H型高血壓的研究進(jìn)展

1一、“H型”高血壓的(De)提出2008.11.14柳葉刀亞洲卒中論壇美國(guó)伊利諾伊大學(xué)流行病學(xué)教授，哈佛大學(xué)遺傳室主任徐希平教授首次根據(jù)歐美與亞太地區(qū)的心腦血管事件流行病學(xué)差異提出2008.12

胡大一教授、徐希平教授

《有效控制“H”型高血壓，預(yù)防卒中的新思路》**中華內(nèi)科雜志2008年chinJInterMed,2008,47(12):976-7第一頁(yè)，共四十二頁(yè)。高同型半胱氨酸血(Xue)癥的標(biāo)準(zhǔn)診斷參考：中國(guó)絕大多數(shù)成年人檢測(cè)值分布范圍在5～15μmol/L，平均值為10μmol/L*1

健康男性血漿總Hcy水平為9.26±1.88μmol/L

女性水平為7.85±2.29μmol/LWHOICD11

高同型半胱氨酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：血漿HCY>10μmol/L*2*2SelhubJ，DAngeloA.Relationshipbetweenhomocysteineandthromboticdisease.MedSci，1998，316（2）:129～141.

*1BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8

第二頁(yè)，共四十二頁(yè)。一個(gè)全新概念——H型高(Gao)血壓（H-typeHypertension）伴有血漿同型半胱氨酸升高(Hcy≥10umol/L)的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓Hypertensivepatients,co-morbidwithelevatedplasmahomocysteinelevels,aredefinedasH-typehypertension.

胡大一中華內(nèi)科雜志2008,47(12)：976-7第三頁(yè)，共四十二頁(yè)。比(Bi)較人體當(dāng)血液中同型半胱氨酸水平高于10mol/l時(shí)稱為高同型半胱氨酸血癥*2*3，這種伴隨有同型半胱氨酸水平升高的高血壓稱為H(homocysteine)型高血壓。相對(duì)于以冠心病為主要危害的C(Cholesterol

)型高血壓（伴有膽固醇水平升高的高血壓），H型高血壓主要危害腦血管。*2Circulation,2006.113:39:e409-449*3SelhubJ，DAngeloA.Relationshipbetweenhomocysteineandthromboticdisease.MedSci，1998，316（2）:129～141.第四頁(yè)，共四十二頁(yè)?！癏型”高血壓--我國(guó)腦卒(Zu)中防治新策略第五頁(yè)，共四十二頁(yè)。六大城市數(shù)據(jù)顯示，

我國(guó)高血壓伴HCY升高的(De)高達(dá)91%63%75%李建平等，北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）2007；(39)614-61875%第六頁(yè)，共四十二頁(yè)。中國(guó)研究進(jìn)一步證實(shí)：高血壓和

高同型半胱氨(An)酸協(xié)同增加心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)

（39165人，平均6.2年）LiJetal.2011(paperunderreview)第七頁(yè)，共四十二頁(yè)。2008年(Nian)腦卒中發(fā)生率以每年8.7%的速度增加2020年腦卒中280萬(wàn)腦卒中達(dá)370萬(wàn)

我國(guó)腦卒中的發(fā)病率8.7%/年2008國(guó)際“卒中”雜志上發(fā)表的中國(guó)-MONICA-北京調(diào)查結(jié)果

第八頁(yè)，共四十二頁(yè)。心腦血管危險(xiǎn)因素(Su)的中美比較對(duì)比觀察美國(guó)中國(guó)高血壓28%19%高膽固醇血癥36%3%糖尿病7%4%血漿Hcy水平約8-12mol/L約15mol/L1.Hcy與葉酸水平數(shù)據(jù)分別來(lái)自HOPE-2和依葉注冊(cè)臨床試驗(yàn)2.NEnglJMed2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2007;(39)614-618第九頁(yè)，共四十二頁(yè)。NOTES:Estimatesareage-adjusted.Startingwith1999data,causesofdeathwerecodedaccordingtoICD–10.SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2008中美心腦血管疾病(Bing)死亡率趨勢(shì)比較Stroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Deathsper100,000population(logscale)Heartdisease19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)StrokeCHD13854211.146.6China第十頁(yè)，共四十二頁(yè)。蛋氨酸循環(huán)的中間代(Dai)謝產(chǎn)物,人體非必須氨基酸。1931年Vigneaud膀胱結(jié)石60年代，McCully高胱氨酸尿癥心梗、中風(fēng)、嚴(yán)重AS70年代，動(dòng)物模型證實(shí)血管損害80年代，Wilken流行病學(xué)調(diào)查心血管獨(dú)立危險(xiǎn)因素90年代，歐洲19中心“HCY與血管性疾病”協(xié)作研究證實(shí)2004年Boushey27研究薈萃分析證實(shí)獨(dú)立危險(xiǎn)因素*2006年,AHA動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中/TIA獨(dú)立危險(xiǎn)因素*JANA.2004;7:11-24Hcy的前世今生第十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。EC功能損傷血小板活化凝血因子活化蛋白C活性降低血栓調(diào)節(jié)素(Su)下調(diào)纖溶活性降低凝血活性升高HCY目前已證實(shí)Hcy可能的病理作用主要包括：1、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞2、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖3、促使載脂蛋白在血管壁堆積4、影響纖溶蛋白活性Hcy的前世今生第十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。高(Gao)血壓→Hcy↑→內(nèi)皮損傷→NO↓血管舒張功能↓動(dòng)脈壁彈性蛋白水解↑血管平滑肌細(xì)胞增殖↑動(dòng)脈壁硬度增大MTHFR第十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。Hcy導(dǎo)致血管(Guan)硬化過程示意圖Hcy的前世今生第十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。去甲基四氫葉酸還原(Yuan)酶

（MTHFR）C677T位點(diǎn)有三個(gè)基因團(tuán)

CT雜合型（50.4%）CC重合型（24.8%）TT突變型（25.1%）MTHFR活性↓HCY轉(zhuǎn)換率↓HCY水平↑第十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。MTHFRC677T基因型

與同型半胱氨酸（Hcy）水平關(guān)系密(Mi)切P=0.000P=0.000Huoetal.2010(paperunderreview)高血壓患者TT基因型Hcy水平約比CC/CT基因型高一倍第十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。CCCTTT中國(guó)高血壓患者M(jìn)THFR基因C677TTT型分布

（北京，上海，南(Nan)京，西安，沈陽(yáng)，哈爾濱）我國(guó)高血壓病人MTHFR基因C677TTT型頻率（%）6050403020100我國(guó)六大城市高血壓患者TT基因型約占四分之一24.550.425.1第十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。已知H型高血壓的(De)靶器官危害研究H型高血壓大腦心臟腎臟血管終末期腎病心肌梗塞,猝死心力衰竭腦卒中,癡呆全身/外周粥樣硬化第十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。HCY+高血壓雙重危險(xiǎn)(Xian)因素顯著增加心血管事件（與正常人群相比28倍）JAMA.1997;277;1775-1781第十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。薈萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L腦卒中的(De)風(fēng)險(xiǎn)升高59%缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加32%Hcy每降低3mol/L腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低24%缺血性心臟病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低16%*JAMA,1995,274:1049～1057Hcy水平對(duì)心腦血管事件影響第二十頁(yè)，共四十二頁(yè)。冠脈狹窄的患者降(Jiang)hcy治療可以顯著提高5年生存率第二十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。冠動(dòng)脈造影例數(shù)年齡血漿HcyP值正常1652.1±2.610.59±0.43<0.02單支病變2947.1±1.615.2±1.81=0.16雙支病變3554.7±1.617.41±2.03<0.053支病變3755.9±1.419.49±1.98<0.006劉海波、惠汝太(Tai)等，中華內(nèi)科雜志1999,38（12）:821Hcy水平越高，冠動(dòng)脈病變的支數(shù)越多第二十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。心血管主要危(Wei)險(xiǎn)因素相對(duì)危(Wei)險(xiǎn)度比較*“五高”心腦血管相對(duì)危險(xiǎn)度比較*JAMA.JAMA.2006;177:1235-1236

第二十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。H型高血壓—心腦血管疾病極高危(Wei)危(Wei)險(xiǎn)因素051015202530ReferenceCholesterolSmokingHypertension

NoElevatedFastingHomocysteine

ElevatedFastingHomocysteineRiskFactors

RelativeRisk(Vascular

Disease)JAMA.1997;277:1775-1781

H型高血壓增加血管性事件風(fēng)險(xiǎn)28倍H型高血壓第二十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。BVTTHCY：“二十一世紀(jì)(Ji)的膽固醇”第二十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。二、H型高血壓(Ya)的防治適量的葉酸可以降Hcy并有效預(yù)防腦卒中*Lancet2007；369：1876-82第二十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。葉酸降低Hcy的(De)機(jī)制第二十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。*JAMA,May7,2008-Vol299,No.172027

葉酸在與ACEI合并使用時(shí)，降Hcy意義才(Cai)更明顯二、H型高血壓的防治第二十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。葉(Ye)酸與依那普利組合的Hcy最佳治療劑量—0.8mg/d*Lancet2007;369:1876–82長(zhǎng)期服用大劑量葉酸：影響鋅代謝，VB12缺乏二、H型高血壓的防治第二十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。醛固酮拮抗劑強(qiáng)制性適應(yīng)證利尿劑β阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)●●JNC7,不同藥物的強(qiáng)制適(Shi)應(yīng)癥有全部強(qiáng)制適應(yīng)癥二、H型高血壓的防治第三十頁(yè)，共四十二頁(yè)。Chinesejournalofdrugs2009,18(17)1635-1639循(Xun)證醫(yī)學(xué)證實(shí)單方聯(lián)用與復(fù)方制劑療效有顯著的差別HCY變化濃度二、H型高血壓的防治第三十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。JAMA.2008May7;299(17):2027-36唯一證實(shí)有效的降壓+降HCY組合(He)ACEI+葉酸

葉酸與ACEI合并使用時(shí)，協(xié)同降低心血管事件19%CCB和ARB等尚無(wú)相關(guān)循證證據(jù)降低Hcy治療的方案第三十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。循證(Zheng)證(Zheng)據(jù)：美、加谷物葉酸強(qiáng)化研究Circulation.2006;113:1335-1343.補(bǔ)充葉酸國(guó)家未補(bǔ)充葉酸國(guó)家美國(guó)加拿大英格蘭威爾士1990~1997年1999~2002年0.3%↓2.9%↓1.0%↓5.4%↓無(wú)變化無(wú)變化無(wú)變化無(wú)變化時(shí)間葉酸強(qiáng)化治療降低Hcy,腦卒中死亡率降低第三十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。循證證據(jù)：法國(guó)最新研(Yan)究結(jié)果

BMJ2010;341:c6273法國(guó)SU.FOL.OM3研究證實(shí)：2501例補(bǔ)充葉酸等維生素，隨訪4.7年。結(jié)論：降HCY治療組卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組低43%（HR0.57,95%CI0.33-0.97，P=0.04）第三十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。

Strokereductiongenerallywasfoundintrialsinwhichthedurationoftreatmentexceeded3years,thedecreaseinplasmahomocysteineconcentrationwas20%,theregiondidnotfortifydietwithfolate,andparticipantshadnopriorhistoryofstroke.2008年歐洲將(Jiang)高同型半胱氨酸血癥及其干預(yù)寫入指南第三十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。SummaryandGapsHyperhomocysteinemiaisassociatedwithanincreasedriskofstroke.Theresultsoftrialsthathaveexaminedtheeffectofhomocysteine-loweringtherapywithB-complexvitaminsonriskofstrokeareinconsistent.Strokereductiongenerallywasfoundintrialsinwhichthedurationoftreatmentexceeded3years,thedecreaseinplasmahomocysteineconcentrationwas20%,theregiondidnotfortifydietwithfolate,andparticipantshadnopriorhistoryofstroke.Betterunderstandingofthemechanismsthroughwhichhomocysteinecausesatherosclerosismayenableidentificationofmoretargetedandeffectivetherapiestoreduceriskofstrokeinpatientswithelevatedhomocysteinelevels.

RecommendationTheuseoftheB-complexvitamins,pyridoxine(B6),cobalamin(B12),andfolicacid,mightbeconsideredforpreventionofischemicstrokeinpatientswithhyperhomocysteinemia,butitseffectivenessisnotwellestablished(ClassIIb;LevelofEvidenceB).2010年12月美國(guó)將高同型半胱氨酸血癥(Zheng)及干預(yù)寫入卒中一級(jí)預(yù)防指南第三十六頁(yè)，共四十二頁(yè)?！?010版高血壓防治(Zhi)指南》原文表述第三十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。重視中國(guó)高血(Xue)壓特點(diǎn)

（H型高血壓）HHCY是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，指導(dǎo)高血壓高危分層管理HHCY檢測(cè)具有臨床診斷、篩查和防治干預(yù)價(jià)值的界值是≥10μmol/L采用多效固定復(fù)方制劑“依那普利/葉酸片（依葉）”，治療伴有同型半胱氨酸升高的（≥10μmol/L）高血壓，發(fā)揮依葉同時(shí)降壓降同型半胱氨酸的特點(diǎn)，進(jìn)而突顯依葉降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)效性，提高患者長(zhǎng)