制藥用水的分析

制藥用水的分析第一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日一、制藥用水的概念制藥用水是成方及單方制劑生產(chǎn)、使用過(guò)程中用作藥材的凈制、提取或制劑配制和使用時(shí)的溶劑、稀釋及制藥器具的洗滌清潔用水。第二頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日二、制藥用水的分類：包括飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。應(yīng)根據(jù)各生產(chǎn)工序的使用目的和要求生產(chǎn)與選擇適宜的制藥用水。天然水不得用作制藥用水。飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得，其質(zhì)量應(yīng)符合中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB5749—85《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備的制藥用水。純化水有多種制備方法，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，防止微生物污染。注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的制藥用水。滅菌注射用水為注射用水經(jīng)滅菌所得的制藥用水。第三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日三、常用哪些方法對(duì)水進(jìn)行預(yù)處理

原水一般含有較多機(jī)械介質(zhì)、膠體物質(zhì)、微生物和活性剩余氯等，在制備制藥用水前，必須先進(jìn)行預(yù)處理。原水預(yù)處理通常是指凝聚澄清、濾過(guò)、吸附、軟化、脫氣和殺菌消毒等工序。有下列常見(jiàn)預(yù)處理方法：⑴含鐵、硅離子量較高的原水，即使?jié)岫炔桓?，由于?duì)離子交換樹(shù)脂和反滲透膜有嚴(yán)重危害，通常要用凝聚澄清法促使其沉淀除去。凝聚澄清一般采用投用藥劑的方法。常用藥劑有：0.1～0.2g硫酸鋁鉀/10L水、0.5～1.0g羥基氯化鋁/10L及0.001%～0.02%硫酸鋁等。影響凝聚效果的主要因素有水的pH值、水溫、水中含鹽成分等。投加藥劑可用旋流式反應(yīng)器、泵前投料、管內(nèi)投料等方式第四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日⑵原水通過(guò)以石英砂為濾材的濾過(guò)器粗濾除去懸浮粒子以及通過(guò)燒結(jié)、線繞或纖維膜的深層濾過(guò)裝置等精密濾器，除去粒徑5μm以上的懸浮顆粒和膠體顆粒。⑶原水通過(guò)以活性炭顆粒為吸附濾過(guò)填料的吸附柱（顆粒粒經(jīng)0.4～1.6mm、平均微孔孔徑2～5nm、比表面500～2000m2/g；通常填料層高0.75～3m、濾速6～12m/h），吸附除去膠體及溶解的有機(jī)物，脫除余氯，可保護(hù)后續(xù)制水工藝中的離子交換樹(shù)脂或反滲透。第五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日⑷原水中Ca2+、Mg2+含量較高（含鹽量超過(guò)1000mg/L）時(shí)，為減少反滲透和電滲析裝置的鈣鎂沉積，應(yīng)先對(duì)其進(jìn)行軟化處理。軟化處理可用鈉離子交換法,交換劑可用Na型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂或硫化煤,軟化裝置用離子交換器。⑸原水中含有大量H2CO3時(shí)，用脫氣的方式脫除，以減輕陰離子交換樹(shù)脂的負(fù)擔(dān)。脫氣在脫氣塔內(nèi)進(jìn)行。利用H2CO3、HCO3—在pH﹤4時(shí)，基本以CO2存在的特點(diǎn)，鼓風(fēng)驅(qū)除或抽除之。在純化水系統(tǒng)中，宜采用真空式脫氣塔，如采用鼓風(fēng)式脫氣塔則應(yīng)在進(jìn)口處設(shè)置空氣濾過(guò)裝置。水珠的細(xì)小顆粒和空氣中CO2的濃度是影響脫氣效率的主要因素。第六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（6）如何用紫外線對(duì)水進(jìn)行消毒滅菌

波長(zhǎng)為254nm的紫外光,可作用于細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的核酸蛋白使其變性,從而殺滅細(xì)菌或阻礙其生長(zhǎng)。第七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日四、純化水的制備純化水系指用蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得供藥用的水。純化水化學(xué)純度較高，但在除熱原上不如重蒸餾法可靠，故一般供洗滌（粗洗）或作制備注射用水的水源。一、離子交換法（一）離子交換樹(shù)脂的類型我國(guó)醫(yī)藥生產(chǎn)中，常用的樹(shù)脂有兩種，一種是762型苯乙烯強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，另一種是717型苯乙烯強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂。第八頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（二）交換的基本原理陽(yáng)、陰樹(shù)脂在水中是解離的，當(dāng)原水通過(guò)陽(yáng)樹(shù)脂時(shí)，水中陽(yáng)離子被樹(shù)脂所吸附，樹(shù)脂上的陽(yáng)離子H+被置換到水中，并和水中的陰離子組成相應(yīng)的無(wú)機(jī)酸；含無(wú)機(jī)酸的水再通過(guò)陰樹(shù)脂時(shí)，水中陰離子被樹(shù)脂所吸附，樹(shù)脂上的陰離子OH-被置換到水中，并和水中的H+結(jié)合成水。如此原水不斷地通過(guò)陽(yáng)、陰樹(shù)脂進(jìn)行交換，得到去離子水。第九頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（三）新樹(shù)脂的處理和轉(zhuǎn)型新樹(shù)脂往往混有可溶的低聚物及其它雜質(zhì)，影響樹(shù)脂的交換反應(yīng)及出水質(zhì)量，為此，新樹(shù)脂在使用前必須進(jìn)行處理和轉(zhuǎn)型。市售的陽(yáng)樹(shù)脂多為鈉型，陰樹(shù)脂多為氯型，故須轉(zhuǎn)換成有活性的氫型和氫氧型。

新的陽(yáng)樹(shù)脂用常水浸泡1－2天使其充分吸水膨脹，反復(fù)用常水沖洗，去除水中可溶物至洗出水澄明為止，并將余水盡量除去。加入等量7％鹽酸溶液浸泡約1小時(shí)并隨時(shí)攪拌，去除酸液，再用常水洗至洗出水pH3.0-4.0為止，傾除余水。接著加入等量8％氫氧化鈉溶液浸泡1小時(shí)，并隨時(shí)攪拌，去除堿液，用通過(guò)陽(yáng)樹(shù)脂交換的水或去離子水洗至洗出液pH9.0，傾去余水。最后加入3倍體積的7％鹽酸溶液浸泡2小時(shí)并攪拌，使陽(yáng)樹(shù)脂轉(zhuǎn)為氫型，傾去酸液，用去離子水洗至pH3.0-4.0即可裝柱。第十頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日新的陰樹(shù)脂用常水浸泡，再用水反復(fù)洗滌以除去濃厚的氣味，如氣味洗除不盡，可用95％乙醇浸泡除去氣味，倒去乙醇，再用常水洗至澄明無(wú)臭。加入等量8％氫氧化鈉溶液浸泡1小時(shí)并攪拌，去除堿液，再用通過(guò)陽(yáng)樹(shù)脂的水或去離子水洗至洗出液pH9.0（不宜用常水洗，因常水中的Ca2+、Mg2+遇堿液生成不溶性的氫氧化物沉淀），傾去余水。加入等量7％鹽酸溶液浸泡1小時(shí)，去除酸液，再用常水洗至洗出液pH3.0，傾去余水。最后加入3倍量的8％氫氧化鈉溶液浸泡2小時(shí)并攪拌，使陰樹(shù)脂轉(zhuǎn)為氫氧型，傾去堿液，用去離子水洗至pH8.0-9.0即可應(yīng)用。第十一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（四）樹(shù)脂柱的組合一般有四種形式：（1）單床；（2）復(fù)合床；（3）聯(lián)合床；（4）混合床。在各種組合中（除混合床外）陽(yáng)樹(shù)脂床需排在首位，不可顛倒。因?yàn)樗泻袎A土金屬離子（Ca2+、Mg2+）如不首先經(jīng)過(guò)陽(yáng)樹(shù)脂床而進(jìn)入陰樹(shù)脂后，陰樹(shù)脂與水中陰離子進(jìn)行交換，交換下來(lái)的OH－就與堿土金屬離子生成沉淀包在陰樹(shù)脂外面，而影響交換能力。第十二頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（五）樹(shù)脂的再生當(dāng)離子交換樹(shù)脂交換一定量的水后，樹(shù)脂分子上可交換的H＋、OH－逐漸減少，交換能力下降，出現(xiàn)交換水質(zhì)量不合格，此時(shí)通稱為樹(shù)脂失效或老化。此時(shí)就要再生。樹(shù)脂的再生，即利用酸、堿溶液中的H＋、OH－離子分別與失活了的樹(shù)脂相作用，將所吸附的陰、陽(yáng)離子置換下來(lái)。具體操作如下：將樹(shù)脂置于容器中，用水洗滌后，加入樹(shù)脂體積3－5倍量的再生劑浸泡2小時(shí)，并隨時(shí)攪拌，傾出再生劑，最后用水洗除再生劑即可（陽(yáng)樹(shù)脂常水洗至出水pH3.0-4.0，陰樹(shù)脂用經(jīng)過(guò)陽(yáng)樹(shù)脂交換的水洗至pH8.0-9.0）?；旌洗矘?shù)脂的再生，先用水反沖，由于兩種樹(shù)脂的濕真相對(duì)密度不同（陽(yáng)樹(shù)脂重下沉，陰樹(shù)脂輕而上?。┘右苑蛛x，再按陽(yáng)、陰樹(shù)脂再生法再生。第十三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（六）去離子水的質(zhì)量檢查1、Ca2+、Mg2+的檢查：當(dāng)交換水中出現(xiàn)Ca2+、Mg2+時(shí)，可能是陽(yáng)樹(shù)脂老化或操作不當(dāng)?shù)人稹z查方法：取交換水10ml，加氨-氯化銨緩沖液10滴，鉻黑T指示液2-3滴，應(yīng)呈純藍(lán)色，不得呈紫紅。2、Cl-的檢查：當(dāng)其在交換水出現(xiàn)，可能是陰樹(shù)脂老化或操作不當(dāng)。檢查方法：取交換水10ml，加硝酸銀試液4滴，不得發(fā)生渾濁。第十四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日3、pH值的檢查：如果原水中陽(yáng)離子不能完全吸附，而陰離子均完全吸附，這時(shí)出水的pH值將偏堿，反之，出水將偏酸。檢查方法：取交換水10ml，加甲基紅指示液2滴不得顯紅色；另取交換水10ml，加溴麝香草酚藍(lán)指示液5滴，不得顯藍(lán)色。4、比電阻的測(cè)定：水中各種離子總量的變化，可以通過(guò)水的比電阻的大小來(lái)反映。水中總離子量愈小，比電阻愈大。第十五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日二、反滲透法用一個(gè)半透膜將U型管內(nèi)的純水與鹽水隔開(kāi)，則純水就透過(guò)半透膜擴(kuò)散到鹽溶液一側(cè)，這就是滲透過(guò)程。兩側(cè)液柱產(chǎn)生的高度差，即表示此鹽溶液所具有的滲透壓。但若在滲透開(kāi)始時(shí)就在鹽溶液一側(cè)施加一個(gè)大于此鹽溶液滲透壓的力，則鹽溶液中的水將向純水一側(cè)滲透，結(jié)果水就從鹽溶液中分離出來(lái)，這一過(guò)程就稱作反滲透。第十六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)踐證明，一級(jí)反滲透裝置除去氯離子的能力達(dá)不到藥典的要求，只有二級(jí)反滲透裝置才能較徹底地除去氯離子。分子量大于300的有機(jī)物幾乎全部除去。熱原的分子量在1000以上，故可除去。第十七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日反滲透法制備注射用水的流程：進(jìn)水→膜過(guò)濾（5μm）→一級(jí)泵→一級(jí)滲透器→二級(jí)泵→二級(jí)滲透器→純水。進(jìn)入滲透器的原水可用離子交換、過(guò)濾等方法處理。只要原水質(zhì)量較好，此種裝置可較長(zhǎng)期地使用，必要時(shí)可定期消毒。第十八頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日三、電滲析法當(dāng)原水含鹽量高達(dá)3000mg/L時(shí)，離子交換法不宜制純化水，但可采用電滲析法處理。本法原理為：將陽(yáng)離子交換膜裝在陰極端，顯示負(fù)電場(chǎng)；陰離子交換膜裝在陽(yáng)極端，顯示正電場(chǎng)。在電場(chǎng)作用下，負(fù)離子向陽(yáng)極遷移，正離子向陰極遷移，從而去除水中的電解質(zhì)而得純化水。第十九頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日典型純化水系統(tǒng)工藝流程示意圖第二十頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日五、注射用水注射用水是指不含熱原，專供注射的重蒸餾水和高純水。注射用水與純化水的區(qū)別就在于無(wú)熱原。注射用水再經(jīng)滅菌得滅菌注射用水，作為粉針的溶劑或注射劑的稀釋劑。第二十一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（一）注射用水的質(zhì)量要求注射用水的質(zhì)量要求較為嚴(yán)格，除一般蒸餾水的檢查應(yīng)符合藥典規(guī)定外，還必須通過(guò)熱原試驗(yàn)，尤其在制備靜脈注射劑時(shí)注射用水的質(zhì)量要求更應(yīng)嚴(yán)格控制?！吨袊?guó)藥典》（2005年版）規(guī)定：每ml中內(nèi)毒素含量不得超過(guò)0.25EU，pH要求5.0-7.0，氨含量不超過(guò)0.00002%。第二十二頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（二）制備方法蒸餾法本法是我國(guó)藥典法定的制備注射用水的方法，供制備注射用水的原水必須是純化水。制備注射用水的蒸餾水器，其原理是利用熱交換管中的高壓蒸汽在熱交換中，作為蒸發(fā)進(jìn)料原水的能源，而本身同時(shí)冷凝成為一次蒸餾水，將此一次蒸餾水導(dǎo)入蒸發(fā)鍋中作為進(jìn)料原水，然后又被熱交換管中的高壓蒸汽加熱汽化再冷凝成二次蒸餾水。因此，看似蒸餾水器只有一次蒸餾，實(shí)際所出之水已是二次蒸餾水。第二十三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日生產(chǎn)上制備注射用水的設(shè)備常用塔式蒸餾水器與多效蒸餾水器。（1）塔式蒸餾水器小量生產(chǎn)一般用塔式蒸餾水器制備，基本結(jié)構(gòu)如圖12-1，主要包括蒸發(fā)鍋、隔沫裝置和冷凝器三部分。圖13-1塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸氣進(jìn)口；2.蒸氣選擇器；3.加熱蛇管；4.廢氣排出；5.溢流管；6.水位玻管；7.隔沫裝置；8.擋水罩；9.第一冷凝器；10.第二冷凝器；11.排氣孔第二十四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日?qǐng)D13-1塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸氣進(jìn)口；2.蒸氣選擇器；3.加熱蛇管；4.廢氣排出；5.溢流管；6.水位玻管；7.隔沫裝置；8.擋水罩；9.第一冷凝器；10.第二冷凝器；11.排氣孔第二十五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日使用時(shí)蒸發(fā)鍋內(nèi)放入大半鍋純化水，開(kāi)蒸汽閥輸入蒸汽，蒸汽從進(jìn)口處經(jīng)蒸汽選擇器，除去夾帶的水珠后進(jìn)入加熱蛇管，放出熱量后變成回汽水噴入廢氣排出器中（裝有中性硬質(zhì)短玻璃）用來(lái)增加回汽水與空氣的接觸面積，有利于揮發(fā)性氣體如二氧化碳及氨氣逸出，回汽水又流入蒸發(fā)鍋蒸發(fā)，產(chǎn)生二次蒸汽。二次蒸汽經(jīng)過(guò)隔沫裝置上升到第一冷凝器，冷凝成蒸餾水滴于擋板上，然后流入第二冷凝器，進(jìn)一步冷卻后流出，即重蒸餾水。第二十六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日該器利用回汽水作為水源，并有放廢氣隔沫裝置，可保證氨含量、pH值和熱原的合格，所以重蒸餾水質(zhì)量好、產(chǎn)量高。但拆洗和維修困難。第二十七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（2）多效蒸餾水器大量生產(chǎn)時(shí)，常用多效蒸餾水器，可視為將多個(gè)單效蒸餾水器（一組蒸發(fā)鍋與冷凝器）相互串連，目的是提高生產(chǎn)能力，充分利用熱能。通常前一蒸餾塔經(jīng)熱交換后所得的蒸汽，在本身冷凝成注射用水的同時(shí)，作為后一塔的進(jìn)料原水的加熱能量。另外，進(jìn)入第一塔的進(jìn)料原水作為冷卻水，依次通過(guò)冷凝器及塔5、4、3、2的冷卻水，最后進(jìn)入塔1，因此，進(jìn)入塔1的原水溫度可達(dá)130℃以上。第二十八頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日六、如何進(jìn)行純化水和注射用水不銹鋼管道的清洗、鈍化和消毒純化水、注射用水不銹鋼管道的處理（包括清洗、鈍化、消毒）大致可分為去離子水循環(huán)預(yù)沖洗、堿液循環(huán)清洗、去離子水沖洗、酸鈍化、去離子水再?zèng)_洗、純蒸汽消毒等步驟。去離子水循環(huán)預(yù)沖洗：準(zhǔn)備一個(gè)貯液罐和一臺(tái)水泵，與需要處理的管道連接成循環(huán)管道，貯液罐中注入常溫去離子水，用水泵循環(huán)15分鐘以上，然后邊循環(huán)邊排放。堿液循環(huán)清洗：用70℃以上的熱水配制1%（體積濃度）的氫氧化鈉（化學(xué)純）溶液，用泵循環(huán)不少于30分鐘后排放。第二十九頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日去離子水沖洗：加去離子水至貯液罐，啟動(dòng)水泵排放，如此沖洗至各