藥用合成高分子

藥用合成高分子第一頁，共六十四頁，2022年，8月28日丙烯酸類均聚物和聚丙烯酸鈉第一節(jié)聚乙烯基類高分子

化學結構和制備1、來源：是由丙烯酸單體加成聚合物生成的高分子，用氫氧化鈉中和后得到聚丙烯酸鈉。2、化學結構：PAA[CH2-CH]nPPA-Na[CH2-CH]nC=OC=OOHONa第二頁，共六十四頁，2022年，8月28日丙烯酸類均聚物和聚丙烯酸鈉第一節(jié)聚乙烯基類高分子

3、制備：自由基聚合丙烯酸單體易溶于水，在光、熱或過氧化物等條件下迅速聚合并放出大量的熱。反應類型：聚合反應反應溫度：50～100℃反應體系：在水溶液中進行引發(fā)劑：過硫酸鉀、過硫酸銨或過氧化氫溫度控制在50℃并控制單體加入速度，可以合成分子量高達百萬的聚丙烯酸。反應中加入異丙醇、次磷酸鈉或巰基琥珀酸鈉等鏈轉移劑能調節(jié)聚合物的鏈長。升高反應溫度以及提高單體和引發(fā)劑的濃度均使聚合物分子量減少。第三頁，共六十四頁，2022年，8月28日丙烯酸類均聚物和聚丙烯酸鈉第一節(jié)聚乙烯基類高分子性狀

聚丙烯酸是硬而脆的透明片狀固體或白色粉末，遇水易溶脹和軟化，在空氣中易潮解，玻璃化轉變溫度（Tg）102℃，隨著分子中羥基被中和，Tg逐漸升高，聚丙烯酸鈉的Tg可達251℃。聚丙烯酸鈉的性質與羧基的解離性和反應性有很重要的關系。

第四頁，共六十四頁，2022年，8月28日丙烯酸類均聚物和聚丙烯酸鈉第一節(jié)聚乙烯基類高分子溶解性

聚丙烯酸易溶于水、乙醇、甲醇和乙二醇等極性溶劑，在飽和烷烴及芳香烴等非極性溶劑中不溶。聚丙烯酸鈉僅溶于水，不溶于有機溶劑。聚丙烯酸在水中解離成高分子陰離子和氫離子（pKa=4.75）。羥基陰離子的相互排斥作用有利于大分子卷曲鏈的伸展和溶劑化，所以，當聚丙烯酸被堿中和以及形成聚丙烯酸鈉時，解離程度增加，在水中的溶解度也增大。

第五頁，共六十四頁，2022年，8月28日丙烯酸類均聚物和聚丙烯酸鈉第一節(jié)聚乙烯基類高分子

分子鏈越舒展，粘度也越大。在低pH和鹽溶液中，聚合物的粘性均減小。升高溶液溫度亦有類似影響。聚丙烯酸及其鈉鹽的水溶液呈現假塑性流體性質。在高剪切力下溶液的粘度顯著下降，聚合度越高以及溶液濃度越大，該種流變性質越明顯，并表現出較強的觸變性。具備類似凝膠的性質。

粘度和流變性第六頁，共六十四頁，2022年，8月28日丙烯酸類均聚物和聚丙烯酸鈉第一節(jié)聚乙烯基類高分子聚丙烯酸可以被氫氧化鈉中和，也可以被氨水、三乙醇胺、三乙胺等弱堿性物質中和。多價金屬的堿中和聚丙烯酸生成不溶性鹽。在較高溫度下，聚丙烯酸可以與乙二醇、甘油、環(huán)氧烷烴等發(fā)生酯鍵結合并形成交聯型水不溶性聚合物。

分子內脫水形成酸酐、進一步加熱至環(huán)酮直至分解。聚丙烯酸鈉則具有較好的耐熱性?；瘜W反應性第七頁，共六十四頁，2022年，8月28日丙烯酸類均聚物和聚丙烯酸鈉第一節(jié)聚乙烯基類高分子對人體無毒，攝入不消化，對皮膚亦未見刺激性。單體應小于1%，低聚物應小于5%丙烯酸單體危害性及安全措施：R20/21/22：Harmfulbyinhalation,incontactwithskinandifswallowed.-吸入、與皮膚接觸和吞食是有害的R35：Causessevereburns.-引起嚴重灼傷R50：Verytoxictoaquaticorganisms.-對水生生物有極高毒性S26：Incaseofcontactwitheyes,rinseimmediatelywithplentyofwaterandseekmedicaladvice.-眼睛接觸后，立即用大量水沖洗并征求醫(yī)生意見S36/37/39：Wearsuitableprotectiveclothing,glovesandeye/faceprotection.-穿戴適當的防護服、手套和眼睛/面保護S45、S61毒性第八頁，共六十四頁，2022年，8月28日丙烯酸類均聚物和聚丙烯酸鈉第一節(jié)聚乙烯基類高分子應用1.聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉主要在軟膏、乳膏、搽劑、巴布劑等外用藥劑及化妝品中用作基質、增稠劑、分散劑、增粘劑。

2.新型藥物控釋材料：多肽及蛋白質的口服或粘膜制劑、壓敏膠等。第九頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子交聯聚丙烯酸鈉化學結構和制備1、來源：以丙烯酸鈉為單體，在水溶性氧化還原引發(fā)體系和交聯劑存在下經沉淀聚合形成的水不溶性聚合物2、化學結構：第十頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子交聯聚丙烯酸鈉性質1、吸水性：交聯聚丙烯酸鈉是一種高吸水性樹脂材料。在水中不溶，但能迅速吸收自重數百倍的水分而溶脹2、吸水機理：非一般的毛細管現象。在交聯的網絡結構內，羧酸基團仍可吸引與之配對的可動離子和水分子，產生很高的滲透壓，結構內外的滲透壓差和聚電解質對水的親和力，促使大量水迅速進入樹脂內。3、吸水影響因素：外部溶液中的鹽離子、樹脂網絡結構的孔徑、交聯度和交聯鏈的鏈長、樹脂的粒度等均影響其吸水能力第十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子交聯聚丙烯酸鈉應用

主要用作外用軟膏或乳膏的水性基質，亦是巴布劑的主要基質材料。交聯聚丙烯酸鈉具有保濕、增稠、皮膚浸潤、膠凝等作用。在軟膏中用量為1％~4％(水溶液或乳液量)，在巴布劑中常用量為6％左右。交聯聚丙烯酸鈉大量用作醫(yī)用尿布、吸血巾、婦女衛(wèi)生巾等一次性復合衛(wèi)生材料的主要填充劑或添加劑。第十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子聚丙烯酸水凝膠第十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子卡波沫化學結構和制備1、來源：卡波沫900系列為聚丙烯酸鈉與蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇（pengtaerythritol）的烯丙基醚，系在苯液、醋酸乙酯或醋酸乙酯與環(huán)己烷混合液中交聯而成2、化學結構：[CH2-CH]n[C3H2C12H21O12]mCOOH第十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子

卡波沫是一種白色、疏松、酸性、引濕性強、微有特異臭的粉末，通常含水量高可達2%，平均粒徑為2～7μm。

性狀溶解、溶脹、凝膠特性

卡波沫分子中存在大量的羧酸基團，具有一定的親水性，可分散于水，1%水分散液的pH為2.5～3.0，卡波沫在水中迅速溶脹，但不溶解，表現出很低的粘性。

卡波沫分子溶脹、溶解及粘度變化的原因在于分子中存在的大量羧基基團。粉末狀的卡波沫分子鏈卷曲很緊，而一旦分散于水，其分子即和水合分子鏈產生一定程度的伸展而溶脹，溶液粘度很低；當用堿中和時，分子中的羧基解離，長鏈進一步伸展，分子體積增大1000倍之多，形成彌漫狀結構，出現粘度很快增加的現象。

卡波沫：性質第十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子溶解、溶脹、凝膠特性卡波沫：性質第十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子卡波沫乳化、穩(wěn)定作用一方面由于其分子中存在親水與硫水部分，因而具有乳化作用;另一方面它可在較大范圍內調節(jié)兩相粘度，大部分型號均可采用，這是卡波沫運用于乳劑系統(tǒng)的最大優(yōu)點?？ú糠钟盟苄詿o機堿中和、部分用油溶性(長鏈)有機胺中和是發(fā)揮其穩(wěn)定作用的關鍵。上述分步中和的結果形成了兩種具有不同溶解性能的鹽類，即可溶于水相的鈉鹽和可溶于油相的胺鹽，它們在乳劑系統(tǒng)的水相和油相之間發(fā)揮橋梁作用，從而形成了化學及物理穩(wěn)定性極佳的乳劑。第十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子卡波沫

固態(tài)卡波沫較穩(wěn)定，104℃加熱2h不影響其性能，但260℃加熱30min完全分解?？ú酥泻秃笫褂?，中和后的聚合物凝膠在正常情況下不水解或氧化，反復凍熔也不致破壞。與聚丙烯酸相似，過量鹽類電解質可影響分子間的靜電斥力，使卡波沫凝膠崩散，溶液或凝膠的粘性隨之下降；堿土金屬離子以及陽離子聚合物等均可與之結合上生成不溶性鹽。

穩(wěn)定性第十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子應用卡波沫

⒈粘合劑量、與包衣材料用作顆粒劑和片劑的粘合劑，常用量為0.2％～10.0％；用作包衣材料具有衣層堅固、細膩和滑潤感好的特點。⒉局部外用制劑基質用作軟膏、洗劑、乳膏劑、栓劑或親水性凝膠劑的基質（常用量0.5%～3%）,具有優(yōu)良的流變學性質與增濕潤滑能力,搽于皮膚表面具有特別的細膩滑爽感,在皮膚上鋪展良性良好.⒊乳化劑增稠劑和助懸劑卡波沫具有交聯的網狀結構,特別適合用作助懸劑(常用量0.5%～1%)，0.4%的Carbomer940的助懸效果與2.3%CMC或6.0%黃原膠相當；Carbomer1342是一種新型的高分子乳化劑，其他型號也具有一定的輔助乳化劑作用（常用量0.1％～0.5％）。

第十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子應用卡波沫

⒋緩釋控釋材料

卡波沫的緩釋、控釋作用在于其溶脹與形成凝膠的性質。

本品可與堿性藥物生成鹽并形成可溶性凝膠發(fā)揮緩釋、控釋作用，特別適合與制備緩釋液體制劑，如滴眼劑、滴鼻劑等，同時還可發(fā)揮掩味作用。

近年來常利用卡波沫制備粘膜粘附片劑以達到緩釋效果，聚合物大分子鏈可以與粘膜糖蛋白大分子相互纏繞而維持常長時間粘附作用，與一些水溶性纖維素衍生物配伍使用有更好的效果。第二十頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子

丙烯酸樹脂化學結構和制備1.化學結構通常，把甲基丙烯酸共聚物（methacrylicacidcopolymer）和甲基丙烯酸酯共聚物(polymethacrylatecopolymer)等在藥劑領域中常用的薄膜包衣材料統(tǒng)稱為丙烯酸樹酯（acrylicacidresin）。這類材料實際上是甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸等單體按不同比例共聚而成的一大類聚合物，其中有些品種丙烯酸樹脂Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ已載入中國藥典（2000年版）二部。第二十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子

2.制備甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯等單體在光熱、輻射線或引發(fā)劑條件下均容易共聚，反應中有大量熱放出。在藥用樹脂的生產中，一般是用過硫酸鹽引發(fā)；可視最終成品要求，分別采用乳液聚合、溶液聚合和本體聚合等制備。

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（1）乳液聚合各種丙烯酸樹酯膠乳液（Latex）均可采用乳液聚合制備。例如，胃崩型丙烯酸樹脂膠乳液的生產過程是將部分蒸餾水加入反應鍋內，在攪拌下加入定量的1.4%十二烷基磺酸鈉溶液和確定比例的共聚單體，加熱至60℃，投入計算量0.36%過硫酸鉀溶液，繼續(xù)加熱直至出現聚合熱，及時冷卻并維持溫度在90～95℃反應60min，冷至室溫，調節(jié)水量成規(guī)定濃度（通常固含量為30%）即得。乳膠漆也可采用其他物理方法（如溶劑轉換法等）制備。

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（2）溶液聚合腸溶液Ⅱ、Ⅲ號樹脂和胃溶型Ⅳ號樹脂系用本法制備。一般過程是將共聚單體及引發(fā)劑溶解在適宜有機溶劑中，通常選擇低毒性的乙醇或乙醇—水溶液，在60～70℃反應即有聚合物生成。在低濃度醇液中，樹脂不斷沉淀析出；或者在高濃度醇液中，待反應終止向后反應體系加入足量水稀釋使樹脂析出。經過濾分離，用水充分浸洗，洗去殘余單體和引發(fā)劑，烘干粉碎即得。該法生產的樹脂系白色或淺黃色條狀或顆粒狀固體，具有很好的貯存穩(wěn)定性，適合用有機溶劑溶解成不同濃度使用。第二十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子

（3）本體聚合德國Rohm藥廠的滲透型樹脂EudragitRL100和SR100系用這種方法制備。一般過程是將共聚單體與過氧化物均勻混合，在低溫條件下可引發(fā)聚合。反應中必須迅速消除聚合熱，否則易導致丙烯酸酯單體的支化聚合和交聯。反應得到的共聚物經熱熔后擠壓并冷卻成約4mm×2mm大小白色或半透明顆粒，殘余單體和引發(fā)劑可在熱熔過程中除去。該類產品可以溶解后使用，也可以直接在熱水中分散成乳膠液使用。據認為，滲透型樹脂中的氯化銨基及疏水主鏈使大分子具有較強的表面活性，在水分散液中作為自乳化劑而形成穩(wěn)定膠乳液。

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（二）性質1.玻璃化轉變溫度（Tg）

腸溶型甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物（腸溶型Ⅱ、Ⅲ號樹脂）在Tg在160℃以上，胃崩型丙烯酸樹脂的Tg卻低達-8℃，滲透型丙烯酸樹脂的Tg介于二者之間，約在55℃左右。雖然三類樹脂均具有良好成膜性，但Tg較高的樹脂表現出顯著剛性，所形成的膜脆性較大。這一差異歸結于他們的結構特性。第二十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子

2.最低成膜溫度

最低成膜溫度（minimumfilm-formingtemperature,MFT）指樹脂膠乳液在梯度加熱干燥條件下形成連續(xù)性均勻而無裂紋薄膜的最低溫度，測定法詳見ISO2115：199（E）。在MFT以下，聚合物顆粒不能發(fā)生溶合形成薄膜。在含有丙烯酸酯的樹脂中，丙烯酸酯比例越高，MFT越低。

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MFT太高的樹脂不適合薄膜包衣。一般而言，使包衣樹脂的MFT降低至15～25℃對薄膜衣形成較為有利。對于腸溶型Ⅱ、Ⅲ號樹脂，加入一定量增塑劑是必要的。增塑劑的種類對樹脂的MFT的影響很不相同。研究表明，一些較為疏水的增塑劑反而升高腸溶型Ⅰ號樹脂的MFT值，而親水性增塑劑有較好的降低MFT作用，MFT降低的程度與增塑劑用量成正比。

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3.力學性質總的來說，除胃崩型樹脂和腸溶型Ⅰ號樹脂外，其他樹脂很少能制備成具有一定拉伸強度及柔性的獨立薄膜。丙烯酸樹脂能夠在藥片上形成薄膜衣主要依賴于分子中酯基與藥片表面分子帶電負性原子形成氫鍵、分子對藥片隙縫的滲透以及包衣液中其他成分的吸附。大分子中酯基碳鏈越長，分子聚合度越大，薄膜衣對藥片的粘附性就越強，薄膜具有更大的拉伸強度和斷裂伸長。

不同性質的樹脂混合應用以及加入適宜增塑劑均能改善薄膜的機械性能。

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4.溶解性

丙烯酸樹脂易溶于甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮和氯仿等極性有機溶劑，但在水中的溶解性質則取決于樹脂結構中的側鏈基團和水溶液pH。

腸溶型樹脂作為陰離子聚合物，結構中的羧酸基團在酸性環(huán)境不發(fā)生解離，大分子保持卷曲狀態(tài)。當溶液pH升高時，羧酸基團解離，卷曲分子伸展而發(fā)生溶劑化。溶液pH越高，溶解速率越快。分子中羧基比例越大，則需在pH更高的溶液中溶解。腸溶型Ⅰ號樹脂分子中的丙烯酸酯結構增加了大分子的柔性，在pH

5.5即開始溶解。幾種腸溶型樹脂混合使用，其溶解pH決定于混合比例并介于各自溶解pH之間。

胃崩型樹脂和滲透型樹脂中的酯基和季胺基在酸性和堿性環(huán)境中均不解離,故不發(fā)生溶解.胃溶型樹脂在胃酸環(huán)境溶解取決于其叔胺堿性基團。第三十頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)聚乙烯基類高分子

5.滲透性雖然含季銨基團的滲透型樹脂在水中不溶，但季胺鹽基具有很強的親水性，使其具有一定的水滲透溶脹性質。季胺基團比例越高，滲透性越大，故滲透型樹脂分為高滲透型和低滲透型兩類。二者混合使用，可以調節(jié)滲透性。胃崩型樹脂結構中的酯鏈側基，具有一定疏水性，滲透性很小，單獨應用在胃腸溶中既不溶也不崩，必須添加適量親水性物質，如糖粉、淀粉等，使樹脂成膜時形成孔隙，利于水分滲入。

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應用

1．丙烯酸樹脂的安全性

丙烯酸樹脂是一類安全、無毒的藥用高分子材料，動物口服半數致死量LD50為6～28g∕kg（大鼠、家兔和狗），動物慢性毒性試驗亦未發(fā)現組織及器官的毒性反應。

2．丙烯酸樹脂做薄膜包衣材料

丙烯酸樹脂主要用作片劑、微丸、緩釋顆粒等的薄膜包衣材料。

胃溶型樹脂薄膜包衣有利于藥品防潮、避光、掩色和掩味；腸溶型樹脂重要用于那些易受胃酸破壞或胃刺激性較大藥物的包衣，也可以作為防水隔離層使用；單純滲透型樹脂或與其他類型樹脂復合運用可控制藥物釋放速度。胃崩型樹脂亦有類似應用，但在加入水溶性添加劑后亦可起胃溶型樹脂作用。

3．丙烯酸樹脂做骨架材料

用作緩釋、控釋制劑的骨架材料，用量可達5%～20%，用于直接壓片，用量可高達10%～50%。4．近年來，丙烯酸樹脂亦用于制備微囊、用作透皮吸收系統(tǒng)骨架、壓敏膠及直腸用凝膠劑等。第三十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)乙烯基類均聚物和共聚物

聚乙烯醇化學結構和制備聚乙烯醇（polyvinylalcohol,PVA）是一種水溶性聚合物，它并不是由乙烯醇單體聚合形成的，因為乙烯醇極不穩(wěn)定，不存在乙烯醇單體。聚乙烯醇的制備是由聚醋酸乙烯（polyvinylacetate,PVAc）醇解而成，堿催化醇解反應式如下：

第三十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)乙烯基類均聚物和共聚物

聚乙烯醇

2.性質聚乙烯醇是白色至奶油色無臭顆?；蚍勰?25℃相對密度1.19~1.31,它的物理性質和化學性質與其醇解度、聚合度以及結構中的羥基有很大關系。(1)溶解性

聚乙烯醇具有極強的親水性,溶于熱水或冷水中。其在水中的溶解性與分子量、醇解度有關。第三十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)乙烯基類均聚物和共聚物

聚乙烯醇

PVA是結晶性較強的聚合物,結晶性隨分子量相醇解度的增大而增強,溶解性下降;醇解度87%~89%的產品水溶性最好,在冷水和熱水中均很快溶解;醇解度更高的產品,一般需要加熱到60~70℃才能溶解,醇解度越高,溶解溫度越高;醇解度在75%~80%的產品不溶于熱水,只溶于冷水,隨著醇解度進一步下降,分子中乙?；吭龃?水溶性下降。醇解度為80%以下時,PVA的水溶液在低溫時是透明的,但升溫即出現乳濁現象,即有曇點。在曇點以上的溫度時,產生液-液分離。利用此原理,可將PVA作為微囊的輔料。

第三十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)乙烯基類均聚物和共聚物

聚乙烯醇

(2)PVA水溶液性質

①溶液黏度

聚乙烯醇水溶液與大多數聚合物溶液一樣為非牛頓流體,黏度隨聚乙烯醇濃度增加而急劇上升,溫度升高則黏度下降。

由于疏水性酯基的存在,聚乙烯醇水溶液具有一定的表面活性作用,醇解度低,殘存酯基多,表面張力則越低,乳化能力越強。

②凝膠化

較高濃度的PVA溶液,在30℃以下存放過程中由于PVA凝膠化作用,粘度逐漸升高；而且溫度越低、濃度和醇解度越高,這種變化越明顯。但這種凝膠機械強度差,浸漬于水中膨脹,在溫水中溶解。

冷凍處理高分子量的PVA溶液(2%~15%),可得物理交聯的不溶PVA凝膠。多次凍融，增大凝膠強度。

第三十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)乙烯基類均聚物和共聚物

聚乙烯醇

混溶性聚乙烯醇水溶液可與許多水溶性聚合物混合,但與西黃蓍膠、阿拉伯陽海藻酸納等相容性差,放置后出現相分離。

本品與大多數無機鹽有配伍禁忌,低濃度氫氧化鈉、碳酸鈣、硫酸鈉和硫酸鉀、氫氧化銅等也使聚乙烯醇從溶液中析出,但可與大多數無機酸混合。

第三十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)乙烯基類均聚物和共聚物

聚乙烯醇

④成膜性

聚乙烯醇具有良好的成膜性能。用10%~30%聚乙烯醇水溶液涂布在光潔的平板上,待水分蒸發(fā)后，即得優(yōu)良力學性能的無色透明薄膜,加入甘油、多元醇等增塑劑可進一步改善膜的柔性、韌性及保濕率。PVA膜有適當的吸濕性和透濕性,而對氧、氮、CO2的透過率極低,在低濕度下對氧的透過率是多種聚合物中最低的一個(對經皮給藥系統(tǒng)很重要),PVA膜有良好的耐油、耐藥性。

第三十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)乙烯基類均聚物和共聚物

聚乙烯醇

(3)化學性質

聚乙烯醇在化學結構上可以看成是在交替相隔碳原子上帶有羥基的多元醇,因此可以發(fā)生是羥基的化學反應,如酯化、醚化和縮醛化等。聚乙烯醇與環(huán)氧乙烷、丙烯腈、各種飽和醛或不飽和醛反應,大多形成不溶性交聯聚合物?；瘜W交聯的PVA凝膠,所用的交聯劑有戊二醛、乙醛、甲醛等,在硫酸、乙酸、甲醇等存在下進行交聯反應?；瘜W交聯的凝膠中易殘留交聯劑,作為藥用輔料時需除凈。

另外,通過電子束或γ射線引發(fā)可以制備交聯的PVA凝膠,這種凝膠較化學交聯凝膠。

第三十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)乙烯基類均聚物和共聚物

聚乙烯醇

(4)生物相容性聚乙烯醇對眼、皮膚無毒、無刺激,是一種安全的外用輔料。口服聚乙烯醇在胃腸道吸收甚少,長期口服未見肝、腎損害。大鼠皮下注射可引起器官和組織的浸潤及貧血,一些規(guī)格的聚乙烯醇還引起高血壓和其他病變。

FDA已允許將其作為口服片劑、局部用制劑、經皮給藥制劑及陰道制劑等的輔料。

第四十頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)乙烯基類均聚物和共聚物

聚乙烯醇

3.應用(1)聚乙烯醇作為藥物膜片的基材

成膜材料、柔軟性、粘附性(2)液體、半固體制劑中的應用

助懸、增稠、增粘、表面成膜、輔助增溶、乳化、穩(wěn)定作用(3)PVA凝膠的藥物控制釋放

生物粘附性、適度的凝膠分數、溶脹度、斷裂伸長率和理想的拉伸強度、良好的親水性和通透性、彈性等(4)用作透皮吸收制劑輔料

黏性、緩釋作用(5)聚乙烯醇微球在醫(yī)藥中的應用

將PVA微球進行動脈栓塞,阻斷腫瘤供血，治療肝腎惡性腫瘤。(6)其他應用

醫(yī)用導管材料、傷口敷料、傳感器、軟角內膜接觸鏡、手術縫合線等。

第四十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)乙烯基類均聚物和共聚物

聚乙烯醇

(2)液體、半固體制劑中的應用聚乙烯醇具有助懸、增稠、增粘劑及在皮膚、毛發(fā)表面成膜等作用,用于糊劑、軟膏以及面霜、面膜、發(fā)膠中,最大用量10%。在各種眼用制劑,如滴眼液、人工淚液及隱藏形眼鏡保養(yǎng)液產品中,常用含量為0.25%~3.0%,其具潤滑劑和保護劑作用,可顯著延長藥物與眼組織的接觸時間。與一些表面活性劑合用時,聚乙烯醇兼有輔助增溶、乳化及穩(wěn)定作用,常用量0.5%~1%。

第四十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日第二節(jié)聚酯及可生物降解類高分子

聚乳酸類聚合物

聚乳酸(polylacticacidorpolylactide,PLA)具有可生物降解性和生物相容性,在人體內代謝的最終產物是水和二氧化碳,中間產物乳酸是體內糖代謝的產物,不會在體內聚集,因此,聚乳酸已經成為近期醫(yī)用生物材料中最具吸引力的聚合物。FDA批準聚乳酸用作外科手術縫合線和骨折內固定材料及藥物控釋載體等。

為改善聚乳酸的疏水性,人們研究開發(fā)了多種聚乳酸的共聚物,用于藥物的控制釋放和生物材料。

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聚乳酸類聚合物

聚乳酸的結構與制備方法(l)結構

聚乳酸是羥基丙酸縮合的產物,分為聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D-乳酸)(PDLA)和聚(D,L-乳酸)(PDLLA),因為合成聚乳酸的單體主要有乳酸(α-羥基丙酸)和它的環(huán)狀二聚體丙交酯,結構如下:

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聚乳酸類聚合物

(2)聚乳酸的合成丙交酯的開環(huán)聚合聚乳酸的合成主要有兩種方法:丙交酯的開環(huán)聚合和乳酸的直接縮聚。到目前止,PLA主要是通過丙交酯的開環(huán)聚合制得,即為乳酸為原料,經減壓蒸鎦制得丙交酯(lactide簡稱LA),再以丙交酯為單體,在引發(fā)劑、高溫、高真空度的條件下反應數小時制得PLA。依據引發(fā)劑的不同,LA的開環(huán)聚合可分為陽離子聚合、陰離子聚合和配位聚合,其中LA的配位開環(huán)聚合尤為重要。

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聚乳酸類聚合物

配位聚合又稱為配位-插入聚合(coordination-insertionpolymerization),是目前為止研究最深入、應用最廣的一種方法,常用的引發(fā)劑包括過渡金屬的有機化合物和氧化物.其中最常用的引發(fā)劑為辛酸亞錫、異丙醇鋁、雙金屬μ-氧橋烷氧化合物引發(fā)劑等。辛酸亞錫引發(fā)體系的優(yōu)點是單體高轉化率和產物低消旋化。辛酸亞錫已被美國FDA允許作為食品添加劑。在反應過程中,辛酸亞錫只是催化劑,真正的引發(fā)劑是體系內的極少量雜質(如水或含羥基化合ROH等)。

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聚乳酸類聚合物

②乳酸直接縮聚制備聚乳酸直接縮聚是乳酸縮合脫水直接合成聚乳酸。直接縮聚法的實施方法包括溶液縮聚法、熔融縮聚法,縮聚反應常常使用的是錫類引發(fā)劑。其反應為一系列平衡反應組成。一般可采取三種方法:(a)通過升高聚合溫度等方法增加平衡反應的平衡常數;(b)采取高真空和通氮氣等方法及時除去體系中的水;(c)控制體系中中間產物丙交酯的濃度,抑制平衡反應的發(fā)生。

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聚乳酸類聚合物

PLA的性質PLA是淺黃色透明固體,所有3種聚乳酸均溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃等有機溶劑,在水、乙醚、乙酸乙酯及烷烴類溶劑中不溶。光學活性的PLLA和PDLA理化學性質基本上相似,但是PDLLA的性能卻有很大變化。如PDLA和PLLA的玻璃化轉變溫度約為57℃,都是高結晶性聚合物,結晶度在37%左右,熔點在170℃左右。聚DL-乳酸是非晶態(tài)的聚合物,無熔融溫度,玻璃化轉變溫度在40~45℃。通常應用較多的是聚D,L-乳酸,其次是聚L-乳酸。因此,立體規(guī)整性直接影響聚乳酸的機械性能、熱性能和生物性能。

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聚乳酸類聚合物

PLA的性質

聚乳酸的降解屬水解反應,主要是按照本體侵蝕機理進行,降解速度與其分子量和結晶度有關。分子量越高,結晶度越大,降解越慢,PLLA和PDLA的降解速率低于PDLLA。

端基（羧基）對其水解起催化作用,隨著降解的進行,體系中羧基含量增加,降解速率加快,而且微粒明顯比納米粒降解快,這是由于降解生成的酸性物質不易從較大粒子內擴散，因此酸在較大粒子內對降解起催化作用。

聚乳酸降解首先發(fā)生在聚合物無定形區(qū),降解后形成的較小分子鏈可能重排而結晶,故結晶度在降解開始階段有時會升高。

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聚乳酸共聚物

乳酸與乙醇酸共聚物(PLGA)

PLA作為生物降解材料,在臨床和醫(yī)學領域得到了廣泛的應用,隨著聚乳酸應用領域的不斷擴展,單獨的聚乳酸均聚物已不能滿足要求。如在藥物控制釋放體系中,對不同的藥物要求其載體材料具有不同的釋放速度,僅靠PLA的分子量及分子量分布調節(jié)降解速度具有很大的局限性。另外為了進一步改進沖擊強度、滲透性和親水性,人們又開始合成聚乳酸的各類共聚物,改進聚乳酸的性能。第五十頁，共六十四頁，2022年，8月28日第二節(jié)聚酯及可生物降解類高分子

聚乳酸共聚物

乳酸與乙醇酸共聚物(PLGA)PLA作為生物降解材料,在臨床和醫(yī)學領域得到了廣泛的應用,隨著聚乳酸應用領域的不斷擴展,單獨的聚乳酸均聚物已不能滿足要求。如在藥物控制釋放體系中,對不同的藥物要求其載體材料具有不同的釋放速度,僅靠PLA的分子量及分子量分布調節(jié)降解速度具有很大的局限性。另外為了進一步改進沖擊強度、滲透性和親水性,人們又開始合成聚乳酸的各類共聚物,改進聚乳酸的性能。第五十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日第二節(jié)聚酯及可生物降解類高分子

聚乳酸共聚物

調節(jié)PLA的降解性能和機械強度的普遍方法是丙交酯與其他單體如乙醇酸、己內酯等共聚,其聚合反應機理與LA開環(huán)聚合機理相同。其中,乳酸和羥基乙酸共聚物得到了較多的應力,其結構如下：

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聚乳酸共聚物

PLGA的降解亦屬水解反應,水解速度在很大程度上取決于共聚單體的配比。無論二者配比如何,共聚物的結晶度均低于各均聚物。在等摩爾配比時,共聚物的結晶度最低,降解速度也最大。體外水解研究表明,當共聚比例一定時,聚合物的水解速度隨分子量的增加而減小,相應的釋藥速度也下降。在等摩爾配比共聚的材料中,相對分子質量為4.5×105的共聚物在80天內釋藥量僅約為相對分

子質量為1.5×105共聚物的一半。

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聚乳酸共聚物

聚乳酸與聚乙二醇嵌段共聚物PLA微球雖然具有較好的藥物控制釋放性能,但疏水性的表面易被蛋白質吸附和被體內網狀系統(tǒng)捕捉,因此,粒子表面親水性修飾尤其重要?？缮锝到獾?、在體內長時間循環(huán)的載藥粒子的表面改性方法主要有兩種

一種是用親水性聚合物或表面活性劑涂層,

另一種方法就是用親水性聚合物進行接?；蚯抖喂簿邸?/p>

目前采用聚乙二醇(PEG)/聚乳酸(或PLGA)嵌段共聚物(PEG/PLA)研究最多，尤其是作為疏水性藥物的納米載體,呈現出良好的應用前景。

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聚乙二醇

化學結構和制備

聚乙二醇(poly(ethyleneglycol),PEG；poly(ethyleneoxide),PEO)是用環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合得到的分子量較低的一類水溶性聚醚,結構與反應通式如下:

環(huán)氧乙烷的開環(huán)聚合是離子型聚合反應,可以用酸或堿作催化劑,較為常用的是堿或配位陽離子催化劑。主要用于日用化學工業(yè),少量用于食品工業(yè)的助劑。

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聚乙二醇

性質1.性狀和溶解性

相對分子質量在200~600的聚乙二醇為無色透明液體;相對分子質量大于1000者在室溫下呈白色或米色糊狀或固體,微有異臭。藥用型號的聚乙二醇易溶于水和多數極性溶劑,在脂肪烴、苯以及礦物油等非極性溶劑中不溶。隨著分子量升高,其在極性溶劑中的溶解度逐漸下降,不溶于乙醚。第五十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日第二節(jié)聚醚類高分子

聚乙二醇

聚乙二醇水溶液發(fā)生混濁或沉淀的溫度稱為濁點或曇點(cloud

point),亦稱沉淀溫度。聚合物的分子量越高,濃度越大,曇點越低,這是大分子結構中醚氧原子與水分子的水合作用被熱能破壞的結果。水溶液中聚電解質濃度的升高也會導致曇點下降。2.吸濕性分子量較低的聚乙二醇具有很強的吸濕性,隨著分子量增大,吸濕性迅速下降，這是因為分子量增大、減小了末端羥基對整個分子極性的影響。但在高溫條件下長期放置,即使是分子量較高的聚乙二醇,也會吸收一定量的水分。

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聚乙二醇

3.表面活性與黏度聚乙二醇具有微弱的表面活性。隨著PEG水溶液濃度增加,其表面張力逐漸減小。當聚乙二醇分子的端羥基為酯基、醚鍵等其他疏水基團取代后,表面活性有很大提高,許多藥用非離子型表面活性劑如吐溫、賣澤、芐澤等都是低分子量聚乙二醇的衍生物。分子量較低的聚乙二醇水溶液粘度不高,低濃度溶液的粘度幾乎與水相似,隨著分子量增高,其黏度呈上升趨勢；當相對分子量達1×105以上(即高分子量聚氧乙烯(MW>1×104))則表現出很高黏度,很容易形成凝膠;而聚乙二醇只有在很高濃度或在某些極性溶劑中才會形成凝膠。

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聚乙二醇

4.化學反應性聚乙二醇分子鏈上兩端的短基具有反應活性,能發(fā)生所有脂肪族短基的化學反應。5.生物相容性聚乙二醇的大鼠口服半數致死LD50分別為:PEG200為28.9ml/kg,PEG400為30.2ml/kg,PEG4000為59g/kg。PEG皮膚刺激性亦很低,但高濃度時因其高吸水性對局部黏膜組織(如直腸)可能產生輕度刺激。本品偶有致敏性,燒傷病人應用時有高滲性、代謝酸中毒