兒科學教學課件：原發(fā)性免疫缺陷病

原發(fā)性免疫缺陷病

PrimaryImmunodeficiencyDiseases【目的要求】了解小兒原發(fā)性免疫缺陷病的分類。掌握該病的診斷步驟和方法。熟悉本病的治療。熟悉幾種常見的小兒原發(fā)性免疫缺陷病的臨床表現(xiàn)和實驗室確診方法。【教學時數(shù)】：0.5學時在細胞免疫缺陷中常因T細胞功能低下，不能提供輔助B細胞合成、分泌免疫球蛋白的信息，因而也發(fā)生不同程度的抗體產(chǎn)生減少，因而在全PID患兒中，約80%PID病例存在免疫球蛋白和（或）抗體缺陷。WhatisPrimaryImmunodeficiency?

各種免疫活性細胞（如淋巴細胞、吞噬細胞）及免疫活性分子（免疫球蛋白、白細胞介素、補體等）發(fā)生缺陷引起的某種免疫反應缺失或降低，導致機體防御能力下降的一組臨床綜合征。由遺傳因素或先天性免疫系統(tǒng)發(fā)育不良導致的稱原發(fā)性免疫缺陷病。發(fā)病率自1952年Bruton報告首例先天性無丙種球蛋白血癥以來，全球報道的PID病例已近萬例，但其總發(fā)病率尚無確切資料。至2002年已發(fā)現(xiàn)120個病種。按照WHO專家委員會對各種PID分類的第七次審定（1997），部分PID分類:聯(lián)合免疫缺陷?。╟ombinedimmunodeficiencyCIDimmunodeficiency1)嚴重聯(lián)合免疫缺陷（severeCID,SCID2)伴高IgM的免疫球蛋白缺乏癥3)嘌呤核苷磷酸化酶（PNP缺陷PNP）以抗體缺陷為主的免疫缺陷病1)連鎖無丙種球蛋白血癥X2)選擇性IgG亞類缺陷3)常見變異型免疫缺陷病4)IgA缺陷5)嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥：CID）SCID）其他以T細胞缺陷為主的免疫缺陷病免疫缺陷合并其它重要特征1)濕疹-血小板減少伴免疫缺陷（Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS）2)共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征（ataxia-telangiectasia,AT）3)胸腺發(fā)育不全綜合征（DiGeorgesyndrome）吞噬細胞數(shù)量和功能缺陷1)嚴重先天性中性粒細胞減少癥2)慢性肉芽腫病補體缺陷遺傳方式幾乎均位單基因遺傳。多數(shù)為常染色體隱性遺傳，其次為x連鎖隱性和常染色體顯性遺傳。ClinicalManifestations反復感染:是PID最常見的表現(xiàn)，兒童期起病占大多數(shù)。易患腫瘤和自身免疫性疾病。

感染的病原體抗體缺陷時易發(fā)生化膿性感染Ｔ細胞缺陷時易于病毒、結核桿菌和沙門菌屬等細胞內(nèi)病原體感染;也易于真菌和原蟲感染。接種減毒活疫苗或菌苗引起全身性感染是細胞免疫功能缺陷的表現(xiàn)。補體成分缺陷好發(fā)生奈瑟菌屬感染。中性粒細胞缺陷時的病原菌常為金黃色葡萄球菌。引起ＰＩＤ感染的病原菌的毒力并不很強,常為機會感染。感染的部位以呼吸道最常見,如反復或慢性中耳炎、鼻竇炎、結合膜炎、支氣管炎或肺炎其次為胃腸道,如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。還可為全身性感染,如敗血癥、膿毒血癥、腦膜炎和骨關節(jié)感染。感染的過程常反復發(fā)作或遷延不愈治療效果不佳,尤其是抑菌劑效果更差,必須使用殺菌劑?？咕幬锏膭┝恳似?療程應較長,才有一定療效。自身免疫性疾病和淋巴瘤隨年齡增長易發(fā)生自身免疫性疾病和腫瘤,尤其是淋巴系統(tǒng)腫瘤。腫瘤發(fā)病率比正常人群高10～100倍。自身免疫性疾病包括溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎、皮肌炎、免疫復合物性腎炎、Ⅰ型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關節(jié)炎等。家族史多數(shù)ＰＩＤ有明顯家族史,約1/4患兒家族中有因感染致早年死亡的成員。一旦發(fā)現(xiàn)可疑患兒,應進行家譜調(diào)查。偶爾是基因突變的開始者,因而家族中無類似病人。家族中過敏性疾病患者如哮喘、濕疹以及自身免疫性疾病和腫瘤的發(fā)生率也明顯增高。體格檢查若感染嚴重或反復發(fā)作,可影響患兒生長發(fā)育,體重下降或不增;可伴營養(yǎng)不良和中-輕度貧血。Ｂ細胞缺陷者,其周圍淋巴組織如扁桃體、腺樣體和淋巴結變小或缺如。也有個別ＰＩＤ表現(xiàn)為全身淋巴結腫大者。反復感染可致肝脾腫大,其他感染體征也能見到。繼發(fā)性免疫功能低下應除外營養(yǎng)不良、營養(yǎng)過剩(肥胖癥)、腎病綜合征病毒感染(EB病毒、巨細胞病毒、麻疹病毒和人類免疫缺陷病毒)惡性腫瘤和環(huán)境因素(衛(wèi)生條件差、污染等)局部因素所致的感染易發(fā)性,如慢性扁桃體炎、支氣管結構異常和漏斗胸等。過篩試驗Screeningtest

血細胞計數(shù)免疫球蛋白定量(IgG,IgM,andIgA)：體液免疫功能.補體：C4，C3,CH50延遲性皮膚超敏試驗：細胞免疫功能HIVEvaluationofB-lymphocytefunction初篩試驗：IgG、M、A水平、嗜異凝集素、抗鏈球菌溶血素Ｏ抗體、分泌型ＩｇＡ水平進一步檢查：Ｂ細胞計數(shù)(ＣＤ19或ＣＤ20)、IgG亞類水平和IgE水平、抗體反應(破傷風、白喉、風疹、流感桿菌疫苗)、Ｘ線片咽部腺樣體影EvaluationofT-lymphocytefunction初篩試驗：外周淋巴細胞計數(shù)及形態(tài)，遲發(fā)皮膚過敏試驗，胸部Ｘ線片胸腺影體外T淋巴細胞功能試驗:絲裂原增殖反應或混合淋巴細胞培養(yǎng)、Ｔ細胞亞群計數(shù)(ＣＤ3,ＣＤ4,ＣＤ8)Evaluationofphagocyticfunction外周血中性粒細胞計數(shù)和形態(tài)觀察單克隆抗體CD14抗體標記計數(shù)巨噬細胞．用硝基四唑氮藍(NBT)還原法檢測吞噬和殺菌力,以化學發(fā)光試驗了解其超氧根釋放能力。CD11a、b、c單克隆抗體染色可證實有無粘附分子缺乏。Evaluationofcomplementfunction補體測定包括血清總補體溶血活性(CH50)、單個補體TreatmentsforPI（一）一般治療保護性隔離，采取有效措施預防感染。加強營養(yǎng)，供給充足的脂肪、蛋白、碳水化合物、維生素、微量元素，提倡母乳喂養(yǎng)。合并感染時應用合適的抗生素治療。對癥治療如WAS患兒發(fā)生血小板減少性嚴重出血，可輸新鮮血小板。胸腺發(fā)育不全綜合征出現(xiàn)低鈣抽搐時應補充鈣劑及VitD或甲狀旁腺素。一般不作扁桃體和淋巴結切除術，脾切除術為禁忌，糖皮質(zhì)激素類藥物應慎用。（二）替代治療：補其所缺，可使免疫功能得到改善，但不持久。靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）適用于低IgG血癥。劑量為每月一次靜注IVIG100~600mg/kg。持續(xù)終身。新鮮血漿補充各種Ig和補體，10~20ml/kg。輸紅細胞內(nèi)有大量嘌呤核苷磷酸酶（PNP）和腺苷脫氨酶（ADA），因而用洗滌紅細胞可以治療PNP，ADA缺陷癥患者。輸白細胞用于治療吞噬功能缺陷,伴嚴重感染者。細胞因子：胸腺素、轉(zhuǎn)移因子等。（三）免疫重建移植免疫器官、組織、細胞或基因片斷，再建免疫功能。骨髓移植、干細胞移植、胸腺組織移植、胎肝移植基因治療：許多原發(fā)性免疫缺陷病的突變基因已被克隆，其突變位置已經(jīng)確立，這給基因治療打下了基礎。IMPORTANT

PRECAUTIONS

選擇性IgA缺乏患者應避免輸血和血制品以及使用丙種球蛋白，因其含有IgA，可誘導患兒產(chǎn)生抗IgA抗體?；济庖呷毕莶。绕涫荰細胞缺陷應禁止接種減毒活疫苗

T細胞缺陷患兒不宜輸新鮮血制品，以防發(fā)生移植物抗宿主反應。必須輸注時，應先用射線處理。

severcombinedimmunodeficienceSeverecombinedimmunodeficiency

重癥聯(lián)合免疫缺陷病是一組以T細胞、B細胞，有時也包括自然殺傷細胞功能缺陷的免疫缺陷病。主要遺傳特征是常染色體隱性遺傳或性聯(lián)遺傳生后立即發(fā)生嚴重的機遇性感染，典型表現(xiàn)包括死亡、慢性腹瀉、持續(xù)性鵝口瘡、嚴重尿布疹或其它皮疹、肺炎或膿毒血癥如不及時予嚴格保護性隔離、造血干細胞移植或異?；蚣捌洚a(chǎn)物的替代治療，患者通常在2歲內(nèi)死亡以抗體缺陷為主的免疫缺陷病可能是B淋巴細胞本身發(fā)育障礙，也可能是正常B淋巴細胞有缺陷的T輔助細胞的協(xié)同信號刺激所致主要臨床表現(xiàn)為化膿性感染1.X-連鎖無丙種球蛋白血癥（X-Linkedagammaglobulinaemia,XLA)又稱Bruton病，病因為B淋巴細胞漿內(nèi)酪氨酸激酶基因缺失或突變臨床表現(xiàn)為男性，生后約6個月開始反復、嚴重化膿性細菌感染(肺炎或重癥肺炎、中耳炎、鼻竇炎、關節(jié)炎、敗血癥等)；扁桃體很小或缺如，淺表淋巴結不能觸及；CD19

或CD20B細胞≤1％，血清免疫球蛋白(IgG、A、M、E)水平極低。多數(shù)家族中母系有類似男性患者或有早年夭折男童。終身IVIG治療本病有效2、選擇性IgA缺陷本病發(fā)病機制不明，可能與TH2細胞對B細胞合成IgA調(diào)控失調(diào)有關，部分病例為常染色體隱性或顯性遺傳。較為常見，在白種人發(fā)病率約1/500~1500，日本人為1/18500，中國人約為1/5000~10000。輕癥患兒可無癥狀或在嬰兒期發(fā)生反復呼吸道感染及腸道、泌尿道感染。男女均可發(fā)病，家族中可有數(shù)人發(fā)病，多數(shù)人能活到壯年和老年，部分病例血清IgA可逐漸升至正常水平?？砂榘l(fā)自身免疫性疾病，哮喘和腸吸收不良。血清IgA低于0.05g/L，IgM、IgG正?；蛏?，分泌型IgA