貝伐珠單抗腔內(nèi)注射治療惡性漿膜腔積液療效及安全性觀察

貝伐珠單抗腔內(nèi)注射治療惡性漿膜腔積液療效及安全性觀察許焱;李琳;別志欣;李超;王暉【摘要】目的評價晚期惡性腫瘤患者漿膜腔內(nèi)應(yīng)用貝伐珠單抗控制惡性漿膜腔積液的有效性和安全性.方法選取2015年至2016年收治的惡性胸腹腔積液晚期腫瘤患者共34例，分為兩組，各17例.觀察組:貝伐珠單抗（5mg/Kg）胸腹腔注入，聯(lián)合或不聯(lián)合其他治療藥物;對照組:其他治療藥物胸腹腔注入.回顧性的評估療效和安全性.主要終點是患者用藥后無穿刺生存時間.結(jié)果觀察組平均無穿刺生存時間，中位3.0個月（95%置信區(qū)間CI:1.8-5.8個月）;對照組平均無穿刺生存時間，中位2.0個月（95%置信區(qū)間CI:0.66-3.3個月），風險比0.751（95%置信區(qū)間CI:0.38-1.50,P=0.378）.觀察組最大無穿刺生存時間，中位4.0個月（95%置信區(qū)間CI:1.3-6.7個月）;對照組最大無穿刺生存時間，中位3.0個月（95%置信區(qū)間CI:1.7-4.3個月）,風險比0.801（95%置信區(qū)間CI:0.41-1.58,P=0.457）.觀察組患者只有輕微的相關(guān)不良事件.結(jié)論貝伐珠單抗的腔內(nèi)治療是可以耐受的,但在控制惡性漿膜腔積液的治療優(yōu)勢上沒有統(tǒng)計學(xué)差異.％ObjectiveToevaluatetheefficacyandthesafetyofintracavitaryinfusionofbevacizumabinordertoimprovesymptomcontrolofmalignantserouscavityeffusion（MSCE）inadvancedcancerpatients.MethodsFrom2015to2016,weretrospectivelyevaluatedtheefficacyandsafetyoflocaltreatmentin34advancedcancerpatientswithMSCE.17patientsinbevacizumabarmreceivedparacentesisandintracavitarybevacizumab（5mg/Kg）com-binedwithothermedicinesornot,and17patientsinplaceboarmreceivedparacentesisandintracavitaryothermedicines.Primaryend-pointwasparacentesis-freesurvival（ParFS）.ResultsThemedianaverageParFSwas3.0m（95%confidenceinterval[CI]:1.8-5.8)inthebevacizumabarmand2.0m(95%CI:0.66-3.3)onplacebo(hazardratio0.751,95%CI:0.38-1.50;P=0.378).Themedianlongestparacentesis-freeperiodwas4.0m(95%confidenceinterval[CI]:1.3-6.7)inthebevacizumabarmand3.0m(95%CI:1.7-4.3)onplacebo(hazardratio0.801,95%CI:0.41-1.58;P=0.457).Onlymildrelatedadverseeventswereobservedinallca-ses.ConclusionIntracacitarybevacizumabiswelltolerated.Overall,thetreatmentdoesnotresultinasignificantlybettercontrolofMSEC.【期刊名稱】《臨床肺科雜志》【年(卷)，期】2017(022)005【總頁數(shù)】5頁(P798-802)【關(guān)鍵詞】惡性漿膜腔積液;血管內(nèi)皮生長因子;貝伐珠單抗;無穿刺生存時間【作者】許焱;李琳;別志欣;李超;王暉【作者單位】100730北京，北京醫(yī)院,國家老年醫(yī)學(xué)中心腫瘤科;100730北京,北京醫(yī)院,國家老年醫(yī)學(xué)中心腫瘤科;100730北京，北京醫(yī)院,國家老年醫(yī)學(xué)中心腫瘤微創(chuàng)治療科;100730北京，北京醫(yī)院,國家老年醫(yī)學(xué)中心腫瘤科;100730北京,北京醫(yī)院，國家老年醫(yī)學(xué)中心腫瘤科【正文語種】中文惡性漿膜腔積液(Malignantserouscavityeusion，MSCE)見于很多腫瘤，如，肺癌，胃癌，結(jié)直腸癌，乳腺癌，卵巢癌以及胰腺癌等。惡性漿膜腔積液的出現(xiàn)往往提示腫瘤進展，總體生存期的縮短。積液的增長造成了嚴重的癥狀，如，呼吸困難，疼痛，腸梗阻，惡心嘔吐，活動能力下降和疲乏等等，而減少積液成了治療腫瘤、延長生存和改善患者生活治療的主要目的。但不幸的是目前惡性積液的治療仍然是一個棘手的問題，沒有哪一種單一的治療模式可以有效運用于大多數(shù)患者。有效的全身治療可以減少甚至解決了積液的問題，而積液的增多也是全身治療失敗的表現(xiàn)。目前現(xiàn)有的對于惡性漿膜腔積液治療的方法主要包括，限制鈉鹽的攝入、利尿、漿膜腔穿刺引流減壓，漿膜腔內(nèi)給藥(細胞毒藥物、微生物制劑、中藥制劑、細胞因子、激素、滑石粉等)。而每一種治療方法的有效性都比較弱，而且很少有大樣本量的隨機對照試驗來證明它們的有效性和安全性。這些傳統(tǒng)的治療方法可變因素較多，偶爾能夠延長癥狀緩解的時間，卻不能延長患者總生存期。目前仍沒有說服力的臨床指南，指導(dǎo)惡性漿膜腔積液的治療［1］。頻繁的漿膜腔穿刺成了最有效的緩解患者癥狀的方法，然而這種有創(chuàng)的治療模式經(jīng)常給患者的身心帶來很大的負擔。近年來很多研究提示，腫瘤細胞表面的血管內(nèi)皮生長因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)可以促進惡性漿膜腔積液的生成。而一些研究發(fā)現(xiàn)，全身應(yīng)用針對VEGF的靶向治療可以減少腫瘤種植引起的積液［2-3］，而局部應(yīng)用針對VEGF的靶向治療也有減少或減慢積液生成的作用［4-5］。有研究顯示漿膜腔內(nèi)注射VEGF抗體貝伐珠單抗在治療惡性漿膜腔積液方面可取得理想的治療效果，且安全性好［4-5］。但目前很少有大樣本量的隨機對照試驗來證明局部應(yīng)用針對VEGF的靶向治療較傳統(tǒng)的藥物治療更有效［6-8］。本研究是一個安慰劑對照的回顧性臨床研究，目的是探求晚期惡性腫瘤患者漿膜腔內(nèi)給藥，應(yīng)用與不應(yīng)用貝伐珠單抗是否可以減少漿膜腔穿刺的頻率，是否可以改善患者的生活質(zhì)量。一、患者選擇選取北京醫(yī)院2015年至2016年收治的惡性胸腹腔積液患者共34例，均經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)明確診斷惡性腫瘤，腫瘤類型不限，年齡在18歲以上，經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)明確診斷為癌性胸腹腔積液。觀察組及對照組各17例，患者均于治療前簽署漿膜腔穿刺及治療的知情同意書。兩組患者的年齡及病種基本匹配，患者胸腹水比例及身體狀況也基本相似。（見表1）。兩組患者都經(jīng)歷了全身抗腫瘤治療，治療線數(shù)均為1-5次。在觀察貝伐珠單抗療效中，ECOG評分為0-1的患者同時接受了全身化療或靶向治療，ECOG評分為2的患者腔內(nèi)應(yīng)用化療藥物，ECOG評分為3的患者單用貝伐珠單抗治療，觀察組與對照組基本匹配。二、 研究方法觀察組17例患者出現(xiàn)胸腹水后均應(yīng)用貝伐珠單抗胸腹腔注入，聯(lián)合或不聯(lián)合其他治療藥物，具體方法：先將貝伐珠單抗（5mg/Kg）溶于生理鹽水50mL中，然后注入胸腔或腹腔。對照組患者出現(xiàn)胸腹水后均應(yīng)用其他治療藥物胸腹腔注入。治療藥物包括化療藥物及重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）。（見表2）。三、 評估指標及標準目前國際上應(yīng)用無穿刺生存時間（paracentesis-freesurvival，ParFS）［9］來評估漿膜腔積液的治療療效，即前一次穿刺與下一次穿刺或者死亡之間的時間。該研究的兩個主要終點為平均無穿刺生存時間及最大無穿刺生存時間?；仡櫽^察組和對照組兩組患者的穿刺抽水日期，計算出所有無穿刺生存時間，以月為單位，計算出每位患者的平均無穿刺生存時間，并選取每位患者無穿刺生存時間最大值作為最大無穿刺生存時間。其他觀察指標為：治療次數(shù)、總治療持續(xù)時間和毒副反應(yīng)。貝伐珠單抗的不良反應(yīng)包括高血壓，蛋白尿，有些少見且重要的不良反應(yīng)，如傷口愈合延遲，動脈血栓，出血等。嚴重的不良反應(yīng)，如胃腸道穿孔，甚至危及生命。本研究觀察的不良反應(yīng)主要為：高血壓，蛋白尿及胃腸道穿孔。四、 統(tǒng)計學(xué)分析本研究所有的統(tǒng)計學(xué)分析均應(yīng)用SPSS17.0版本（StatisticalPackagefortheSocialSciences）o患者的獨立預(yù)后因素分析應(yīng)用Cox回歸（Coxregression）模型。應(yīng)用Kaplan-Meier方法分析無穿刺生存時間，比較組間差異應(yīng)用時序檢驗（logranktests）進行評估，P<0.05為統(tǒng)計學(xué)顯著差異。觀察組平均無穿刺生存時間，中位3.0個月（95%置信區(qū)間CI:1.8-5.8個月）；對照組平均無穿刺生存時間，中位2.0個月（95%置信區(qū)間CI:0.66-3.3個月）。計算出風險比為0.751（95%置信區(qū)間CI:0.38-1.50，P=0.378）（見圖1）。觀察組最大無穿刺生存時間，中位4.0個月（95%置信區(qū)間CI:1.3-6.7個月）；對照組平均無穿刺生存時間，中位3.0個月（95%置信區(qū)間CI:1.7-4.3個月）。計算出風險比為0.801（95%置信區(qū)間CI:0.41-1.58，P=0.457）（見圖2）。從兩組數(shù)據(jù)來看，觀察組在無穿刺生存時間上有一定優(yōu)勢，但均無統(tǒng)計學(xué)顯著意義。兩組均為IV期的惡性腫瘤患者，開始漿膜腔給藥時間距離首次診斷惡性腫瘤中位時間均為15個月，而開始漿膜腔給藥時間距離首次發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的中位時間，觀察組和對照組分別為8個月和12個月。漿膜腔給藥的中位次數(shù)兩組均為2個月。漿膜腔給藥的總持續(xù)時間，觀察組，中位時間6個月，對照組，中位時間4.5個月。風險比1.160（95%置信區(qū)間CI:0.57-2.35,P=0.679），沒有統(tǒng)計學(xué)意義。比較兩組患者治療的不良反應(yīng)，觀察組僅有1例患者出現(xiàn)了微量蛋白尿，無血壓升高及胃腸道穿孔；對照組未出現(xiàn)蛋白尿、血壓升高及胃腸道穿孔。惡性漿膜腔積液臨床上一旦出現(xiàn)基本不可治愈，緩解癥狀和延長生存期是主要目的。隨著對疾病發(fā)生機制的深入了解，新的藥物也逐步用于治療惡性漿膜腔積液。近年來有研究表明，腫瘤細胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在惡性漿膜腔積液的形成中可能起重要的作用，而作為VEGF抗體，貝伐珠單抗通過影響腫瘤的血管生成來影響腫瘤的生長，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，比安慰劑聯(lián)合化療有更長的PFS和OS[10]，因此貝伐珠單抗已廣泛用于治療結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌和宮頸癌等腫瘤。在漿膜腔積液治療方面，也有多項研究顯示貝伐珠單抗可取得理想的治療效果［2-5］。有研究發(fā)現(xiàn)，對于結(jié)、直腸癌患者，貝伐珠單抗靜脈注射可以使腹水體積減少，減少了反復(fù)穿刺抽水［2］。晚期卵巢癌患者靜脈應(yīng)用貝伐珠單抗也可以減少腹水［3］。對腫瘤全身治療有效，很有可能腔內(nèi)治療有效。有報導(dǎo)，高齡患者，機體功能差，大量腹水，不能耐受全身治療，應(yīng)用貝伐珠單抗腹腔注入（5mg/kg，每4周1次），腹水明顯減少，生活質(zhì)量明顯改善［4］。有研究評估貝伐珠單抗腹腔注入（5mg/Kg，每4周1次）的安全性和有效性，9名復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腹水患者，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。治療后腹水明顯減少，中位重復(fù)穿刺間隔大于2個月，而且沒有2-5級不良事件發(fā)生［5］。但目前很少有大樣本量的隨機對照試驗來證明局部應(yīng)用針對VEGF的靶向治療較傳統(tǒng)的藥物治療更有效［6-8］。本研究是一個安慰劑對照的回顧性臨床研究，目的是探求晚期惡性腫瘤患者漿膜腔內(nèi)給藥，應(yīng)用與不應(yīng)用貝伐珠單抗是否可以減少漿膜腔穿刺的頻率，最終應(yīng)用貝伐珠單抗組患者的無穿刺生存時間較對照組略有優(yōu)勢，但未達到統(tǒng)計學(xué)意義。分析原因，可能與樣本量不足、影響因素較多及研究終點的選擇等有關(guān)。該研究入組患者均為IV期惡性腫瘤，出現(xiàn)有癥狀的胸腹水，預(yù)期生存期較短，且經(jīng)過多線程全身抗腫瘤治療，所以局部治療效果貝伐珠單抗組較對照組的也很難有優(yōu)勢，很難出現(xiàn)顯著差異。今后如果多增加病例數(shù)有望得到有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果。該臨床研究觀察漿膜腔局部治療療效受很多因素影響：①抗腫瘤全身治療：腫瘤引起的惡性漿膜腔積液隨著抗腫瘤全身治療有效也會相應(yīng)減少，局部治療只是緩解癥狀，很難改變預(yù)后。因此，該研究患者在局部治療的同時大部分患者（ECOG評分為0-1者）接受了全身治療，全身治療的療效也影響了漿膜腔積液的量和增長速度。②局部治療聯(lián)合用藥：該研究中貝伐珠單抗組和對照組均應(yīng)用了多種藥物，包括化療藥物（見表2），化療藥物本身對胸腹水的局部治療也有療效，影響了研究結(jié)果。③對照組恩度的使用：該研究中對照組應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素，該藥物也有和貝伐珠單抗相似的作用，也可以抑制腫瘤新生血管的生成，從而阻斷了腫瘤的營養(yǎng)供給。恩度對于治療惡性胸腹水也起到了一定的作用。胸腹水沒有很客觀的評估標準，曾有研究者應(yīng)用WHO的評價標準，以B超測量胸腹水的量作為評估標準［6］。但B超結(jié)果具有主觀性和可變性，胸腹水的量隨時間會有變化，測量時點掌握的原則也是研究的關(guān)鍵。而該研究為回顧性研究，胸腹水的測量難于實現(xiàn)。目前國際上應(yīng)用無穿刺生存時間(paracentesis-freesurvival，ParFS)來評估漿膜腔積液的治療療效，即前一次穿刺與下一次穿刺或者死亡之間的時間。這是基于Heiss等人的研究［9］。K.Jordan等人首次設(shè)計了隨機試驗驗證貝伐珠單抗腹腔注射治療惡性腹水的療效，也應(yīng)用了無穿刺生存時間作為主要試驗終點，共納入49例患者，以2:1的比例分別入試驗組和對照組，雖然看到試驗組獲益的趨勢，但最終也未得到有統(tǒng)計學(xué)意義的差異。所以該研究也應(yīng)用了無穿刺生存時間為研究終點［7］。貝伐珠單抗的不良反應(yīng)包括高血壓，蛋白尿，有些少見且重要的不良反應(yīng)，如傷口愈合延遲，動脈血栓，出血等。嚴重的不良反應(yīng)，如胃腸道穿孔，危及生命。在該研究中，雖然未能達到預(yù)期的結(jié)果，貝伐珠單抗?jié){膜腔注射治療并未優(yōu)于其他藥物，但安全性好，觀察組僅有1例患者出現(xiàn)微量蛋白尿，未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，患者耐受好，尤其是一般情況差，不能耐受化療藥物的患者。目前接受漿膜腔注射貝伐珠單抗治療的優(yōu)點：不增加患者痛苦，穿刺本身也是治療;局部有高濃度的藥物；臨床前動物模型及臨床研究發(fā)現(xiàn)治療有效。未來可以通過納入更多患者的前瞻性臨床試驗來驗證該方法的有效性和安全性，前瞻性臨床研究可以減少一些影響因素，比如合并用藥等，將一些可控因素也可納入到研究范圍。漿膜腔局部治療目的是緩解患者癥狀，改善生活質(zhì)量，評估研究結(jié)果時可以加入生活質(zhì)量的評估。未來的研究還可以進行亞組的分析，進一步分層，探究什么樣的患者可以從治療中獲益?！鞠嚓P(guān)文獻】KoboldS,Hegewisch-BeckerS,OechsleK,etal.IntraperitonealVEGFinhibitionusingbevacizumab:apotentialapproachforthesymptomatictreatmentofmalignantascites[J].Oncologist，2009，14(12):1242-1251.PichelmayerO,GruenbergerB,ZielinskiC，etal.Bevacizumabisactiveinmalignanteffusion[J].AnnOncol，2006，17(12):1853.Epub2006Jun21.NumnumTM,RocconiRP,WhitworthJ,etal.Theuseofbevacizumabtopalliatesymptomaticascitesinpatientswithrefractoryovariancarcinoma[J].GynecolOncol,2006,102(3):425-8.Epub2006Jun23.HamiltonCA,MaxwellGL,ChernofskyMR,etal.Intraperitonealbevacizumabforthepalliationofmalignantascitesinrefractoryovariancancer[J].GynecolOncol,2008,111(3):530-532.El-ShamiK,ElsaidA,El-KermY,etal.Open-labelsafetyandefficacypilottrialofintraperitonealbevacizumabaspalliativetreatmentinrefractorymalignantascites[J].JClinOncol,2007,25(18suppl):9043(ASCOMeetingAbstracts).KangH,JiangJ,DuN.Clinicalobservationofintrapleuralorintraperitonealhyperthermicperfusionplusbevacizumabonmalignantpleuralorperitonealeffusion[J].JChinesClinOncol2014;19(4):350-353.JordanK,LuetkensT,Gog