中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及其可塑性

關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及其可塑性第1頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二誘導(dǎo)(induction)：指胚胎發(fā)育過(guò)程中兩種細(xì)胞群落通過(guò)分子間的相互作用使其中一個(gè)群落或兩個(gè)群落發(fā)生定向分化的過(guò)程。提供或傳遞誘導(dǎo)分子的細(xì)胞是誘導(dǎo)者(inductor)，接受這種分子的細(xì)胞或結(jié)構(gòu)稱反應(yīng)者(reactor)。結(jié)構(gòu)發(fā)育：神經(jīng)上皮－腦和脊髓構(gòu)筑神經(jīng)環(huán)路發(fā)育或構(gòu)筑：神經(jīng)元發(fā)生－突觸形成可塑性(plasticity)：即神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)活動(dòng)及環(huán)境改變所作出的結(jié)構(gòu)和功能上的應(yīng)答反應(yīng)。

細(xì)胞調(diào)亡-突觸重排及消退等Introduction第2頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Outline

Ectoderm

-neuraltube-brainandspinalcord(review)

Thegenesisofneurons

Thegenesisofconnections(synapseformation)

Theeliminationofcellsandsynapses

Activity-dependentsynapticrearrangement

TheElementaryMechanismsofCorticalSynapticPlasticityImportanceofthecriticalperiodConcludingRemarks第3頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第4頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第5頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二FromneuraltubetotheinitialbrainandspinalcordTheentirenervoussystemarisesfromtheectodermTheinductionandpatterningofthenervoussystem第6頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二神經(jīng)板期神經(jīng)褶期(C)神經(jīng)管期脊椎動(dòng)物神經(jīng)管的形成:神經(jīng)管有兩個(gè)主要的軸線：背腹軸和頭尾軸。前后軸將神經(jīng)系統(tǒng)分成前腦、中腦、后腦和脊髓，還將這些區(qū)域細(xì)分為更加特殊的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。在背腹軸上，不同的區(qū)域也有不同的神經(jīng)細(xì)胞種類。在有些部位，還有左右軸，即左右兩側(cè)分布不同的神經(jīng)細(xì)胞。外周神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)源于與神經(jīng)板相鄰的神經(jīng)脊，后者是外胚層中一群特殊的細(xì)胞，從發(fā)源地遷移到胚胎多個(gè)部位，形成包括外周神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多種組織。即脊髓平面的神經(jīng)系統(tǒng)及其周圍組織，背側(cè)在上，腹側(cè)在下。第7頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二TheneuralplateisinducedbysignalsfromadjacentmesodermTheneuralplateispatternedalongitsdorso-ventralaxisbysignalsfromadjacentnon-neuralcells

TheventralNTthenotochordThedorsalNTtheepidermalectoderm

Theneuraltube(NT)formationneuralplateneuralgrooveneuralfoldneuraltubeneuraltube第8頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Cranialneuropore

anlagebrainanlagespinalcordCaudalneuroporeCNSTheneuraltubeformation第9頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Asampleinhumanembryo-developinginfourthtofifthweek.Showingneuralfold，cranialneuropore，somite，caudalneuropore,etc.第10頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

三個(gè)原始腦泡是腦的原基前腦泡中腦泡菱腦泡（后）前N孔閉合腦泡Brainvesicle端腦

間腦后腦末腦第三腦室左、右大腦半球兩個(gè)側(cè)腦室背：四疊體腹：大腦腳

中腦腦橋、小腦延髓腦泡腔第四腦室中：中腦導(dǎo)水管第11頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第12頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二基本保持三層結(jié)構(gòu)邊緣層—白質(zhì)套層—脊髓灰質(zhì)管腔—中央管兩側(cè)壁套層神經(jīng)母細(xì)胞和成膠質(zhì)細(xì)胞的迅速增生而增厚神經(jīng)管頂壁和底壁薄而窄

神經(jīng)管的尾側(cè)段分化、發(fā)育為脊髓腹側(cè)—兩基板背側(cè)—兩翼板頂板底板第13頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

胚胎第三個(gè)月之前，脊髓與脊柱等長(zhǎng)，其下端達(dá)脊柱的尾骨；胚三個(gè)月后，因脊柱增長(zhǎng)快于脊髓，脊柱便漸超越脊髓向尾端延伸，脊髓位置相對(duì)上移；出生前，脊髓下端與第三腰椎平齊，僅以終絲與尾骨相連；節(jié)段分布的脊神經(jīng)均在胚胎早期形成，從相應(yīng)節(jié)段的椎間孔穿出，脊髓位置上移后，脊髓頸段以下的脊神經(jīng)根便斜向尾側(cè)，至腰、骶、尾段的脊神經(jīng)根則在椎管內(nèi)垂直下行，與終絲共同組成馬尾。第14頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NormalAnencephalyspinalbifida第15頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二發(fā)育異常是指由于各種因素導(dǎo)致的先天畸形。狹義的概念僅指出生時(shí)解剖結(jié)構(gòu)畸形。廣義的包括出生時(shí)各種解剖結(jié)構(gòu)畸形、功能缺陷及代謝、遺傳行為的發(fā)育異常。據(jù)WHO(1966)調(diào)查了包括16個(gè)國(guó)家的25個(gè)醫(yī)學(xué)中心的421

781次妊娠，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重畸形占0.46%，輕度畸形占1.27%，總發(fā)生率為1.73%。我國(guó)1986-1987年作為國(guó)家攻關(guān)課題進(jìn)行了大規(guī)模的出生缺陷調(diào)查，對(duì)全國(guó)29個(gè)省市自治區(qū)的945所醫(yī)院124萬(wàn)多圍產(chǎn)兒進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)出生缺陷的總發(fā)生率平均為1.301%一些流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示某些出生類型的缺陷，發(fā)生率與地理?xiàng)l件有密切關(guān)系。山西省出生缺陷總發(fā)生率最高，湖北省最低

中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常并不少見(jiàn)第16頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形絕大部分是由于神經(jīng)管發(fā)育缺陷或神經(jīng)管前后孔未閉引起,占總先天畸形發(fā)病率的17％.主要是無(wú)腦畸形、隱性脊柱裂、脊髓脊膜膨出，腦積水等。此外，腦過(guò)小畸形、胼胝體不發(fā)育、苯丙酮尿癥、精神發(fā)育遲滯等均屬神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育異常，但較少見(jiàn)。遺傳因素：包括單基因遺傳性疾患，多基因遺傳性疾患及染色體??；環(huán)境因素：包括藥物和環(huán)境化學(xué)物質(zhì)、微生物感染、電離輻射、母體疾病等因素。此外，營(yíng)養(yǎng)因素如已知某些維生素缺乏，特別是葉酸缺乏可影響神經(jīng)管的正常封閉。

導(dǎo)致發(fā)育畸形的因素遠(yuǎn)未完全清楚第17頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Thefirststepinwiringthenervoussystemtogetheristhegenerationofneurons.

Neuronalstructuredevelopsinthreemajorstages:

1.Cellproliferation 2.Cellmigration 3.Celldifferentiation

Thegenesisofneurons第18頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二InductingfactorsmesodermNeuronalprogenitorGlialprogenitorNeuralprogenitorectodermcell

proliferation -

Inductionduringneuronalgenesis第19頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二背唇可以誘導(dǎo)兩棲類動(dòng)物胚胎形成第二條神經(jīng)軸：（A）斯佩曼和曼葛得的組織塊移植實(shí)驗(yàn)。將供體原腸胚早期的背唇移植到宿主胚胎的腹側(cè)以后，宿主會(huì)在應(yīng)該形成腹部表皮的位置，產(chǎn)生包括神經(jīng)板在內(nèi)的第二個(gè)體軸。(B)神經(jīng)誘導(dǎo)的分子模型。背唇中胚層細(xì)胞分泌的Noggin、Chordin和Follistatin能阻止外胚層中的BMP家族蛋白與其受體結(jié)合，從而抑制BMP誘導(dǎo)表皮的產(chǎn)生，使背側(cè)外胚層形成神經(jīng)板。原腸胚期早期的兩棲類動(dòng)物胚胎第20頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二中胚層細(xì)胞能決定神經(jīng)系統(tǒng)的前后軸（A）原腸胚期晚期的兩棲類動(dòng)物胚胎的組織結(jié)構(gòu)（前后軸中線水平的切面）；（B）用于解釋神經(jīng)板如何沿著前后軸分化的“雙信號(hào)”假說(shuō)。第21頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Whereareneuronandglialcellfrom?glioblastNeuraltube-MSCNeural-epitheliaNeuroblast第22頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二cell

proliferation

-TogrowormultiplybyrapidlyproducingnewcellsneuraltubeVentricularzoneMarginalzoneNeuroblastneuraltube第23頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二cell

proliferation

-acharacteristicofthechoreographyofcellproliferation合成DNA時(shí)(S期)，其核位于靠近外側(cè)膜處，然后核又回到靠官腔的位置進(jìn)行有絲分裂(M期)，有絲分裂產(chǎn)生的子細(xì)胞又移行至外界膜，再合成DNA并重復(fù)其增殖周期。分裂后子細(xì)胞(daughtercell)命運(yùn)(fate)如何決定于很多因素，其中非常重要的因素是基因表達(dá)(geneexpression)的差異性,而基因表達(dá)的調(diào)控取決于transcriptionfactors的類型。第24頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Bothdaughtercellscleavedverticallyfromtheprecursorremainintheventricularzonetodivideagainandagain.ThismodeofcelldivisionpredominatesearlyindevelopmentexpandthepopulationofneuronalprecursorThebothcellscleavedhorizontallyfromtheprecursor,onemigratesawaytotakeupitspositioninthecortex,whereitwillneverdivideagain.Theotherdaughterremainsintheventricularzonetoundergomoredivision.Thismodepredominateslaterindevelopment

neuronalprecursorcell

proliferation-ThefateofthenewlyformeddaughtercellsVentricularzoneprecursorcellsrepeatedthispatternuntilalloftheneuronsofthecortexhavebeengenerated.Thecleavagehavebeenbasically

finishedonpregnantfifthmonthinhuman.第25頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Inhuman,mostneocorticalneuronsarebornbetweenthefifthweekandfifthmonthofgestation(pregnancy),peakingattheastonishingrateof250,000newneuronsperminute.Researchsuggest:thegeneexpressionoftheprecursorisregulatedbyitstranscriptionfactors(theproteins/upstreammolecules).Seeleftfigure.Notch-1“unopposed”bynumb,activatesthegeneexpressionthatthecelltoceasedivisionandmigrateawayfromtheventricularzone.cell

proliferation -Howdoesthecleavageplaneduringcelldivisiondeterminethecell’sfate?-Thedistributionofcellconstituentsinprecursorcells:第26頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Notch介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路－細(xì)胞之間可以通過(guò)對(duì)話來(lái)選擇不同的命運(yùn)（A）在果蠅的正常發(fā)育過(guò)程中，一個(gè)形成中的神經(jīng)前體細(xì)胞（深綠色）能阻止鄰近的神經(jīng)外胚層細(xì)胞（淺綠色）也選擇這一命運(yùn)，使后者變成表皮細(xì)胞（白色）（B）形成中的神經(jīng)前體細(xì)胞通過(guò)Delta來(lái)激活鄰近的細(xì)胞中的Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而抑制AS-C和Delta等基因的表達(dá)，使鄰近的細(xì)胞不能成為神經(jīng)前體細(xì)胞（C）Notch活性的改變能影響果蠅神經(jīng)前體細(xì)胞的數(shù)量第27頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二不對(duì)稱細(xì)胞分裂可以造成細(xì)胞的多樣性

（A）Numb蛋白的不對(duì)稱分布可以使兩個(gè)子細(xì)胞選擇不同命運(yùn)。集中在細(xì)胞一側(cè)的Numb蛋白（綠色）是否只分配給一個(gè)子細(xì)胞，還取決于紡錘體（粉紅色）的位置，即細(xì)胞分裂的平面（橙色）（B）果蠅的SOP細(xì)胞通過(guò)三輪不對(duì)稱的分裂產(chǎn)生組成感受機(jī)械或化學(xué)信息的外感覺(jué)（

ES）器官的四個(gè)細(xì)胞。Numb缺失或?qū)ΨQ分布都會(huì)影響ES器官的形成（C）Notch活性的改變也會(huì)影響ES器官的形成。H:剛毛細(xì)胞；N：感覺(jué)神經(jīng)元；S:毛孔細(xì)胞；Sh，鞘細(xì)胞。第28頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二轉(zhuǎn)錄因子的按順序表達(dá)使神經(jīng)母細(xì)胞每次分裂后產(chǎn)生不同的神經(jīng)元（A）在最早幾次分裂時(shí)，果蠅所有的神經(jīng)母細(xì)胞都會(huì)按順序表達(dá)四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（B）Hb和Kr缺失或持續(xù)表達(dá)能影響神經(jīng)母細(xì)胞產(chǎn)生不同GMC的能力。虛線顯示GMC或者死亡，或者變成二生（Hb缺失）或頭生（Kr缺失）GMC（C）７－１、７－３和７－４這三個(gè)神經(jīng)母細(xì)胞每次分裂后產(chǎn)生的GMC各不相同，但用同樣的轉(zhuǎn)錄因子來(lái)決定它們的命運(yùn)。７－１和７－４前兩次分裂時(shí)都表達(dá)Hb。７－３只分裂三次。運(yùn)動(dòng)：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元；中間：中間神經(jīng)元；膠質(zhì)：膠質(zhì)細(xì)胞（D）神經(jīng)母細(xì)胞和GMC分裂時(shí)也將Numb蛋白不對(duì)稱地分配給兩個(gè)子細(xì)胞。GMC只分裂一次，產(chǎn)生兩個(gè)不同的神經(jīng)細(xì)胞，并通過(guò)Numb的不對(duì)稱分布使它們選擇不同的命運(yùn)第29頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NeurogenesisintheadultneocortexRecentfindingshow:Althoughmostofthedivisionactionisoverwellbeforebirth,theadultSGZandSVZretainssomecapacitytogeneratenewneuron.Behavior/functionalactivityandenvironment…NeurogenesisintheadultbrainisfartoolimitedtorepairCNSdamage.第30頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.CellmigrationThedaughtercellsfromtheprecursorsthatimmatureneuronarecalledNeuroblast.Ascaffoldforthemigrationprovidedbytheradialglialcells.

thefirstmigrationneuroblastsawayfromtheventricularformthe

corticalplate.Thisshowsneuroblastscrawlingalongthethinprocessesoftheradialgliaroutetothecorticalplate,whichformsjustunderthemarginalzone第31頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Amigratingcellrecordedintissueculture第32頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二A:神經(jīng)細(xì)胞遷移過(guò)程中,有領(lǐng)先突起。領(lǐng)先突起有分枝,動(dòng)態(tài)競(jìng)爭(zhēng),其中一枝成為主干,帶領(lǐng)細(xì)胞體的移動(dòng),其后,又不斷重復(fù)分枝競(jìng)爭(zhēng),決定細(xì)胞移動(dòng)方向。B:遷移的神經(jīng)細(xì)胞也可以原來(lái)領(lǐng)先突起的生長(zhǎng)錐消失,在細(xì)胞體完全相反的一邊長(zhǎng)處出新的突起,導(dǎo)致細(xì)胞180度轉(zhuǎn)向。遷移的神經(jīng)細(xì)胞:

AB鼠腦SVZ細(xì)胞：肌動(dòng)蛋白絲染綠色微管紅色第33頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二-

Inside-outdevelopmentofthecortex-thefirstcellstomigratetocorticalplatefromVZthatformsubplate-Asthesedifferentiateintoneurons–becomelayerVIinthecorticalplate.-thisprocessrepeatsagainandagainuntilalllayersofthecortex–thesublateneuronsdisappear

較早分化的較大神經(jīng)元先遷移并形成最內(nèi)層，依次順序向外；而較晚分化的較小神經(jīng)元?jiǎng)t通過(guò)已形成的層次遷移并形成其外側(cè)新的層次；故不論皮質(zhì)的什么區(qū)域，其最內(nèi)層總是最早分化，而最外層則最后分化。第34頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二哺乳動(dòng)物大腦新皮層功能區(qū)域的形成（A）在正常發(fā)育過(guò)程中，胚胎前腦背部中線和頭端的成型中心分泌BMP、Wnt和FGF8等因子，使這些蛋白分別沿背腹軸和前后軸形成濃度梯度，進(jìn)而影響多種轉(zhuǎn)錄因子在神經(jīng)前期細(xì)胞中的表達(dá)量，最終把大腦新皮層分化成不同的功能區(qū)域。（B）受在胚胎前腦后端異位表達(dá)的FGF8影響，大腦新皮層能在后端形成第二個(gè)運(yùn)動(dòng)和軀體感覺(jué)皮層。第35頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3.Celldifferentiation

Theprocessinwhichacelltakeontheappearanceandcharacteristicsofaneuronisknownascelldifferentiation.Differentiationistheconsequenceofaspecificspatiotemporalpatternofgeneexpression.Differentiationoftheneuroblastintoaneuronbeginswiththeappearanceofneuritessproutingoffthebody(allsame–axonanddendriteatfirst).Thedifferentiationisprogrammedwellbeforetheneuroblastarrivesatitsfinalrestingplace.Thecomplexityofdendritictreeisnotentirelypreprogrammed.Thefinestructureofaxonsanddendritesalsodependson“environmental”factorsinthecortex.第36頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3.1DifferentiationofcorticalareasNiss-stainedpositionofthemajorvibrissaeonthefacevibrissaeregionofS1BarrelsinS1-Asomatotopicmapofthefacialvibrissaeonmousecerebralcortex第37頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二在決定神經(jīng)細(xì)胞命運(yùn)的過(guò)程中，細(xì)胞之間的相互作用起重要作用。這些相互作用既可以發(fā)生于神經(jīng)細(xì)胞與非神經(jīng)細(xì)胞之間，也可以發(fā)生于神經(jīng)細(xì)胞之間；這些相互作用既可以通過(guò)彌散在環(huán)境中的誘導(dǎo)因子，也能通過(guò)細(xì)胞之間的直接對(duì)話。細(xì)胞外的因子最終會(huì)在細(xì)胞內(nèi)激活一個(gè)特異的分裂和分化程序，使神經(jīng)前體細(xì)胞可以在很大程度上不受環(huán)境的影響，產(chǎn)生不同的神經(jīng)細(xì)胞。通過(guò)對(duì)這些機(jī)理的進(jìn)一步的研究，發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)的最終目標(biāo)是能夠精確地描述：在發(fā)育過(guò)程中，不同的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞如何按準(zhǔn)確的數(shù)量、在特定的時(shí)期、在不同的神經(jīng)系統(tǒng)部位產(chǎn)生。

第38頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

Genesisofconnection/synapseformationLM:Model(chemicalsynapse)Review：definition,classify,structure第39頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二EM:第40頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Genesisofconnection:forexample1.ThethreephasesofpathwayformationPathwayselection–pathtargetselection–structureaddressselection–cellThethreephasesdependson:Directcell-to-cellcontractcontractbetweencellsandextracellularsecretionsofothercellcommunicationviaactionpotentialsandsynaptictransmissionAbout100billionneuronsinbrain-remarkablypreciseinterconnectionamongthem-toperformthefunctionsofthebrain.第41頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1.ThegrowingaxonThegrowingtipofaneuriteiscalledagrowthcone,whichisspecializedtoidentifyanappropriatepathforneuriteelongation.Structureandfeatureofgrowthcone:-probetheenvironment,movinginandoutofthelamellipodia-takesholdofthesubstrateandpulltheadvancingGCforwardGrowthconeinculture第42頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二FasciculationCelladhesionmolecules(CAMs)“highway”第43頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.AxonguidanceandguidancecuesTargetcellExtracecularmolecularsSpecialbindingSecondemessengerFunctionchangesofmicrobubulesandactin—withingrowthconeControllinggrowthconeextendingGuidancecues:chemoattractionandactinsconcentrateinforepartofaGCchemorepulsionandactinsdisappearinforepartofaGCMembranereceptors第44頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Chemoattractionand

chemorepulsionNetrinspurstheaxongrowthtowardthemidlineThereceptorsof

NetrinandSlit

areberegulatedinvaryingfromonesideofthemidlineto

otherPushpullSlitchasetheaxonawaythemidline第45頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二神經(jīng)管沿背腹軸的分化（A）Shh和BMP家族蛋白分別在脊髓腹側(cè)與背側(cè)形成濃度梯度，從而使神經(jīng)前期細(xì)胞在背腹軸不同的位置選擇不同的命運(yùn)。Shh由脊索和底板分泌，而B(niǎo)MP則由表皮（神經(jīng)管形成之前）或頂板（神經(jīng)管形成之后）分泌。（B）神經(jīng)管沿背腹軸分化的分子模型。Shh抑制I型HD蛋白的表達(dá)，但激活I(lǐng)I型HD蛋白的表達(dá)。I型和II型HD蛋白能抑制彼此的表達(dá)，但它們?cè)诟箓?cè)的不同位置有不同的表達(dá)范圍，形成HD蛋白編碼，從而共同分化神經(jīng)前期細(xì)胞，使后者只能產(chǎn)生某一種神經(jīng)元。第46頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3.Synapseformation-Whenthegrowthconecomesincontactwithitstarget,asynapseisformed.-ThedetailsofmechanismsofsynapseformationintheCNSarestillsketchy,-Mostofthedatacomesfromstudiesoftheneuromuscularjunction.Exp.StepsintheformationofaNMJ:1.TheGMNterminalsecretesagrin,(Ca+

entryintotheGCtriggersneuro-transmitterreleaseandchangesinthecytoskeletonadheretoitspost-synapsepartner)2.AgrininteractswithMuSKinthemuscularcellmembrane.3.TheclusteringofAchreceptorsinthepostsynapticmembraneviatheactionofrapsyn(likeashepherdtogatherthereceptorsatthesynapse)Ca+第47頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Nervegrowthfactor(NGF),apeptidewasthefirsttrophicfactortobeidentifiedin1940sbyItalianbiologistRitaLevi-Montalcini.IfinjectingantibodiesofNGFintopostsynaptictissueoraxoplasmictransportisdisruptedtheneuronsdie.(theworkearnedlevi-montalciniandCohenthe1986NobelPrize)FamilymembersofNeurotrophicFactorsinclude:NGF,NT-3,NT-4andBDNF(brainderivedneurotrophicfactor).PCDisactuallyaconsequenceofgeneticinstructionstoself-destructbyaprocesscalledapoptosis.第48頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Whydon’taxonregenerateinourCNS?ThecriticaldifferenceseemstobethedifferentenvironmentsoftheCNSandPNS.Intheearly1980s,AlbertAguayaetal.atMontrealGeneralHospitaltestedthisideainveryimportantexperimentshowedasFigA.MartinSchwabetal.inZurichuniversitydemonstratedthatCNSneuronsgrownintissuecultureextendaxonsalongsubstratespreparedfromSchwanncellsbutnotfromoligodendroglia.ThisfindingledtothesearchforglialfactorsthatinhibitaxongrowthintheCN,andamoleculecallednogowasfinallyidentifiedearlyin2000.Anti-nogoantibodycalleIN-1hasbeenraised,theminjectedtheaitibodyintoadultratsafterspinalcordinjury.Thistreatmentenabledabout5%oftheseveredaxonstoregenerate…FigA第49頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二TheeliminationofcellsandsynapseCelldeath

Entirepopulationsofneuronsareelimitedduringpathwayformation,aprocessknownas

Programmedcelldeath

(PCD).Matchinginputswithtargetsbyselectivecelldeath.Theinputneuronswillcompetewithoneanotherforlimitedquantitiesoftrophicfactorsproducedbythetargetneurons.第50頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二AcelltransfigurationawayfromadhesionsurfaceNucleusruptureNucleusconcretionanddwindleinsizeNucleuscrumbleCellmembraneentad-sunkenFormingapoptosisbodyForminghalf-moonChromatinconcentrateedgeofnucleusmembranephagocytosisbyphagocyteormacrophageBiologicalfeatureforapoptosisorPCDM123456EMApoptosisorPCD第51頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.ChangesinsynapticcapacityEachneuroncanreceiveonitsdendritesandsomaafinitenumberofsynapsescalledsynapticcapacitypeaksearlyindevelopmentandthendeclines.Especiallyinadolescentofmacaquemonkeyinvisualcorticaldeclinedbymostly50%,5000persecond.Ausefulmodelsystemforthestudyofsynapticelimination:effectofpostsynapticAChR,basalmembraneofmuscularfibrilonneuromuscularsynapticelimination.第52頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Activity-dependentsynapticrearrangement第53頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1.Synapticsegregation(分離)Thetwoinputneuronsinoneeye(top)fireatthesametimethisissufficienttocausethetopLGNtargetneurontofirebutnotthebottomone.Thisisthesamesituationasinparta,exceptthatnowthetwoinputneuronsintheothereye(bottom)areactivesimultaneously,causingthebottomtargetneurontofire.Overtime,neuronsthatfiretogetherwiretogether.Noticealsothatinputcellsthatfireoutofsyncwiththetargetlosetheirlink.第54頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二視頂蓋對(duì)應(yīng)投射機(jī)理：頂蓋有內(nèi)高外低的Wnt3梯度，其排斥性受體Ryk在視神經(jīng)呈腹側(cè)高背側(cè)低的梯度，其吸引性受體Fzl均勻分布于視神經(jīng)腹背軸線。

（A）鼻顳視軸突依賴EphA介導(dǎo)的ephrinA排斥信號(hào)，EphA以鼻側(cè)高顳側(cè)低的梯度存在于視網(wǎng)膜，而其配體ephrinA以梯度形式存在于頂蓋（B）背腹視軸突投射依賴兩套信號(hào)：ephrinB和EphB，Wnt和Ryk，F(xiàn)zl。

ephrinB1在頂蓋內(nèi)呈內(nèi)高外低的梯度，EphB2和B3在視神經(jīng)呈腹側(cè)高背側(cè)低梯度第55頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二SegregationofoculardominancecolumnsincatstriatecontexInitiallytheinputsfromtheLGNservingtheeyes(differentcolour)areintermingledinlayerIV.Overthecourseoffetalandearlypostnataldevelopment,theinputsfromtheeyessegregateintooculardominancecolumnsinlayerIV.第56頁(yè)，共65頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Modificationofoculardominancestripesaftermonocular