精神藥物及其應(yīng)用新進(jìn)展

精神藥物及其應(yīng)用新進(jìn)展第一頁，共四十二頁，2022年，8月28日內(nèi)容抗精神病藥12ClicktoaddTitle4抗抑郁藥2抗焦慮藥4抗躁狂藥3第二頁，共四十二頁，2022年，8月28日一、抗精神病藥第三頁，共四十二頁，2022年，8月28日精神分裂癥的癥狀群陽性癥狀焦慮抑郁陰性癥狀敵對攻擊認(rèn)知癥狀第四頁，共四十二頁，2022年，8月28日抗精神病藥的分類典型抗精神病藥（typicalantipsychotics）非典型抗精神病藥(atypicalantipsychotics)第五頁，共四十二頁，2022年，8月28日多巴胺假說的更新精神分裂癥中樞多巴胺功能的活躍可能并非由于其濃度或代謝增加，而是多巴胺受體的敏感性增加DA受體的不同亞型和不同腦區(qū)分布與精神分裂癥不同的臨床癥狀群有關(guān)原發(fā)性前額葉DA功能降低——引起陰性癥狀繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進(jìn)——引起陽性癥狀第六頁，共四十二頁，2022年，8月28日多巴胺假說的更新DA受體阻斷藥物對精神分裂癥有治療作用，經(jīng)典抗精神病藥主要阻斷DA傳遞經(jīng)典抗精神病藥對陰性癥狀不如陽性癥狀有效甚至加重陰性癥狀

D1受體的激動作用受到谷氨酸能沖動的抑制，而D2受體的激動作用與谷氨酸能系統(tǒng)的作用相一致，有行為激活作用精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)5-HT能神經(jīng)功能的改變，表明大腦皮層無法對皮層下進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊种?，從而?dǎo)致DA能活動亢進(jìn)第七頁，共四十二頁，2022年，8月28日經(jīng)典抗精神病藥受體結(jié)合特征: 主要為D2受體

療效:陽性癥狀為主

依從性：差

不良反應(yīng)：EPSs,遲發(fā)性運(yùn)動障礙（TD）、心動過速、S-T改變、Q-Tc延長、猝死、體重增加、性功能減退、認(rèn)知損害、繼發(fā)性陰性癥狀第八頁，共四十二頁，2022年，8月28日5-HT與抗精神病藥50年代有人提出精神分裂癥與大腦5-HT異常有關(guān)

5-HT是一種重要單胺遞質(zhì)，與心境障礙、焦慮、自殺、精神分裂癥的病因?qū)W有關(guān)精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)5-HT能機(jī)制的改變，表明大腦皮層無法對皮層下進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊种?，從而?dǎo)致DA能活動亢進(jìn)

陰性癥狀由邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元的激發(fā)點(diǎn)受到抑制所致，而對5-HT2的拮抗能恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元的這一功能，從而改善陰性癥狀來治療精神分裂癥對黑質(zhì)紋狀體DA拮抗可致EPSs，而對5-HT2的拮抗解除了其對DA的抑制，使DA的釋放輕度增加，抵消了部分DA拮抗作用，減少EPSs第九頁，共四十二頁，2022年，8月28日5-HT2A受體的重要性5-HT2A受體是非典型抗精神病藥和抗抑郁藥主要作用位點(diǎn)陰性癥狀與5-HT2A功能亢進(jìn)可能有關(guān)阻滯5-HT2A可以減少EPSs致幻劑D-麥角酸二乙胺（LSD）與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合阻滯5-HT2A可以提高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮第十頁，共四十二頁，2022年，8月28日DA和5-HT假說之間的聯(lián)系5-HT2A拮抗劑能使DA神經(jīng)元的電生理特性恢復(fù)從而改善陰性癥狀5-HT2A拮抗劑能使PCP誘發(fā)的DA功能紊亂恢復(fù)5-HT2A拮抗劑能使黑質(zhì)紋狀體DA釋放輕度增加減少EPSs5-HT2A/D2平衡拮抗作用特點(diǎn)是非典型抗精神病藥的重要標(biāo)志5-羥色胺-多巴胺拮抗藥(SDAs）通過選擇性阻斷紋狀體、前額葉5-HT2A來增加DA釋放第十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日非典型抗精神病藥作用機(jī)制高5-HT2A拮抗（超出對D2的拮抗）；多受體作用機(jī)制：以D2拮抗為基礎(chǔ)，強(qiáng)調(diào)DA/5-HT、DA/Glutamate、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的動態(tài)平衡；D2受體占有的快速解離：持續(xù)的D2受體占有并非抗精神病藥療效所必備的特性，當(dāng)內(nèi)源性DA濃度較高時更具競爭性；受體亞型選擇性作用：D4拮抗、D2部分激動、D1激動；5-HT1A激動、5-HT2A拮抗；甘氨酸位點(diǎn)激動、NMDA激動與谷氨酸釋放抑制、AMPA/KA拮抗；α1和α2拮抗；M2、M4激動和M1、3、5拮抗；不同腦區(qū)相對選擇性作用。第十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日抗精神病藥受體親和力比較Ki(nmol)藥物D1D25-HT2AM1α1H1劑量mg/d氟哌啶醇2517814754636306-20利培酮7530.6>100021552-6奧氮平311141.91975-20氯氮平65125121.976200-600喹硫平455160220120711150-750齊哌西酮3309.70.31>5000125.380-200第十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日抗精神病藥受體阻滯作用與臨床效應(yīng)受體治療作用不良反應(yīng)D1抑制TD－D2抗陽性癥狀、止吐EPSs、泌乳D4抗陽性癥狀－a1鎮(zhèn)靜低血壓、性障礙a2抗抑郁性功能障礙5-HT1a抗抑郁、抗焦慮－5-HT1b鎮(zhèn)靜、抗躁狂－5-HT2抗陰性癥狀、抗EPS體重增加(5HT2c)5-HT3改善認(rèn)知、抑制嘔吐－H1鎮(zhèn)靜、抗焦慮過度鎮(zhèn)靜、體重增加M1抗EPSs認(rèn)知損害、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀第十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日抗精神病藥受體藥理學(xué)特點(diǎn)比較氟哌啶醇氯氮平利培酮奧氮平H1a1D2D1a2喹硫平MUSC5-HT2第十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日5HT2A/D2受體阻斷劑具有良好的療效和最佳的耐受性。非典型藥物的多受體作用

1、多受體，療效更好；

2、多受體作用，不良反應(yīng)多。多受體作用：奧氮平：5HT2A，2C、3、6；D2、D1、D3、D4、α1、H1、M1(11種受體)喹硫平：5HT2A，5HT6、5HT7；D2、α1、α2、H1(7種受體)洛沙平:5HT2A、6、7；D2、1、4；M1、H1、α1、NRI(10種受體作用)佐替平：5HT2A、2C、6、7；D2、1、3、4；H1、α1；第十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日二、抗抑郁藥第十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日185-HT、NE和DA在CNS中的作用5-HT、NE的作用：情緒、認(rèn)知、行為、睡眠、食欲、感知覺、傷害感受、調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)、溫度調(diào)節(jié)。DA的作用：情緒、認(rèn)知、運(yùn)動功能、動機(jī)、軀動力、攻擊性、愉快感。第十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日不同的單胺神經(jīng)遞質(zhì)在抑郁癥中可能扮演不同的角色能量興趣沖動食欲性欲攻擊驅(qū)動力動機(jī)心情情緒認(rèn)知功能焦慮激惹NE5-HTDA摘自J.Clin.Psychiatry2000;60(9):623-631第十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日抗抑郁藥物作用機(jī)理自受體阻斷作用——增加相關(guān)遞質(zhì)釋放單胺氧化酶抑制突觸前膜再攝取抑制作用突觸后膜受體激動或阻斷2413作用機(jī)理第二十頁，共四十二頁，2022年，8月28日SSRIs的藥理特性CYP2D6CYP3A4SRINRISRISSRICYP3A4CYP2D6SRINRI5HT2CSSRI

DRISRISSRI

m-AChNOSSSRICYP1A2SRISSRISAdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998舍曲林

氟伏沙明

帕羅西汀氟西汀

西酞普蘭第二十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日神經(jīng)遞質(zhì)活動和受體結(jié)合的副作用性功能障礙Activatingsideeffects5HT2激動鎮(zhèn)靜/困倦體重增加H1

阻斷ACh阻斷視物模糊口干便秘竇速尿潴留記憶障礙惡心5-HT3

激動胃腸道功能紊亂激活效應(yīng)5-HT再攝取抑制口干尿潴留激活效應(yīng)

震顫NE再攝取抑制體位性低血壓頭暈反射性竇速Alpha2

阻斷陰莖異常勃起Alpha1

阻斷DA再攝取抑制精神運(yùn)動激活

精神病抗抑郁藥第二十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日5-HT1受體興奮5-HT2受體興奮5-HT3受體興奮抗抑郁性功能障礙惡心抗焦慮焦慮不安嘔吐頭暈激越頭疼失眠5-HT2受體阻斷5-HT3受體阻斷緩解抑郁減輕焦慮減輕焦慮減少惡心防止頭疼增強(qiáng)記憶體重增加改善睡眠興奮或阻斷5-HT受體不同亞型引起的不同臨床效應(yīng)第二十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日對治療無效的循證規(guī)則系統(tǒng)

評估療效增效劑換藥合用鞏固證據(jù)水平I水平II水平III最佳部分有效或無效緩解第二十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日換藥后約50%的病人有效HowlandRH,ThaseM.JPractPsych1999;5:216-23轉(zhuǎn)換有效率SSRItoTCA46-73%SSRIto其它SSRI50-60%SSRIto文拉法辛33-70%SSRIto丁氨苯丙酮56%SSRIto米氮平67%第二十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日合并使用抗抑郁藥的風(fēng)險和好處26好處風(fēng)險增加作用機(jī)制協(xié)同效應(yīng)?建立在對第一個藥物部分有效的基礎(chǔ)上目標(biāo)定在特定的殘留癥狀?較低的個體化劑量–較少的副作用?第二個藥物“治療”第一個藥物的副作用?永遠(yuǎn)都不能確定是否兩個藥物都是必要的增加堅持治療方案的負(fù)擔(dān)?更多副作用?比單藥治療更貴?第二十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日FINISHFlu-likesymptoms感冒樣癥狀I(lǐng)nsomnia失眠Nausea惡心Imbalance平衡失調(diào)SensoryDisturbances感覺障礙Hyperarousal(agitation)喚醒過度（激越）抗抑郁藥撤藥綜合征第二十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日抗抑郁藥出現(xiàn)撤藥綜合征的風(fēng)險中氟伏沙明高帕羅西汀文拉法辛TCAsMAOIs低西酞普蘭氟西汀舍曲林丁氨苯丙酮米氮平第二十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日抑郁癥是一種慢性的和/或高度復(fù)發(fā)的疾病。治療目標(biāo)不能僅僅滿足短期療效，應(yīng)該著重完全緩解以達(dá)到長期康復(fù)的目標(biāo)。長期使用耐受性（好）以及持久的療效是病人堅持服藥的關(guān)鍵。29總結(jié)第二十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日三、抗躁狂藥第三十頁，共四十二頁，2022年，8月28日抗躁狂藥分類碳酸鋰丙戊酸類拉莫三嗪抗精神病藥主要分類第三十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日四、抗焦慮藥第三十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日焦慮AO20803-10中隔海馬杏仁體大腦邊緣系統(tǒng)大腦下丘腦外側(cè)核軀體癥狀中縫核中腦導(dǎo)水管周圍灰白質(zhì)5-HT1A受容體中腦坦度螺酮5-HT1A受體5-HT神經(jīng)5-HT神經(jīng)焦慮的發(fā)病機(jī)制與5-HT1A受體激動劑在腦內(nèi)的作用部位第三十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日焦慮的產(chǎn)生——5－HT1A受體第三十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日焦慮致使大腦神經(jīng)活動亢進(jìn)焦慮形成并傳達(dá)在大腦邊緣系統(tǒng)5-羥色胺系統(tǒng)參與了焦慮的發(fā)生5－HT1A受體與焦慮的產(chǎn)生密切相關(guān)5－HT與5－HT1A、5－HT2A受體結(jié)合不平衡是產(chǎn)生焦慮的病理基礎(chǔ)焦慮的產(chǎn)生---第三十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日361、BZ類2、某些抗抑郁藥（文拉法辛、舍曲林）3、心境穩(wěn)定劑及β－受體阻滯劑臨床使用的抗焦慮藥物抗焦慮藥的使用現(xiàn)狀1、BZ類2、5HT1A受體激動劑國家基本藥物目錄中的抗焦慮藥物第三十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日BZ類戒斷癥狀的類型（Owen和Tyrer,1983）AO20803-02強(qiáng)的戒斷癥狀（病例的20％）弱的戒斷癥狀（病例的50％）

癲癇發(fā)作

焦慮增強(qiáng)

意識不清

失眠

運(yùn)動感覺的異常焦燥

離人癥狀、非現(xiàn)實感悪心

肌肉抽搐

頭痛和肌肉緊張

感覺刺激的閾值降低

震顫

精神病樣癥狀

易發(fā)怒第三十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日

BZ所致健忘的三種類型AO20803-09①入睡前