂肪沉著及肝硬變，內分泌失調等，嚴重者最后可能因內臟器官退化衰竭導致死亡。2/18/202337NR2B的蛋白質分子在恐懼記憶的形成過程中起至關重要的作用，這個蛋白質分子叫“NR2B”，是傳送神經信號的一種受體分子。他們發(fā)現(xiàn)，如果減少大腦前扣帶皮層中的NR2B受體的數(shù)量，或使已有的NR2B受體“睡著”不工作，恐懼記憶就不能形成。不怕電擊的老鼠“忘情水”---------人類大喜大悲的情緒記憶的形成，在腦機制方面有一定的相似之處，因此存在這樣一種可能，就是消除恐懼記憶的同時也擦掉了愉快的記憶痕跡。蛋白質的作用2/18/202338

日本名古屋大學高橋雅英教授等人最近發(fā)現(xiàn)命令癌細胞向其他臟器擴散的蛋白質“GIRDIN”，一旦這種蛋白質發(fā)揮作用，癌細胞就會向體內其他組織轉移，從而使病情惡化。高橋教授在實驗中給這種蛋白質施以細胞增殖因子，使其發(fā)揮作用，結果發(fā)現(xiàn)通常不移動的癌細胞便開始變形移動，并轉移至人體組織深處，或者從這一器官轉移到另一器官。蛋白質“GIRDIN”通常在受精卵發(fā)育過程中與神經細胞的移動和血管的形成有關，但與癌細胞轉移有關還是首次發(fā)現(xiàn)。研究人員認為，如果能夠開發(fā)出抑制“GIRDIN”的藥劑，就有可能控制癌細胞的轉移和擴散。蛋白質的作用2/18/202339聲光刺激動物產生緊張、焦慮動物的免疫系統(tǒng)的防御能力減弱誘發(fā)了以前潛伏在胸內的癌瘤刺激的老鼠臀部種植的腫瘤細胞，很快就擴散到肺部和腸道惡劣的精神因素起到了“喚醒”癌細胞蛋白質的作用2/18/20234090%以上的腫瘤患者均與精神、情緒有直接或間接的關系。精神創(chuàng)傷、不良情緒，可能成為患癌癥的先兆。致癌的三個重要因素：工作和學習上的長期緊張工作和家庭中的人際關系的不協(xié)調生活中的重大不幸精神因素與人體免疫功能密切相關人體免疫系統(tǒng)受神經和內分泌的雙重調控刺激作用----人的情緒影響大腦邊緣系統(tǒng)、植物神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、內臟器官。蛋白質的作用2/18/202341

咖啡、紅茶含有的咖啡因為什么讓人清醒？最近日本科學家解開了這一謎團，原來是一種名為“腺苷a2a”的蛋白質在起作用。大阪生命科學研究所里出良博研究員等人發(fā)現(xiàn)，咖啡因與腦細胞膜上的蛋白質“腺苷a2a”受體結合，使人所需睡眠時間變短。如果發(fā)現(xiàn)增強“腺苷a2a”作用的物質，就可以開發(fā)出抑制睡眠的藥物；相反如果發(fā)現(xiàn)阻礙“腺苷a2a”作用的物質，便可以開發(fā)出治療失眠的藥物。、記憶蛋白瘦蛋白蛋白質的作用2/18/202342為什么乙肝病毒感染的比例一直保持在10%？為什么乙肝病毒不感染西方人？為什么有的的乙肝病毒感染者只是病毒攜帶者，而有的的就會導致乙肝、肝硬化或者肝癌的發(fā)生？問題二2/18/202343世界上沒有兩片一樣的葉子生物體的某一個性狀只有一個基因控制，如果這個基因為顯性，那么就具有該性狀，反之，不具有。例如雙眼皮基因，如果某人的眼皮基因是顯性的，那就是雙眼皮，否則就是單眼皮。這種遺傳方式叫做單基因遺傳。但是有一些性狀是由多個基因決定的，僅僅缺失這些基因中的某一個，可能對于個體的性狀不會產生大的影響。例如植物抗鹽，抗寒能力就是由多基因控制的，還有人是否肥胖的基因也有多個，我們把這種性狀叫做數(shù)量性狀，這種遺傳方式叫做多基因遺傳。我們可以吧單基因遺傳看作是有或者無，而多基因遺傳看做是多或者少，這兩種遺傳方式同時存在，對于個體的差異以及差異的程度進行調整，對生物的多樣性，物種的遺傳活力具有重要意義。2/18/202344▲我們?yōu)楹稳绱瞬煌?/p>

世界上沒有完全相同的兩個人，猶如沒有相同的兩片樹葉一樣，且不說不同人種之間身體發(fā)膚的明差別，就是在同一種群中，人與人之間也是千差萬別，有些人過目不忘，有些人卻深受健忘癥的困擾；有些人祖祖輩輩都是小個子，有些人易受心臟病的困擾。在古代，人們相信每個人生來就注定有不同的命運。近年來，人類基因組個體差異的發(fā)現(xiàn)揭開了這些人與人之間存在差異背后的遺傳原因。

人類基因組第一次完成了全面掃描。從此以后，“每一個新的基因測序和對每一個新人類體的研究都為基因組的全景圖描畫了更多的細節(jié)?！薄犊茖W》雜志的新聞撰稿人伊麗莎白?彭尼斯說。2007年，研究人員的大量研究揭示了基因組在人與人之前存在個體差異，并稱這些遺傳差異和復雜疾病以及個人特征有關。

2007年，研究人員找到了和糖尿病、艾滋病反應、身高、冠心病相關的基因，以及歐洲人控制頭發(fā)、眼睛、皮膚顏色的基因。2/18/20234512月20日，美國科學促進協(xié)會宣布，其屬下的美國《科學》雜志公布了2007年度科學研究十大突破，人類基因組個體間差異的發(fā)現(xiàn)位居榜首。一、發(fā)現(xiàn)人類基因組個體間差異

2007年的幾項前沿性研究進展，首次闡述了人與人之間的DNA究竟存在著多大的差異。這是一個巨大的概念性飛躍，它將影響從醫(yī)生如何治療疾病到人類如何看待自己以及保護個人隱私等各個方面。

人類基因組測序完成后，生物學家便一直在繪制堿基上的小差異，即單核苷酸多態(tài)性，這些小差異成為2007年十余個研究項目的關鍵內容。在這些被稱為廣泛關聯(lián)基因組研究中，研究人員對數(shù)千名患病或無病個體的DNA進行了對比，以確定哪些小的基因差異會給人類帶來疾病風險。

這一研究能迅速發(fā)現(xiàn)疾病基因，以Ⅱ型糖尿病為例，2007年已發(fā)現(xiàn)了幾個與該疾病相關的基因。隨著技術水平的提高，今后更多的人將會擁有自己部分或全部的基因組，從而更準確地瞭解自己存在患何種疾病的風險。

二、用人類皮膚細胞仿制出胚胎干細胞

日本和美國小組分別在2007年6月宣布，他們用小鼠皮膚細胞培養(yǎng)出誘導性多功能干細胞，這些誘導性多功能干細胞能產生身體內包括卵子和精子在內的所有細胞，具有與胚胎干細胞相同的功效。

2007年11月，兩個小組再次報告說，他們成功地用人類皮膚細胞培養(yǎng)出了誘導性多功能干細胞。由于這項研究解決了胚胎干細胞研究所面臨的倫理問題，因此將徹底改變干細胞研究的科學與政策，為生物醫(yī)學研究開辟新的方向。2/18/2023462007年的幾項前沿性研究進展,首次闡明了人與人之間的DNA究竟存在著多大的差異。這是一個巨大的概念性飛躍。在這些被稱為廣泛關聯(lián)基因組研究中,研究人員對數(shù)千名患病或無病個體的DNA進行了對比,以確定哪些小的基因差異會給人類帶來疾病的風險。這一研究能迅速發(fā)現(xiàn)疾病基因,以Ⅱ型糖尿病為例,2007年已發(fā)現(xiàn)了幾個與該疾病相關的基因。隨著技術水平的提高,今后更多的人將會擁有自己部分或全部基因組,從而更準確地了解自己存在患何種疾病的風險。影響從醫(yī)生如何治療疾病人類如何看待自己以及保護個人隱私等各方面2/18/202347疾病蛋白質組學

diseaseproteomics運用蛋白質組學研究手段，通過比較正常和病理情況下細胞、組織或體液中蛋白質在組成成分、表達水平、表達位置和修飾狀態(tài)上的差異，尋找疾病診斷和預后的特異性蛋白質(群)，包括特異性抗原及相關抗原、受體、酶等，以及藥物治療的靶標等。通過深入了解這些疾病特異性蛋白質的結構和功能，揭示疾病過程中細胞內全部蛋白質的活動規(guī)律，為多種疾病發(fā)生、發(fā)展機制的闡明和早期診斷及治療提供理論根據(jù)和解決途徑。2/18/202348

尋找疾病分子標記藥物靶標對癌癥、早老性癡呆等人類重大疾病的臨床診斷和治療方面蛋白質組技術也有十分誘人的前景，目前國際上許多大型藥物公司正投入大量的人力和物力進行蛋白質組學方面的應用性研究蛋白質組學的研究進展---在應用研究方面2/18/202349蛋白質組學技術及其臨床應用研究

蛋白質組學作為連接基因組與臨床應用之間的橋梁，為從整體水平研究臨床疾病開辟了更廣闊的前景。疾病從蛋白質角度看，都可以認為是蛋白質缺陷病，在其發(fā)生發(fā)展的不同階段，即使在沒有任何癥狀的早期，在蛋白質水平上往往就已經發(fā)生變化，從而影響到機體的功能最終導致疾病的發(fā)生。通過蛋白質組學技術，我們分析相關疾病患者的體液,建立完整的蛋白質數(shù)據(jù)庫，結合各種生理病理過程,利用與疾病相關的多種生物學標志物，有助于各種疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療。

2/18/202350

治療藥物作用靶點---483受體45％酶28％激素和生長因子11％DNA2％核受體2％離子通道5％其余7％蛋白質組學在醫(yī)學上的應用2/18/202351

臨床蛋白質組學研究生理、病理生命現(xiàn)象的發(fā)生、發(fā)展、變化過程多因素控制調節(jié)蛋白質的相互作用和變化臨床蛋白質組學2/18/202352臨床蛋白質組學全部蛋白質的研究----困難實際研究----總蛋白質組的一部分功能蛋白質組學(Functional

Proteomics)

從“局部”入手，是位于對個別蛋白質的傳統(tǒng)蛋白質研究和以全部蛋白質為研究對象的蛋白質組研究之間的層次，是指對特定時間、特定環(huán)境和試驗條件下基因組所表達的蛋白質進行研究。即在“不完整”的基礎上，通過有限的資金和有限的技術去達到有限的目標。2/18/202353

蛋白質組學的發(fā)展與技術的關系受技術限制，受技術所推動技術水平的高低磷酸化和糖基化雙向凝膠電泳、離子交換、分子篩、色譜、質譜、免疫沉淀、生物芯片。臨床蛋白質組學2/18/202354

惡性腫瘤的發(fā)生：相關基因發(fā)生突變導致蛋白質的空間構象、翻譯后修飾發(fā)生改變細胞周期失控細胞凋亡機制紊亂細胞轉移能力提高蛋白質組學能分析、鑒定正常細胞同腫瘤細胞的蛋白差異，給疾病的診斷、治療、預后評估提供有用的信息。

蛋白質組學在常見惡性腫瘤中的應用2/18/202355

原發(fā)性肝癌(絕大部分是肝細胞癌)全球癌癥死亡率中居第三位我國為第二位的癌癥死因肝癌起病隱匿，絕大部分患者就診時已是中、晚期，預后很差，早期發(fā)現(xiàn)是提高外科干預和遠期療效的前提。甲胎蛋白(AFP)被認為是肝癌診斷和判斷預后的標志物，肝細胞癌(HCC)組織的諸多特征都與之有關，但是高分化或分化很差的肝細胞癌組織往往不產生AFP，而肝硬化患者中AFP也存在一定陽性率，在臨床上AFP存在假陽性和假陰性，故不少研究者致力于探尋早期診斷HCC的標志物的蛋白質組學研究。

肝癌2/18/202356血清差異蛋質組學及其研究方法

血清差異蛋白質組學是運用血清蛋白質分析技術，研究選定目標人群血清中表達的全部蛋白質，其研究方法主要包括雙向凝膠電泳、基質輔助激光解析、電離飛行時間質譜、和表面增強激光解析，在正常蛋白質表達圖譜的基礎上，篩選血清中差異蛋白，尋找差異蛋白質點，鑒定疾病相關蛋白，研究其結構和功能，為研究疾病發(fā)生機制、早期診斷的特異性標志物、藥物作用靶點等開辟新途徑。

2/18/202357血清差異蛋白質組學在肝癌研究中的應用

篩選HCC標志物肝細胞癌血清蛋白表達譜進行研究，發(fā)現(xiàn)除傳統(tǒng)的AFP上調外，補體因子4和銅藍蛋白也上調。HCC特異性的AFP異構體，并隨腫瘤的切除而消失。故認為AFP異構體可能為HCC的標志物。比較無乙肝病史、慢性非活動性乙肝、慢性活動性乙肝和有乙肝病史的肝癌4組患者的血，發(fā)現(xiàn)HCC患者血清補體c3羧基端片段和載脂蛋白A1同工酶明顯下降。正常、慢性乙肝和肝癌3組血清進行2一DE分離，發(fā)現(xiàn)HSP27為HCC所特有，可作為診斷HCC潛在的血清標記物。肝癌、肝炎和正常人各20例進行研究，發(fā)現(xiàn)轉鐵蛋白、甲狀腺素運載蛋白在肝炎和肝癌組低表達，α1-抗胰蛋白酶、凝集素、銅藍蛋白、觸珠蛋白則高表達，肝癌組抗胰蛋白酶較肝炎組高表達，而HSP-27只在肝癌組表達。HCC患者血清蛋白巖藻糖基化水平明顯增加。

2/18/2023582.用于HCC的診斷

發(fā)現(xiàn)250余種蛋白質在HCC和CLD表達明顯不同，其中HCC組有88個蛋白峰明顯高于對照組，162個蛋白峰明顯低于對照組。通過一套人工網(wǎng)絡鑒別CLD和肝癌，其診斷的敏感性較高。之間的顯著性差異率為58%，其敏感性和特異性均高于傳統(tǒng)診斷HCC的AFP。血清觸珠蛋白(Hp)及其糖基化作用進行研究，發(fā)現(xiàn)HCC患者Hp濃度明顯升高，可用于HCC的診斷，與AFP聯(lián)合檢測診斷HCC的特異性和敏感性具有提高。182例HCV陽性肝病血清蛋白指紋圖譜，發(fā)現(xiàn)模型組HCC與非HCC患者標本的138個蛋白質點中有17個點存在明顯差異，其中兩個蛋白峰在HCC表達明顯上調。診斷HCC的敏感度為94，特異度為86％。用SERPA方法在HCC患者血清中鑒定出13種肝癌相關抗原，發(fā)現(xiàn)抗細胞角蛋白8(CK8)、LaminA／C不是肝癌所特有，而DDX3、真核轉錄延長因子、凋亡誘導因子、不均一核糖核酸核蛋白A2、前列腺結合蛋白和磷酸丙糖異構酶在HCC中高表達。2/18/2023593.探討HCC的發(fā)生機制比較21例HCC的蛋白表達圖譜，鑒定了6O個肝癌差異表達的蛋白質點，其中14種蛋白質在HBV、HCV相關性HCC和非病毒相關性HCC3種類型HCC中均有相同的變化趨勢，而其余46種則存在病毒感染的特異性，如HPS27在H