糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用第一頁，共七十二頁，2022年，8月28日

1936年美國普強(qiáng)公司推出其第一個臨床可使用的腎上腺皮質(zhì)提出物20世紀(jì)50年代將激素應(yīng)用于臨床。激素的使用和研究至今已有80多年的歷史。

前言第二頁，共七十二頁，2022年，8月28日腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoids）－球狀帶去氧皮質(zhì)酮（desoxycorticosterone）醛固酮（aldosterone）等在體內(nèi)有較強(qiáng)的排鉀潴鈉作用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）－束狀帶氫化可的松（hydrocortisone）等受促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的調(diào)節(jié)對糖代謝的作用強(qiáng)，對鈉鉀作用相對較弱性激素（sexhormone）－網(wǎng)狀帶分泌雄激素第三頁，共七十二頁，2022年，8月28日膽固醇

裂解酶和羥化酶

孕烯醇酮

孕酮

皮質(zhì)酮

醛固酮

17α-羥孕烯醇酮17α-羥孕酮

11-脫氧皮質(zhì)醇

皮質(zhì)醇

脫氫異雄酮

雄烯二酮

雌酮

雄烷二醇

睪酮

雌二醇腎上腺皮質(zhì)激素合成的主要步驟第四頁，共七十二頁，2022年，8月28日腎上腺皮質(zhì)激素通常所指的腎上腺皮質(zhì)激素為：糖、鹽皮質(zhì)激素不包括性激素臨床常用的腎上腺皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素第五頁，共七十二頁，2022年，8月28日

短效（<12h）：

可的松、氫化可的松

中效（12-36h）：強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲潑尼龍

長效（>48h）：

地塞米松、倍他米松

根據(jù)對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）抑制時間：第六頁，共七十二頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較糖皮質(zhì)激素受體親和力抗炎強(qiáng)度等效劑量氫化考的松100120強(qiáng)的松545強(qiáng)的松龍22045甲潑尼龍119054倍他米松710250.75地塞米松540250.75第七頁，共七十二頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素潴鈉和排鉀作用的比較糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素活性氫化考的松2強(qiáng)的松2強(qiáng)的松龍1甲潑尼龍0倍他米松0地塞米松0潴鈉

高血壓水腫心衰排鉀

肌無力代謝性堿中毒第八頁，共七十二頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制作用HPA軸抑制時間(d)氫化考的松11.25–1.50強(qiáng)的松41.25–1.50強(qiáng)的松龍41.25–1.50甲潑尼龍51.25–1.50倍他米松503.25地塞米松502.75第九頁，共七十二頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素的蛋白結(jié)合作用糖皮質(zhì)激素 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 白蛋白氫化可的松

100 100強(qiáng)的松 6 68強(qiáng)的松龍 58 61甲潑尼龍 <1 74去炎松<1 -倍他米松 <1 >100地塞米松 <1 >100第十頁，共七十二頁，2022年，8月28日皮質(zhì)醇波動曲線中效激素生物半衰期12-36h長效激素生物半衰期36-54h第十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日甲潑尼龍對HPA軸的抑制作用弱，服藥24小時后即恢復(fù)正常中效激素：甲潑尼龍第十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日長效激素：地塞米松等效的地塞米松對HPA軸抑制強(qiáng)烈，且作用時間達(dá)48小時之久正是由于它的抑制作用，使之成為抑制試驗所首選的藥物第十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素的劑量范圍分類劑量GR占有率小劑量強(qiáng)的松：<

0.15mg/kg或<7.5mg/d

50%中劑量強(qiáng)的松：0.15~0.6mg/kg或7.5~30mg/d50~100%大劑量強(qiáng)的松：0.6~2mg/kg或30~100mg/d100%超大劑量強(qiáng)的松：>2mg/kg或>100mg/d100%沖擊量強(qiáng)的松：>250mg/d甲潑尼龍：15～30mg/kg或<

1000mg/d100%第十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日

達(dá)峰時間

起效時間組織檢測受體 (m)(h) 到時間(m)結(jié)合率

甲潑尼龍151-2<201190(琥珀酸)氫化可的松60(醋酸鹽)>6 120地塞米松60(磷酸鹽)180 540 480(醋酸鹽)第十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日影響糖皮質(zhì)激素作用和使用的主要因素體外的抗炎強(qiáng)度受體的親和力蛋白的游離度對HPA軸的抑制強(qiáng)度制劑的形式第十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日沖擊療法口服療法沖擊治療可以迅速提升血中的藥物濃度第十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素作用途徑

經(jīng)典基因組效應(yīng)經(jīng)典非基因組效應(yīng)非經(jīng)典非基因組效應(yīng)第十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日經(jīng)典基因組效應(yīng)（基因效應(yīng)）

核受體依賴（α受體）直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控－GRE間接轉(zhuǎn)錄調(diào)控－NF-kB，AP-1轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控主要通過受體起作用，小劑量即有效（強(qiáng)的松劑量10-12分子數(shù)/L），當(dāng)達(dá)到250mg/d時，受體即飽和，增加劑量不會增加作用起效慢，數(shù)小時－數(shù)天第十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日經(jīng)典非基因組效應(yīng)

（非基因的生化效應(yīng)）

主要通過膜受體起作用，較大激素劑量下才可產(chǎn)生作用（強(qiáng)的松劑量＞10-9分子數(shù)/L而＜10-6分子數(shù)/L），當(dāng)達(dá)到30～250mg/d時受體即飽和，增加劑量不會增加作用受體功能不全和功能低下時第二十頁，共七十二頁，2022年，8月28日非經(jīng)典非基因組效應(yīng)

（非基因的受體介導(dǎo)效應(yīng)）

非核受體依賴，通過類固醇選擇性膜受體介導(dǎo)產(chǎn)生作用（強(qiáng)的松劑量10-4分子數(shù)/L）大劑量起效（強(qiáng)的松>200mg/d）起效快，數(shù)秒至數(shù)分鐘沖擊治療的可能機(jī)制第二十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制的新進(jìn)展受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用GC-GR復(fù)合物與激素應(yīng)答基因反應(yīng)區(qū)的皮質(zhì)激素反映元件(GRE)結(jié)合而參與調(diào)控↓受體介導(dǎo)的間接基因機(jī)制GC-GR復(fù)合物和轉(zhuǎn)錄因子如NF-KB相互作用抑制炎性基因表達(dá)而間接調(diào)控↓受體介導(dǎo)的非基因作用GC與GR結(jié)合可能啟動一系列細(xì)胞內(nèi)抗炎信號傳導(dǎo)過程發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)

↓第二十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)O616HOOHC=OCH2OH強(qiáng)的松龍9OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021甲強(qiáng)龍O269OOHC=OCH2OH強(qiáng)的松OHOOHC=OCH2OH氫化可的松O9HOOHC=OCH2OH地塞米松CHF16第二十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)：

糖皮質(zhì)激素作用

鹽皮質(zhì)激素作用加強(qiáng)抗炎活性C6甲基化：親脂性,快速到達(dá)作用靶位組織滲透,靶器官濃度高迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化：抗炎活性對HPA軸的抑制肌肉毒性同時增加療效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FC11位羥基化：

才具有抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化肝功能不全時則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效CH3第二十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日甲潑尼龍的分子結(jié)構(gòu)特點及優(yōu)勢HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化

－迅速起效，糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟化

－HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化

－使其無需肝臟轉(zhuǎn)化，減輕肝臟負(fù)擔(dān)第二十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日不同的糖皮質(zhì)激素對抗炎作用來說是必須的增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素的活性被完全抑制同時增加療效和副作用第二十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日腎臟病對糖皮質(zhì)激素藥代動力學(xué)的影響

腎功能衰竭：

強(qiáng)的松龍的清除率降低，半衰期延長，且半衰期的延長與血肌酐濃度相關(guān)；

血液透析：在5小時的血透治療中，強(qiáng)的松龍丟失為7-17.5%；

甲潑尼龍丟失<10%。第二十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日性別和年齡對糖皮質(zhì)激素藥代動力學(xué)的影響

性別：—甲潑尼龍的清除率：女性>男性—強(qiáng)的松龍的清除率：女性<男性

年齡：在老年患者—甲潑尼龍的清除率減少為66%，半衰期增加至130%（年齡：69～82歲）—強(qiáng)的松龍的清除率減少為62%（年齡：65～89歲）第二十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日

強(qiáng)的松口服后，經(jīng)肝內(nèi)代謝而轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)的松龍發(fā)揮藥理作用，故肝功能不全的患者，不應(yīng)使用強(qiáng)的松，而應(yīng)使用強(qiáng)的松龍。糖皮質(zhì)激素機(jī)制可能是通過抑制炎癥反應(yīng)，抑制免疫反應(yīng)，抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，影響腎小球基底膜通透性等綜合作用而發(fā)揮其利尿消除蛋白尿的療效。糖皮質(zhì)激素抗炎作用與免疫抑制作用是相輔相成并密切相關(guān)的，不能完全分割。在腎科臨床中常見的免疫復(fù)合物型腎炎、SLE、全身性壞死性血管炎性腎損害等均屬Ⅲ型超敏反應(yīng)（免疫復(fù)合物型），在此型中，其糖皮質(zhì)激素的治療作用主要為抗炎作用，而免疫抑制作用是次要的。第二十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日

1998年Frank

Buttgereit

提出假說闡述：大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時，短期內(nèi)即產(chǎn)生顯著療效的機(jī)制為：

大量的糖皮質(zhì)激素溶解于細(xì)胞膜、線粒體膜等雙層脂質(zhì)膜中影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能抑制Ca2+離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，降低胞漿中Ca2+濃度阻斷免疫細(xì)胞的活化和功能的維持。

這種假說已為許多后續(xù)研究所證實第三十頁，共七十二頁，2022年，8月28日H:激素R:受體GP:G蛋白AC:腺苷酸環(huán)化酶PDE:磷酸二酯酶PKr:雙鏈RNA依賴性蛋白激酶PKc:蛋白激酶催化亞單位ATP:三磷酸腺苷cAMP:環(huán)磷酸腺苷第三十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素的治療作用抗炎作用免疫抑制作用抗休克作用抗毒素作用其他作用第三十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日

穩(wěn)定溶酶體膜：蛋白水解酶類釋放，炎癥反應(yīng)穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜：組胺等致炎物質(zhì)釋放，炎癥反應(yīng)抑制化學(xué)趨化作用：使中性粒、單核和巨噬細(xì)胞移行至炎癥區(qū)

炎癥浸潤增強(qiáng)血管對兒茶酚胺的敏感性:血管收縮，滲出抗炎作用第三十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日

但必須注意的是，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)也是組織修復(fù)的重要過程，故糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機(jī)體的防御和修復(fù)功能，可導(dǎo)致感染擴(kuò)散和延緩創(chuàng)口愈合。第三十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日免疫抑制作用

抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理破壞淋巴細(xì)胞干擾淋巴細(xì)胞的識別能力和阻止免疫活性細(xì)胞增殖大劑量可抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞抗體生成穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜致炎物釋放過敏反應(yīng)第三十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日

動物實驗表明，小劑量激素主要抑制細(xì)胞免疫；大劑量激素可干擾體液免疫，可能與大劑量激素抑制了B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞的過程，使抗體生成減少有關(guān)。近年研究還認(rèn)為激素可抑制某些與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子（IL-2，IL-6和TNF-α等）的基因表達(dá)。第三十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日抗休克作用

擴(kuò)張痙攣收縮的血管和加強(qiáng)心臟收縮提高血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力第三十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日

超大劑量的激素已廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療。其作用可能與激素的下列機(jī)制有關(guān)：穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因子(myocardial-depressantfactor，MDF)的形成，避免或減輕了由MDF引起的心肌收縮力下降、內(nèi)臟血管收縮和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬功能降低等病理變化，阻斷了休克的惡性循環(huán)。第三十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日抗毒素作用穩(wěn)定溶酶體膜減少內(nèi)源性致熱原釋放、降低體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱原的敏感性

與內(nèi)毒素主要成分脂多糖結(jié)合，阻止其所致的一系列病理變化第三十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素有迅速而良好的退熱作用，可用于嚴(yán)重中毒性感染如肝炎、傷寒、腦膜炎、急性血吸蟲病、敗血癥及晚期癌癥的發(fā)熱。糖皮質(zhì)激素的退熱作用可能與其能抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放有關(guān)。但是在發(fā)熱診斷末明確前，不可濫用糖皮質(zhì)激素，以免掩蓋癥狀延誤診斷。第四十頁，共七十二頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素的副作用青光眼白內(nèi)障骨質(zhì)疏松第四十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日第四十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日第四十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日第四十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日第四十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素的分類和特性比較藥物等效劑量(mg)作用持續(xù)時間(h)血漿半衰期(m)受體親和力鹽皮質(zhì)激素作用糖皮質(zhì)激素作用抗炎強(qiáng)度HPA抑制強(qiáng)度時間(d)短效可的松258-123010.80.80.811.25-1.50氫化可的松208-129010011111.25-1.50中效強(qiáng)的松512-366050.84441.25-1.50強(qiáng)的松龍512-362002200.84441.25-1.50甲潑尼龍412-3618011900.55551.25-1.50長效地塞米松0.7536-54100-30071003030502.75倍他米松0.636-54100-300540030-3525503.25第四十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日禁忌癥絕對禁忌癥相對禁忌癥現(xiàn)正患嚴(yán)重精神病和癲癇（非AID所至）活動性消化性潰瘍新近胃腸吻合術(shù)角膜潰瘍（非AID所至）抗菌藥不能控制的感染如全身性霉菌感染糖尿病嚴(yán)重高血壓結(jié)核精神病史

銀屑病第四十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)注意以下事項

(1)患者尤其是老年患者在服用糖皮質(zhì)激素時，應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鈣劑和維生素D，以防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

(2)服用糖皮質(zhì)激素期間應(yīng)經(jīng)常檢測血糖，以便及時發(fā)現(xiàn)類固醇性糖尿病。

(3)糖皮質(zhì)激素的給藥時間應(yīng)定在早晨8時和下午4時，以盡可能符合皮質(zhì)激素的生理分泌規(guī)律。在撤藥時，應(yīng)采取逐漸減量的方式，以使自身的皮質(zhì)功能得以逐漸恢復(fù)。第四十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日

(4)防止各種感染的發(fā)生，特別是防止多重感染的發(fā)生。

(5)為減少對胃腸道的刺激，可在飯后服用，或加用保護(hù)胃粘膜藥物。第四十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日服藥方法

長期以來，我們遵循“三要”的給藥原則，即起始劑量要足，減藥要慢，維持時間要長。第五十頁，共七十二頁，2022年，8月28日

首選藥物強(qiáng)的松為2mg/kg·d作為起始量，最大劑量每天不超過60mg，服用8周，必要時可適當(dāng)延長，給藥時間應(yīng)定在早晨8時和下午4時這是國際上多數(shù)腎臟病專家的意見，原因是這樣才符合激素分泌的晝夜節(jié)律性，從而能減輕激素的不良反應(yīng)。起始量要足第五十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日通常大劑量激素使用8周后，必須減量，每周減量為原先每日劑量的5～10%，當(dāng)劑量減至20mg/d左右時癥狀易復(fù)發(fā)，更應(yīng)緩慢減藥，劑量愈小，減量宜愈慢，臨床上常將2日的藥量相加，改為隔日凌晨頓服，目的是減輕激素的不良反應(yīng)。減藥要慢第五十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日

最后以最小有效劑量（5mg）作為維持量再服0.5～1年或更長，在持續(xù)治療階段也常采用隔日凌晨服藥法，其好處是減少類似腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥的表現(xiàn)，而與每日使用激素的療效相同。臨床上根據(jù)患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)，可將其分為激素敏感型（用藥8周以內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰）、激素依賴型（激素減藥到一定劑量即復(fù)發(fā)）和激素抵抗型（激素治療無效）三類。有些患者雖對激素敏感，但短期內(nèi)（＜6個月）即表現(xiàn)為激素依賴型，這些病例的治療時間應(yīng)更長一些，小劑量持續(xù)治療應(yīng)維持6個月，維持量持續(xù)治療應(yīng)維持12個月，且加用細(xì)胞毒性藥物常能減少復(fù)發(fā)。維持時間要長第五十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日停藥反應(yīng)

疾病本身狀況惡化

因病人對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制時，突然停藥或減量過快而使原發(fā)病復(fù)發(fā)或惡化，常需加大劑量并聯(lián)用其它免疫抑制劑再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量。第五十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日

厭食，劇烈的惡心，體重減輕，關(guān)節(jié)痛，肌痛，嗜睡，嚴(yán)重的體位性低血壓和心動過速。撤藥綜合征第五十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日腎上腺軸的抑制致腎上腺危象

如惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時搶救。第五十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日視為未被抑制的情況糖皮質(zhì)激素使用少于2周；任意長的時間內(nèi)每天接受小于0.1mg/kg的強(qiáng)的松或相當(dāng)劑量的其他糖皮質(zhì)激素治療，非睡前單一劑量用藥；慢性隔日交替糖皮質(zhì)激素療法很少抑制HPA的功能。

腎上腺軸被抑制與否的判斷第五十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日任何人接受每日20mg以上的強(qiáng)的松2周以上任何病人在治療中出現(xiàn)庫欣綜合征臨床表現(xiàn)視為被抑制的情況第五十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日HPA恢復(fù)過程下丘腦分泌CRF恢復(fù)垂體ACTH分泌正常基礎(chǔ)皮質(zhì)醇產(chǎn)生恢復(fù)應(yīng)激情況下皮質(zhì)醇分泌功能恢復(fù)整個過程約需6~9個月第五十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日第六十頁，共七十二頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素在腎臟疾病治療中的應(yīng)用臨床中不少常見腎臟疾病均屬免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥性疾病，因此具有顯著抗炎和免疫抑制作用的糖皮質(zhì)激素在腎科疾病的治療中具有難以替代的作用。第六十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日

療程

療程為6個月為中療程，多適用于初治患者或激素治療4周內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰者；療程為9個月為長療程，多適用于復(fù)發(fā)者或激素治療4～8周內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰者。第六十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日

劑量

1、誘導(dǎo)緩解階段：

足量潑尼松1.5～2mg/kg/d（按身高的標(biāo)準(zhǔn)體重），最大劑量60mg/d，分次口服，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后鞏固2周。一般足量不少于4周，最長8周。第六十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日4周尿蛋白轉(zhuǎn)陰鞏固2周漸減量1w

5w7wUsePre

UP-繼用

Pre開始減大于2周小于4周鞏固2周漸減量UsePre

UP-繼用

Pre開始減第六十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日等于2周鞏固2周1w3w5wUsePre

UP-繼用

Pre開始減小于2周鞏固2周漸減量漸減量UsePre