藥物化學第八章抗生素

藥物化學第八章抗生素第一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日學習要求非經典β-內酰胺類抗生素和β-內酰胺酶抑制劑。掌握內容β-內酰胺類抗生素典型藥物的名稱、化學結構、理化性質、臨床用途；氨基糖苷類抗生素的結構特點及其典型藥物的理化性質、臨床用途；四環(huán)素類抗生素的理化性質；紅霉素及其衍生物的結構特征。熟悉內容β-內酰胺類抗生素的分類、基本結構、作用機制；大環(huán)內酯類抗生素的結構特征與理化性質；四環(huán)素類抗生素的基本結構特征。了解內容第二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日重點難點典型藥物的化學結構和結構特點。重點典型藥物：青霉素、苯唑西林鈉、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉、氯霉素的化學結構或結構特點、理化性質及臨床用途。難點第三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日抗生素是某些微生物的代謝產物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產生嚴重的毒性。在臨床應用上，大多數抗生素是抑制病原菌的生長，用于治療大多數細菌感染性疾病。除了抗感染的作用外，某些抗生素，還具有抗腫瘤活性，用于腫瘤的化學治療；有些抗生素還具有免疫抑制和刺激植物生長作用。所以抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應用于農業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面。第四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日抗生素的來源：生物合成(發(fā)酵)化學全合成半合成方法第五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日半合成抗生素通過結構改造增加穩(wěn)定性降低毒副作用擴大抗菌譜減少耐藥性改善生物利用度提高治療效力改變用藥途徑第六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日抗生素的分類抗生素的種類繁多，結構比較復雜，分類的方法多種多樣產生菌以便對抗生素的產生菌種和生物學性質有所了解，為抗生素的生物合成及尋找新產生菌服務抗菌譜臨床應用提供基礎化學結構第七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日按化學結構分類的優(yōu)點認識抗生素的化學特性、理化性質、穩(wěn)定性……進行結構修飾，尋找新的半合成的抗生素擴大臨床應用的知識第八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日

β-內酰胺抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖苷類抗生素大環(huán)內酯類抗生素抗生素結構分類第九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日抗生素殺菌作用的主要機制抑制細菌細胞壁的合成抑制粘肽轉肽酶，阻斷細胞壁的形成，使細菌不能生長繁殖。(β-內酰胺抗生素)與細胞膜相互作用影響膜的滲透性，對細胞具有致命的作用。(多粘菌素和短桿菌素)干擾蛋白質的合成使細胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷類，四環(huán)素類和氯霉素)抑制核酸的轉錄和復制(喹諾酮類)第十頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日耐藥機制使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶點發(fā)生改變細胞特性的改變細菌產生藥泵將進入細胞的抗生素泵出細胞第十一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)β-內酰胺抗生素

(β-LactamAntibiotics)

第十二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日四個原子組成的β-內酰胺環(huán)的抗生素。一、概述第十三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日β-內酰胺環(huán)的作用發(fā)揮生物活性的必需基團在和細菌作用時，β-內酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生?；饔茫种萍毦纳L分子張力比較大，使化學性質不穩(wěn)定易產生開環(huán)導致失活第十四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日β-內酰胺抗生素的分類(按結構分)經典青霉素類(Penicillins)頭孢菌素類(Cephalosporins)第十五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日青霉素類(Penicillins)第十六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日頭孢菌素類(Cephalosporins)第十七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日非典型的β-內酰胺抗生素類單環(huán)的β-內酰胺

Monobactam碳青霉烯Carbapenem青霉烯

Penem氧青霉烷

Oxypenem第十八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日結構特征都具有一個四元的β-內酰胺環(huán)β-內酰胺環(huán)通過氮原子和鄰近的第三碳原子與第二雜原子稠合(單環(huán)除外)與氮相鄰的碳原子連有一個羧基(具有單環(huán)結構的諾卡菌素除外)β-內酰胺環(huán)氮原子的3位有一個酰胺基側鏈第十九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日立體結構稠合環(huán)不共平面環(huán)上取代基的立體化學標位用α和β符號第二十頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日手性碳青霉素類的絕對構型：2S、5R、6R頭孢菌素類的絕對構型：6R、7R第二十一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日本節(jié)主要內容：一、青霉素類二、頭孢菌素類三、非經典的β-內酰胺抗生素及β-內酰胺酶抑制劑第二十二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日二、青霉素類:分為：天然青霉素從天然發(fā)酵中得到半合成青霉素以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核，引入適當的側鏈而獲得的，其穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶第二十三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日（一）天然青霉素青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N第二十四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日青霉素鈉

BenzylpenicillinSodium(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽又名：芐青霉素、青霉素G，盤尼西林第二十五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日橋環(huán)烴的命名詞頭后在方括號中按由多到少的次序用阿拉伯數字注明各橋所含碳原子數三環(huán)2,4]辛烷鍵橋的原子數用阿拉伯數字零（0）表示，并在數字右上角加指數標出其橋接位次。各數之間用下角圓點分開，以區(qū)別于標注位次時用的逗號根據組成橋環(huán)烴的環(huán)數用二環(huán)、三環(huán)??作為詞頭計算橋上的碳原子時，要把共用的碳原子除外，若橋中間無碳原子時則稱為“鍵橋”以區(qū)別原子橋。最后用相當于環(huán)上全部碳原子數的鏈烴名稱作為詞尾。C1和C5為共用的叔碳原子，稱“橋頭（碳原子）”最長的橋1,2,3,4,5含碳原子三個次長的橋5,6,7,1含碳原子二個較短的橋1,8,5含碳原子一個短橋（鍵橋）2,4含碳原子零個第二十六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽又名：芐青霉素、青霉素G，盤尼西林第二十七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日結構特征由β-內酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側鏈構成第二十八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日結構特點由β-內酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側鏈構成β-內酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個環(huán)的張力比較大β-內酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不在同一平面，故不能共軛，易受到親核性和親電性試劑的進攻，使β-內酰胺環(huán)破裂，進攻來源于細菌，產生藥效，進攻來源于其它，則失效第二十九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日發(fā)現第一個用于臨床的抗生素由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得第三十頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日理化性質青霉素鈉是白色結晶性粉未；無臭或微有特異性臭味；有吸濕性。青霉素鈉或鉀水溶液在室溫易分解在水中極易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液體石蠟中不溶游離的青霉素為一個有機酸，不溶于水，溶于有機溶媒第三十一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日穩(wěn)定性強酸性弱酸性堿性或酶胺或醇第三十二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日堿性或酶

在堿性條件下，或在某些酶(如β-內酰胺酶)的作用下，堿性基團或酶中親核性基團向β-內酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸，加熱時易失去CO2，生存青霉噻唑酸第三十三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日強酸性在強酸性或氯化高汞作用下，發(fā)生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放CO2，生成青霉醛第三十四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日弱酸性在稀酸溶液中(pH4.0)室溫條件下，側鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進攻β-內酰胺環(huán)，生成中間體，再經重排生成青霉二酸，青霉二酸進一步分解生成青霉醛和青霉胺第三十五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日穩(wěn)定性強酸性青霉酸+青霉醛酸青霉醛稀酸溶液pH4.0青霉二酸青霉酸堿性或酶青霉酸青霉噻唑酸脫羧分解胺青霉酰胺青霉酸酯醇第三十六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日注射給藥不能經口服給藥胃酸導致β-內酰胺環(huán)開環(huán)和側鏈水解失去活性只能注射給藥青霉素鈉或鉀水溶液在室溫也易分解，故用粉針，注射前用注射用水現配現用。第三十七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日作用機制抑制細菌細胞壁的合成第三十八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日細菌細胞壁結構包裹在細菌外面的一層剛性結構決定著微生物細胞的形狀保護其不因內部高滲透壓而破裂第三十九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日β-內酰胺抗生素的作用機制青霉素和粘肽的末端結構類似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競爭性地和酶活性中心以共價鍵結合不可逆的抑制粘肽轉肽酶使其催化的轉肽反應不能進行從而阻礙細胞壁的形成導致細菌死亡第四十頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日選擇性哺乳動物細胞無細胞壁細菌細胞有細胞壁G+的細胞壁粘肽含量比G-高青霉素G對G+的活性比較高也造成其抗菌譜比較窄的原因。第四十一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日體內代謝臨床注射給藥后，能夠迅速吸收很快以游離酸的形式經腎臟排出第四十二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日延長作用時間的方法與丙磺舒合用能抑制青霉素G的代謝，降低青霉素G的排泄速度，延效制成難溶性的鹽，維持血中有效濃度有較長的時間普魯卡因青霉素、芐星西林

羧基酯化在體內緩慢釋放出青霉素G第四十三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日臨床應用主要用于G+，如鏈球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或嚴重的局部感染。第一個用于臨床的天然的抗生素，不能口服，用其鈉鹽，增強水溶性臨床通常用粉針劑第四十四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日使用缺點及不良反應對酸不穩(wěn)定只能注射給藥，不能口服；抗菌譜窄；對G+的活性比較高產生耐藥性；對某些病人引起過敏反應，嚴重時會死亡第四十五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日產生過敏的原因

青霉素類β-內酰胺類抗生素的過敏原有內源性和外源性兩種外源性過敏原主要來自β-內酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質。內源性過敏原可能來自于生產，貯存和使用過程中β-內酰胺環(huán)的開環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物。第四十六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日過敏性休克是外界某些抗原性物質進入已致敏的機體后，通過免疫機制在短時間內發(fā)生的一種強烈的多臟器累及癥群。過敏性休克的表現與程度，依機體反應性、抗原進入量及途徑等而有很大差別。通常都突然發(fā)生且很劇烈，若不及時處理，?？晌＜吧?。第四十七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日蕁麻疹一種過敏性皮疹,俗稱風疹疙疸,一種皮膚病。又稱風疹塊。癥狀是局部或全身性皮膚上突然成片出現紅色腫塊，甚癢。乍發(fā)乍退，不留痕跡，日或反復數次。急性的旬日可愈，慢性的往往持續(xù)數月。致病因素復雜，某些食物、藥品、蟲咬、細菌感染、接觸刺激性物質及冷熱過敏等，均可能引起此種病癥。第四十八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日（二）半合成青霉素自五十年代開始，研究了數以萬計的半合成青霉素的衍生物以6-APA為原料，對青霉素改造，取得了重大進展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜的青霉素第四十九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日6－APA

6-AminopenicillanicAcid利用PenicillinG為原料，在偏堿性條件下，經青霉素?；福≒enicillinacylase）進行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中間體。第五十頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日1、耐酸青霉素V側鏈具有吸電子基團第五十一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日結構特點2、耐酶側鏈具有較大體積的基團取代阻止了化合物與酶活性中心的結合第五十二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日苯唑西林鈉

OxacillinSodium第五十三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日作用特點是第一個耐酸，耐酶的青霉素可口服、注射用藥主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染第五十四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日奈夫西林Nafcillin乙氧萘西林耐酸，耐酶第五十五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日氟氯西林Flucloxacillin口服胃腸道吸收好，血藥濃度高，可維持4小時。對耐藥金黃色葡萄球菌作用是苯唑西林類藥物中活性最強的第五十六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日3、廣譜青霉素側鏈親水性的基團取代氨基、羧基或磺酸基等來源于對天然青霉素N的研究第五十七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日阿莫西林氨芐西林哌拉西林

羧芐西林第五十八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日阿莫西林Amoxicillin化學名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物又名羥氨芐青霉素側鏈有一個手性碳原子，其構型為R-構型。臨床用其右旋體第五十九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日理化性質1.性狀：Amoxicillin是白色或類白色結晶性粉末，味微苦。微溶于水，不溶于乙醇。2.酸堿兩性：羧基(酸性)、酚羥基(弱酸性)氨基(堿性)第六十頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日3.穩(wěn)定性：水溶液pH6時比較穩(wěn)定.Amoxicillin易發(fā)生聚合反應:側鏈中含游離氨基第六十一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日體內代謝對胃酸穩(wěn)定，口服吸收良好，半衰期為1.5小時。約有12~50%的藥量在肝內代謝經腎排出24小時排出量約為給藥量的20~60%。第六十二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日臨床應用對革蘭氏陽性菌的抗菌作用與青霉素G相同或稍低，對革蘭氏陰性菌或淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強。主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。使用后易產生耐藥性。第六十三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日三、頭孢菌素類分為：天然頭孢菌素頭孢菌素C、頭菌素C半合成頭孢菌素第六十四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日天然頭孢菌素頭霉素C:對酶穩(wěn)定頭孢菌素C:對酸較穩(wěn)定第六十五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日頭孢菌素C結構特點母核具有一個四元的β-內酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成7－氨基側鏈α-氨基已二單酰胺第六十六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日頭孢菌屬真菌產生對酸比較穩(wěn)定能抑制產生青霉素酶的金黃色葡萄球菌，對革蘭氏陰性菌亦有活性。第六十七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日穩(wěn)定性具有一個四元的β-內酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成，“四元駢六元”環(huán)的張力比青霉素的環(huán)張力小2,3位雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，因此頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定第六十八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日C-3位乙酰氧基引起活性降低較好的離去基團堿性條件下，C-3位乙酰氧基帶負電荷離去，導致β-內酰胺環(huán)開環(huán)引起頭孢菌素失活的原因第六十九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日體內易失活頭孢菌素進入體內后C-3位的乙酰氧基易被體內的酶水解，而代謝失活，形成內酯無游離的羧基存在，而無活性故頭孢菌素C不能藥用第七十頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日半合成頭孢菌素現臨床用藥均為半合成頭孢菌素以頭孢菌素C或頭霉素C為先導化合物進行結構改造。7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)第七十一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日結構改造Ⅳ3-位取代基：能影響抗生素效力和藥物動力學的性質Ⅰ7-酰氨基部分：抗菌譜的決定性基團Ⅱ7-α氫原子：能影響對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性Ⅲ環(huán)中的硫原子：抗菌效力有影響第七十二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日過敏反應發(fā)生率低，且彼此不引起交叉過敏反應。側鏈為主的抗原簇第七十三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日第一代第二代第三代第四代對革蘭氏陰性菌的β-內酰胺酶的抵抗力較弱，較易產生耐藥性。

對G+抗菌效能與第一代相近或較低，對G-的作用較為優(yōu)異。主要特點為：抗酶性能強，抗菌譜廣。

對G+的抗菌效能普遍低于第一代(個別品種相近)，對G-的作用較第二代更為優(yōu)越。

3位含有帶正電荷的季銨基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成Cephalosporins衍生物分類第七十四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日頭孢氨芐

Cefalexin化學名為（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物又稱為先鋒霉素Ⅳ、頭孢力新母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸（7-ADCA)工業(yè)上用青霉素G擴環(huán)的方式制備第七十五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日性質

本品為白色或微黃色結晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中（5mg/ml）比旋度為+144°~+158°。穩(wěn)定性：干燥狀態(tài)穩(wěn)定。pH>9，水溶液易分解。促進分解因素：強酸、強堿、加熱及光照。聚合反應：在溫度升高和濕度加大的條件下易生成高聚物，引起過敏反應的發(fā)生。第七十六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日臨床用途口服給藥對革蘭氏陽性菌效果好對革蘭氏陰性菌的效果較差臨床主要用于敏感菌所致感染的治療呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療第七十七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日頭孢噻肟鈉CefotaximeSodium化學名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉第七十八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日結構特征：7-位的側鏈酰胺α位是順式的甲氧肟基、還有2-氨基噻唑的基團。甲氧肟基對β-內酰胺酶的高度穩(wěn)定作用。2-氨基噻唑基團可以增加藥物與細菌青霉素結合蛋白的親和力。耐酶、廣譜第七十九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日理化性質1、性狀：白色、類白色或淡黃白色結晶；無臭或微有特殊臭味易溶于乙醇，不溶于氯仿第八十頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日2、穩(wěn)定性順式異構體抗菌活性是反式異構體的40~100倍.光照下，甲氧肟基發(fā)生順反異構化:鈉鹽水溶液在紫外光照射下45分鐘，50%轉化；4小時后，95%轉化。粉針，避光保存，水溶液注射劑臨用前配制。第八十一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日臨床應用對革蘭氏陰性菌活性增強，尤其對腸桿菌作用強，對大多數厭氧菌有強效抑制作用。用于敏感細菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎，呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗體細胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療第八十二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日四、非經典的β-內酰胺抗生素

及β-內酰胺酶抑制劑非典型的β-內酰胺抗生素類：碳青霉烯青霉烯

氧青霉烷

單環(huán)的β-內酰胺抗生素氨曲南、諾卡霉素β-內酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀、舒巴坦第八十三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日β-內酰胺酶細菌產生的保護性酶使某些β-內酰胺抗生素在未到達細菌作用部位之前將其水解失活產生耐藥性的主要機制第八十四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日β-內酰胺酶抑制劑針對細菌對β-內酰胺抗生素產生耐藥機制而研究發(fā)現的一類藥物對β-內酰胺酶有很強的抑制作用本身又具有抗菌活性第八十五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日克拉維酸鉀

ClavulanatePotassium又名：棒酸氧青霉烷酸的結構第八十六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日結構特點第八十七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日作用機制克拉維酸的環(huán)張力比青霉素類的大，更易接受β-內酰胺酶結構中的親核基團的進攻，產生不可逆的結合物。對G+菌和G-菌產生的β-內酰胺酶均有效第八十八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日作用特點第一個用于臨床的β-內酰胺酶抑制劑抗菌活性微弱單獨使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應用以提高療效第八十九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日舒巴坦鈉SulbqctamSodium又稱青霉烷砜鈉為不可逆競爭性β-內酰胺酶抑制劑用于治療對氨芐青霉素耐藥菌的感染口服吸收差第九十頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日舒他西林Sultamicillin氨芐青霉素與舒巴坦以1：1的形式以次甲基形成雙酯結構的前體藥物口服迅速吸收，水解后，氨芐青霉素與舒巴坦在血清中有較高的濃度第九十一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日§第二節(jié)大環(huán)內酯類抗生素

MacrolideAntibiotics第九十二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日結構特點大環(huán)內酯類抗生素是一類弱堿性的抗生素結構中含有一個內酯結構的大環(huán)結構通過內酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合形成的甙第九十三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日常用藥物十四元大環(huán):紅霉素及其衍生物十五元環(huán):阿齊霉素十六元大環(huán):麥迪霉素白霉素交沙霉素，螺旋霉素等第九十四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日作用機制與敏感細菌的細胞核糖體50S亞基可逆性的結合能特異性地阻止mRNA（信使RNA）與核糖體結合，從而抑制細菌蛋白質合成第九十五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日臨床應用和不良反應對革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支原體等有較強的作用與臨床常用的其它抗生素之間無交叉耐藥性但對同類藥物仍可產生耐藥性毒性較低，無嚴重不良反應?？诜髣┝炕蜢o注可出現胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉。第九十六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日紅霉素類似物第九十七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日羅紅霉素Roxithromycin

C-9位肟增加了穩(wěn)定性，可以口服第九十八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日作用特點抗菌作用比紅霉素強6倍在組織中分布廣，特別是在肺組織中的濃度高血藥濃度較高，不良反應率低，多用于兒科第九十九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日克拉霉素ClarithromycinC-6位羥基甲基化增加了對酸的穩(wěn)定性第一百頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日作用特點克拉霉素體內活性比紅霉素強2~4倍，毒性低2~12倍，用量較紅霉素小耐酸，血藥濃度高而持久對需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等感染有效已取代紅霉素用于對青霉素過敏的患者第一百零一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日阿齊霉素Azithromycin含N的15元的大環(huán)內酯第一百零二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日作用特點阿齊霉素更強的堿性對許多革蘭氏陰性桿菌有較大的活性，在組織中濃度較高，體內半衰期較長。對淋球菌效果良好第一百零三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日典型藥物—紅霉素Erythromycin14元大環(huán)，無雙鍵偶數碳原子上共有6個甲基9位上有一個羰基，3、5、6、11、12位上共有5個羥基，3位通過氧原子與克拉定糖相連，5位通過氧原子與去氧氨基糖相連第一百零四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日

性狀：本品為白色或類白色的結晶或粉末；無臭，味苦；微有引濕性。溶解性：本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮中，極微溶于水中。

第一百零五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日紅霉素分子內環(huán)合酸性條件下不穩(wěn)定，分子內脫水環(huán)合第一百零六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日臨床用途對各種革蘭氏陽性菌有很強的抗菌作用，對革蘭氏陰性菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對大多數革蘭氏陰性桿菌無效為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起的感染的首選藥物第一百零七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日§第三節(jié)氨基糖苷類抗生素

AminoglycosideAntibiotics第一百零八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日基本結構堿性的1,3-二氨基肌醇為苷元與氨基糖縮合而成的甙(苷)第一百零九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日苷類也稱苷或配糖體，是糖或糖的衍生物端基碳原子上的羥基與另一非糖物質（苷元）通過糖的半縮醛或半縮酮羥基與苷元脫水（苷鍵）形成的一類化合物。苷的分類：根據苷鍵上的原子（苷鍵原子）不同分為：氧苷、氮苷、硫苷、碳苷等；第一百一十頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日這類抗生素都是由堿性多元環(huán)己醇和氨基糖縮合而成，有共同的結構特征，因此表現出相同的理化性質。（1）結構中具有苷鍵，易發(fā)生水解反應；（2）該類抗生素為極性化合物，水溶性較大，在胃腸道很難吸收，需注射給藥；（3）由于結構中含堿性功能基，故可與硫酸、鹽酸成鹽；（4）除鏈霉素中鏈霉糖上的醛基易被氧化外，本類藥物的固體性質穩(wěn)定。

第一百一十一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日常用藥物臨床常用的氨基糖甙類抗生素鏈霉素新霉素巴龍霉素慶大霉素沙加霉素核糖霉素卡那霉素第一百一十二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日作用機制干擾遺傳基因的識別從而干擾細菌蛋白質的合成第一百一十三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日代謝特點注射給藥。為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低口服給藥，很難被吸收，對腎產生毒性絕大多數在體內不代謝失活，以原藥形式經腎小球濾過排出第一百一十四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日不良反應腎毒性耳毒性損害第八對腦神經，引起不可逆耳聾，尤其對兒童神經肌肉阻斷作用對神經肌肉傳導阻滯，發(fā)生肌肉麻痹，甚至呼吸暫?？捎免}劑或新斯的明等膽堿酯酶抑制劑治療細菌產生鈍化酶產生耐藥性第一百一十五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日鏈霉素:Streptomycin是第一個發(fā)現的氨基糖苷類抗生素由鏈絲菌發(fā)酵臨床用其硫酸鹽第一百一十六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日

結構中7個氮原子，3個堿性中心，臨床應用為硫酸鹽

本品為白色或類白色的粉末，無臭或幾乎無臭，味微苦，有引濕性。

易溶于水，不溶于乙醇或三氯甲烷。

糖苷鍵水解（堿性條件）結構特征本品性狀溶解性水解反應第一百一十七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日酸性條件下的分步水解第一百一十八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日在堿性條件下快速水解：水解生成的鏈霉糖經脫水重排，產生麥芽酚。在微酸性溶液中，麥芽酚與三價鐵離子形成紫紅色鰲合物，此為麥芽酚反應。麥芽酚反應第一百一十九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日

本品水解產物鏈霉胍與8-羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液反應，顯橙紅色。

坂口氏反應氨基糖苷類抗生素與血清蛋白結合率低，絕大多數以原藥形式經腎小球濾過排出，對腎產生毒性；本類抗生素對第八對顱神經有較大損害，可引起藥物性耳聾，對兒童的毒性更大。氨基糖苷類抗生素與β-內酰胺類抗生素配伍可降低兩者的抗菌效價，其機制尚未完全闡明。

知識鏈接

——氨基糖苷類抗生素的毒性和配伍第一百二十頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日作用特點對結核桿菌作用強.臨床上用于治療各種結核病.尤其是對結核性腦膜炎和急性浸潤性肺結核療效好對尿道、腸道感染、敗血癥有效第一百二十一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日第四節(jié)四環(huán)素類抗生素一、概述四環(huán)素類抗生素由A、B、C、D四個環(huán)組成，是氫化并四苯的衍生物。

第一百二十二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日金霉素天然四環(huán)素類土霉素第一百二十三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日四環(huán)素半合成四環(huán)素類米諾環(huán)素7-二甲氨基取代四環(huán)素類抗生素

第一百二十四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日硝環(huán)素7-硝基取代活性增強，為高效和長效的半合成四環(huán)素。

第一百二十五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日四環(huán)素類性狀均為黃色結晶性粉末，味苦。水中溶解度小，顯酸堿兩性。穩(wěn)定性

在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，遇光變色。

天然四環(huán)素在不同的酸、堿條件下分別發(fā)生脫水、差向異構化及重排反應等，生成脫水物、差向異構體及內酯結構的異構體，導致藥效降低或失去抗菌活性。

第一百二十六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日鹽酸多西環(huán)素

DoxycyclineHyclate

二、典型藥物·第一百二十七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日性質

本品為淡黃色或黃色結晶性粉末；無臭，味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中幾乎不溶。微有引濕性，室溫下穩(wěn)定，遇光變色。結構中既有酚羥基、烯醇羥基，又有二甲氨基，為兩性化合物。本品的固體在干燥條件下比較穩(wěn)定，在酸、堿條件下酰胺鍵易發(fā)生水解反應。第一百二十八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日螯合反應：在近中性條件下

,分子中的酚羥基、烯醇羥基及酮羰基能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。

第一百二十九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日螯合反應就是多齒的配位或者說絡合反應。螯合劑是多齒的配位劑。多齒的意思就是一個配位劑可以與中心離子形成兩個及以上的配位鍵。常見的螯原子主要是N,O和S。例子是一個NN型螯合物?！膀敝阁π返拇筱Q，此名稱比喻多齒配體像螃蟹一樣用兩只大鉗緊緊夾住中心體。第一百三十頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日

案例分析

——“梅花K”假藥案件“梅花K”黃柏膠囊是國內某制藥集團2001年生產的用于治療泌尿系統(tǒng)疾病的消炎藥，許多患者服用后出現嘔吐、腹瀉、消化道出血等癥狀，甚至出現腎功能衰竭、心臟驟停等嚴重后果。具某省藥檢所檢測表明：該產品添加了過期變質的四環(huán)素，其中四環(huán)素降解產物的含量遠遠超過國家允許的安全范圍?！懊坊↘”黃柏膠囊引起患者中毒的原因是什么？第一百三十一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日§第五節(jié)氯霉素類抗生素ChloramphenicolAntibiotics

氯霉素類抗生素：

氯霉素琥珀氯霉素甲砜霉素第一百三十二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日氯霉素Chloramphenicol化學名：D-蘇式-(-)-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺第一百三十三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日結構特點第一百三十四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日光學異構體兩個手性碳，有四個旋光異構體1R，2R(-)或D-(-)蘇阿糖型有抗菌活性-(-)第一百三十五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日旋光性在無水乙醇中呈右旋性，在乙酸乙酯中呈左旋性臨床使用的合霉素是氯霉素的外消旋體，療效為氯霉素的一半。第一百三十六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日理化性質1、性狀：白色或微黃綠色的針狀、長片狀結晶或結晶性粉末，味苦甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶第一百三十七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日2.穩(wěn)定性：本品性質穩(wěn)定，能耐熱在干燥狀態(tài)下保持抗菌活性5年以上水溶液可冷藏幾個月，煮沸5小時對抗菌活性亦無影響中性、弱酸性(pH4.5~7.5)較穩(wěn)定第一百三十八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日在強堿性(pH>9)或強酸性(pH<2)溶液中,都可引起水解對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇第一百三十九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日①酸水解后，生成對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇再與過碘酸作用，氧化生成對硝基苯甲醛，與2,4-二硝基苯肼縮合，生成苯腙對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇對硝基苯甲醛苯腙第一百四十頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日②本品分子中硝基經氯化鈣和鋅粉還原成羥胺衍生物在乙酸鈉存在下與苯甲酰氯?；?，再在弱酸性溶液中與高鐵離子生成紫紅色的絡合物3.鑒別反應:第一百四十一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日作用機制阻止蛋白質的合成主要是作用于細胞核糖體50S亞基能特異性地阻止mRNA與核糖體結合還抑制轉肽酶，抑制肽鏈增長第一百四十二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日臨床應用對革蘭氏陰性及陽性細菌都有抑制作用，但對革蘭氏陰性菌的效力強于對革蘭氏陽性菌臨床用于治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等。對百日咳、沙眼、細菌性痢疾及尿道感染等也有療效。第一百四十三頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日不良反應胃腸道刺激長期和多次使用可損害骨髓的造血功能，引起再生障礙性貧血灰嬰綜合癥第一百四十四頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日二氯乙酰基脫鹵素為活潑中間體酰氯，繼而通過酰化反應使體內一些重要酶的蛋白變質，產生毒性，造成再生障礙性貧血；在硝基最終還原成芳香氨基的代謝反應過程中，中間產物羥胺毒性大，可以抑制骨髓造血系統(tǒng)，引起再生障礙性貧血；嬰兒缺乏葡萄糖醛酸轉移酶，氯霉素以游離體或毒性代謝物的形式在血中積聚，造成全身循環(huán)衰竭，皮膚灰紫，即“灰嬰綜合征”。

知識拓展

——氯霉素的體內代謝毒性第一百四十五頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日新生兒禁忌使用5種抗生素氯霉素：氯霉素可抑制骨髓造血細胞的功能，引起寶寶紅細胞、白細胞、血小板減少，貧血?；前罚航浫橹M入寶寶體內的磺胺類藥可引起高膽紅素血癥，膽紅素能影響腦組織而造成腦核黃疸。另外，磺胺類藥物還可能使嬰兒產生過敏反應。呋喃妥因：呋喃妥因類藥物常用于治療泌尿系統(tǒng)感染，含呋喃妥因的乳汁可使缺乏G6PD的乳兒發(fā)生溶血性貧血。異煙肼：異煙肼的乳汁濃度與血漿濃度相等。乳汁中的異煙肼進入乳兒體內后與維生素B。結合而從尿液中排出，可造成乳兒缺乏維生素B。甲硝唑：甲硝唑的乳汁濃度與血漿濃度相等。甲硝唑使乳汁產生金屬味而使乳兒食量減少、拒乳。為了確保乳兒的健康，母親因病必須用以上抗菌藥期間，應停止母乳喂養(yǎng)。第一百四十六頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日利福平

Rifampicin第六節(jié)利福霉素類抗生素第一百四十七頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日性質

性狀本品為鮮紅色或暗紅色的結晶性粉末；無臭，無味。

溶解性在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。

本品遇光易變質，水溶液易氧化損失效價。

在堿性條件下，本品分子中的1，4-萘二酚結構被氧化成醌型化合物。在強酸條件下，本品萘環(huán)3位的醛縮氨基哌嗪在C=N處分解。第一百四十八頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日在C-21位酯鍵水解，其代謝物為脫乙?；Ｃ顾?；利福平的另一代謝物為3-醛基利福霉素SV。利福平的代謝物仍有抗菌活性，但活性下降；代謝物具有色素基團，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液等常呈橘紅色。體內代謝第一百四十九頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日臨床作用用于肺結核、泌尿生殖系統(tǒng)結核、肺炎、淋巴結核等的治療。與異煙肼、乙胺丁醇有協(xié)同作用。適宜空腹服用第一百五十頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日副作用1、消化道反應最為多見，口服本品后可出現厭食、惡心、嘔吐、上腹部不適、腹瀉等胃腸道反應。2、肝毒性為本品的主要不良反應。第一百五十一頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日鹽酸林可霉素LincomycinHydrochloride第七節(jié)其他類抗生素第一百五十二頁，共一百六十三頁，2022年，8月28日性質

本品為白色結晶性粉末,有微臭或特殊臭，味苦。

本品