遺傳病與先天畸形的確定與診斷

遺傳病與先天畸形的確定與診斷第一頁，共三十六頁，2022年，8月28日二、遺傳病的特點(diǎn)1、垂直傳播2、遺傳病患者家系中,隨親緣關(guān)系相近,發(fā)病率逐漸增高。3、只與生殖細(xì)胞、受精卵的遺傳物質(zhì)改變相關(guān),體細(xì)胞的突變是不能遺傳的。4、具有遺傳性、先天性、終身性的特點(diǎn)。第二頁，共三十六頁，2022年，8月28日三、先天畸形的概念先天畸形是指出生后就有的各種形態(tài)結(jié)構(gòu)機(jī)能異常的先天性疾病,但它不一定是遺傳病。第三頁，共三十六頁，2022年，8月28日先天畸形的病因病因發(fā)病率/%單基因病7.5多基因病20染色體病6先天性感染2母親有病3母親用藥、飲酒或受X射線照射1.5病因不明(多因子)60第四頁，共三十六頁，2022年，8月28日(1)由遺傳因素決定發(fā)病尚未看到特殊環(huán)境因素的影響作用,例如成骨不全、先天性聾啞(AR型)、甲型血友病和染色體病等。(2)基本由遺傳因素決定發(fā)病,但是環(huán)境因素也具有一定的誘因作用第五頁，共三十六頁，2022年，8月28日(3)多基因遺傳病遺傳因素和環(huán)境因素對(duì)發(fā)病都有作用,但在不同疾病中,其遺傳度,即遺傳因素對(duì)發(fā)病作用的大小是不同的,這些疾病稱多基因遺傳病。(4)發(fā)病基本決定于環(huán)境因素,而與遺傳無明顯相關(guān)例如壞血病、某些烈性傳染病第六頁，共三十六頁，2022年，8月28日3.2遺傳病的確定與診斷3.2.1遺傳病的確定(1)一些臨床上癥狀相同的疾病,有的是與遺傳因素有關(guān)的遺傳性疾病(如AR型先天性聾啞),有的則不是遺傳因素決定的非遺傳性疾病(如孕期風(fēng)疹病毒所致的先天性聾啞)。(2)另一方面,即使是遺傳病,其中有些還存在遺傳異質(zhì)性,即臨床上表現(xiàn)相同的遺傳病,其遺傳方式也可以是不同的。第七頁，共三十六頁，2022年，8月28日此外,人類本身生理方面的特殊性,也增加了對(duì)人類遺傳病分析的難度。例如:①人類從出生到性成熟時(shí)間太長(zhǎng),所以,醫(yī)生往往難以對(duì)遺傳病家系進(jìn)行幾代的觀察分析,難以獲得較充分、可靠的可供分析的資料。②人類每一世代所生的子女?dāng)?shù)較少,因此,在分析遺傳病家系的發(fā)病比例以確定遺傳方式時(shí)就往往難以進(jìn)行。目前,在一對(duì)夫婦只生一個(gè)小孩的情況下,其困難就更大。③從遺傳角度來看,人類的婚配者是隨機(jī)的,所以,不能像動(dòng)物、植物那樣,在人為控制下,進(jìn)行純系培育或有計(jì)劃地進(jìn)行雜交甚至回交實(shí)驗(yàn),而只能在一定范圍內(nèi)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)研究,因此,難以獲得精確的結(jié)果。第八頁，共三十六頁，2022年，8月28日不過,人類也具有一些利于遺傳病分析的特點(diǎn):①與動(dòng)物對(duì)比,人類具有較明確的家系系譜,親子關(guān)系明確。②隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和各種臨床檢查技術(shù)的提高,對(duì)人類的各種特征、性狀,不論是正常的或是病理的,都比動(dòng)、植物研究得透徹、精確，這對(duì)遺傳病的檢出與診斷較為方便,特別是隨著人類基因組計(jì)劃的完成和后基因組功能研究的進(jìn)展,將會(huì)對(duì)人類遺傳病的檢出、診斷獲得新的進(jìn)展。③人類中存在一卵雙生和二卵雙生兒,這在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究上,以及在分析遺傳和環(huán)境因素對(duì)遺傳性狀形成的作用上,都是非常有利的條件。第九頁，共三十六頁，2022年，8月28日因此,目前對(duì)人類遺傳病的檢出和確定上,主要有下述4種方法:1)群體普查與家系調(diào)查遺傳病的群體普查是指在某一時(shí)間內(nèi),對(duì)某一地區(qū)的一定人群進(jìn)行某一或某些疾病發(fā)病率的調(diào)查,以確定該地區(qū)危害嚴(yán)重的遺傳病病種、危害程度、患者數(shù)量和比例。家系調(diào)查一般是針對(duì)某一疾病患者的親屬進(jìn)行一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)親屬發(fā)病率的調(diào)查分析。第十頁，共三十六頁，2022年，8月28日例如,調(diào)查某一地區(qū)某一群體中某種疾病的同時(shí),調(diào)查患者家系中各級(jí)親屬的發(fā)病率，如果后者的發(fā)病率明顯高于前者,且血緣越近,發(fā)病率越高,則表明此病是遺傳病第十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日2)雙生兒分析法雙生是指母體子宮內(nèi)同時(shí)形成2個(gè)胎兒,我國俗稱雙胞胎。

MZ是由同一受精卵分裂形成的2個(gè)個(gè)體,他(她)們之間的遺傳物質(zhì)是相同的,所以,MZ之間的許多性狀是一致的(例如血型、性別);如有某些差異,可以認(rèn)為是環(huán)境因素影響的結(jié)果

DZ是由2個(gè)不同的受精卵同時(shí)發(fā)育形成的2個(gè)個(gè)體,他(她)們之間的遺傳物質(zhì)與不同胎次的兄弟姐妹一樣,在各種性狀上有較大差異,性別也可以不同。第十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日鑒定是MZ還是DZ,方法有下述2種:(1)胎盤和胎膜的比較(a)分離的胎盤和胎膜,在MZ中常見,DZ中少見(b)分離后繼發(fā)融合的胎盤和絨毛膜,2個(gè)胎盤各有獨(dú)立的循環(huán),在MZ和DZ中均可見;(c)有1個(gè)共同循環(huán)的單個(gè)胎盤和單個(gè)絨毛膜,并有分離的羊膜囊,這種排列僅見于MZ雙生兒,是診斷MZ的重要依據(jù)第十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日(2)相似診斷法相似診斷法的理論基礎(chǔ)是人類中許多獨(dú)特的表型特征,各自分別由相應(yīng)的基因決定

雙生兒分析在人類遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究上的重要意義在于:通過比較MZ個(gè)體和DZ個(gè)體表型特征的一致性和不一致性,可以看出遺傳和環(huán)境因素在生理和病理性改變發(fā)生中的各自作用的程度,或表明該病是否與遺傳有關(guān)。第十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日一致性:是雙生兒之一具有某種性狀或某種疾病時(shí),另一個(gè)也具有此性狀或患同樣的疾病。發(fā)病一致率=患同一疾病的雙生兒對(duì)數(shù)/總雙生兒(MZ和DZ兒)對(duì)數(shù)×100%MZ個(gè)體間發(fā)病一致率與DZ個(gè)體間發(fā)病一致率差別越大,表明遺傳因素在該疾病的發(fā)病上作用越大。第十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日遺傳率(h2)=一卵雙生一致性-二卵雙生一致性/1-二卵雙生一致性×100%第十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日3)疾病組分分析法在病情成分較復(fù)雜,發(fā)病原因尚未完全弄清楚的情況下,可選取該病的某一典型癥狀或發(fā)病過程的關(guān)鍵(成分)分別進(jìn)行專門分析.如果分析表明其關(guān)鍵環(huán)節(jié)受遺傳因素控制或影響,即可證明是一種遺傳病第十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日4)關(guān)聯(lián)分析法如果2種遺傳上是獨(dú)立的、而且不是連鎖的性狀非隨機(jī)地同時(shí)出現(xiàn)即稱關(guān)聯(lián)例如HLA-B8是位于染色體6p21.3上的單基因決定的抗原,在正常人群中的檢出率僅為1%,但在慢性活動(dòng)性肝炎患者中的檢出率>20%,這表明HLA-B8與慢性活動(dòng)性肝炎之間有關(guān)聯(lián),即慢性活動(dòng)性肝炎有遺傳基礎(chǔ)。第十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日遺傳病的診斷首先要詳細(xì)了解病人的病史、癥狀、體征和家系情況,并進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查和其他輔助性檢查,將獲得的資料進(jìn)行綜合分析,對(duì)照臨床已報(bào)告的病例提供的一些線索,進(jìn)行對(duì)比、鑒別,最后確定診斷。第十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日1)病史病史應(yīng)著重注意發(fā)病史、家族史、婚姻史和生育史的情況。2)臨床體征檢查患者的體征和癥狀是形成初步診斷的線索。第二十頁，共三十六頁，2022年，8月28日3)系譜分析系譜是用以表明某種疾病在患者家系中各成員發(fā)病情況的圖解。①采集患者及患者家屬的病例資料時(shí),態(tài)度一定要熱情、誠懇。②采集患者家族史和繪制系譜時(shí),咨詢醫(yī)師首先要對(duì)患者家系進(jìn)行回顧性調(diào)查,以先證者為線索,追蹤家系中各成員(特別是發(fā)病成員)的情況,一一詢查,不能遺漏,并據(jù)此繪制出系譜圖。第二十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日③進(jìn)行系譜分析時(shí),要注意常染色體顯性外顯不全而出現(xiàn)的隔代遺傳現(xiàn)象,防止將AD誤認(rèn)為AR,導(dǎo)致優(yōu)生指導(dǎo)錯(cuò)誤。④有些顯性遺傳病存在晚發(fā)現(xiàn)象,因此應(yīng)注意避免將尚未表現(xiàn)出癥狀個(gè)體(患者)看做正常的個(gè)體,而影響分析的準(zhǔn)確性。⑤各種遺傳病存在一定的自然突變率,例如在AD遺傳病中,約1/5的患者是新突變產(chǎn)生的,因此,在臨床上?？煽吹皆瓉頉]有遺傳病患者的家系也可出現(xiàn)新的遺傳病患者.故應(yīng)注意避免將沒有家族史的AD患者(先證者),誤認(rèn)是AR遺傳病。第二十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日4)染色體檢查和性染色質(zhì)檢查(1)染色體檢查(核型分析)

核型分析是確診染色體病的最主要的方法①有明顯的生長(zhǎng)、發(fā)育異常和多發(fā)畸形、智力低下、皮膚紋理異常者②家系中有多個(gè)相似的多發(fā)畸形的個(gè)體③性畸形的患者④原發(fā)閉經(jīng)和不孕的女性⑤男性不育、無精子癥的個(gè)體⑥有反復(fù)流產(chǎn)、死胎史的夫婦第二十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日(2)性染色質(zhì)檢查

X染色質(zhì):具有兩條X染色體的正常女性,在間期細(xì)胞中,只有1條X染色體具有代謝活性,另1條X染色體失活、濃縮形成一個(gè)直徑約1μm的小體

Y染色質(zhì)但在男性的間期核中,其Y染色體長(zhǎng)臂部分的異染色質(zhì)區(qū),可被熒光染料特異性著色,而顯示出1個(gè)代表Y染色體存在的強(qiáng)熒光亮點(diǎn)第二十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日5)生化學(xué)分析第二十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日(1)臨床水平的診斷主要根據(jù)臨床癥狀、體征,并結(jié)合系譜做出分析、診斷。(2)代謝水平的診斷根據(jù)代謝過程發(fā)生紊亂以后,其中間產(chǎn)物、底物、最終產(chǎn)物,以及次一級(jí)的生物化學(xué)代謝產(chǎn)物,就會(huì)發(fā)生質(zhì)和量的變化,可檢測(cè)這些代謝產(chǎn)物的質(zhì)和量的異常情況以做出診斷例如,對(duì)苯丙酮尿癥患者,可根據(jù)其血中苯丙氨酸濃度增高和尿液中含有苯丙酮酸而做出診斷第二十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日(3)酶和蛋白質(zhì)水平的診斷隨著生化檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn),不僅可以對(duì)酶活性的增減或蛋白質(zhì)含量的變化直接測(cè)定,而且還可對(duì)酶和蛋白質(zhì)的變型做出鑒別診斷。第二十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日6)基因診斷基因診斷是利用DNA分析技術(shù)可在基因水平(DNA或RNA)上對(duì)異常基因的結(jié)構(gòu)進(jìn)行直接分析,或?qū)εc限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性連鎖的基因缺陷進(jìn)行間接分析第二十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日3.3新生兒遺傳病篩查新生兒篩查是對(duì)新生兒進(jìn)行某些遺傳病的癥狀前篩查,對(duì)陽性結(jié)果再盡快進(jìn)行癥狀前診斷和及時(shí)進(jìn)行治療,以期取得最佳的治療效果目前,我國主要是對(duì)苯丙酮尿癥(PKU)、遺傳性甲狀腺功能低下和南方的G6PD缺乏癥等病種的篩查。第二十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日苯丙酮尿癥的新生兒篩查苯丙酮尿癥(PKU)是先天性苯丙氨酸代謝障礙所引起的疾病,患者因肝臟缺乏苯丙氨酸羥化酶,而使體內(nèi)苯丙氨酸及一些代謝產(chǎn)物增加,結(jié)果造成正在發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)等受到不可逆轉(zhuǎn)的損害,而出現(xiàn)以智力低下為主的各種癥狀。第三十頁，共三十六頁，2022年，8月28日苯丙酮尿癥篩查法操作步驟:①針刺新生兒腳跟,采血液滴至濾紙片上;②將干血片(直徑3mm)置于含有與苯丙氨酸結(jié)構(gòu)相似的細(xì)菌抑制劑(β-2-噻恩丙氨酸)的培養(yǎng)皿上;③37℃孵育過夜后觀察結(jié)果。正常情況下,培養(yǎng)基中的枯草桿菌因受抑制劑作用不能生長(zhǎng);若血片中苯丙氨酸濃度增高時(shí),則細(xì)菌生長(zhǎng)不受抑制,培養(yǎng)皿內(nèi)將出現(xiàn)菌環(huán),菌環(huán)的大小與血液中的苯丙氨酸濃度成正比第三十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日遺傳性甲狀腺功能低下（AR）的新生兒篩查遺傳性甲狀腺功能低下(甲低)是由于血液中甲狀腺素(T4)減少而引起的疾病血斑濾紙片法測(cè)定T4

原發(fā)性甲低患者血液中除了T4減少外,由垂體分泌的促甲狀腺素(TSH)增高,故新生兒的甲低篩查常以血液T4或TSH的濃度測(cè)定為指標(biāo)。同時(shí)測(cè)定TSH和T4值的方法已經(jīng)建立,這將更有利于甲低的篩查和保證篩查的準(zhǔn)確性第三十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日取樣后先將干血濾紙片用緩沖液將TSH浸出(過夜),然后測(cè)定TSH值。正常的TSH值