一致性評價現(xiàn)場檢查中相關(guān)注意事項匯總

一致性評價現(xiàn)場檢查中相關(guān)注意事項匯總首先"一致性"是指仿制藥與原研藥(或"參比制劑")的治療等效(therapeuticallyequivalent)"治療等效"又包含了兩層含義。?一是藥學(xué)等效(pharmaceuticallyequivalent)，是指同樣的劑型要包含同樣量的原料藥，并符合同樣的或法定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);?一是生物等效(bioequivalent)，是指具有同樣的臨床有效和安全性。仿制藥申請又稱為簡化新藥申請，通過簡單的PE/BE試驗，從而免去大規(guī)模臨床試驗，最終實現(xiàn)可替換性。在開展一致性評價過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)須以參比制劑為對照，全面深入地開展比對研究：包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究以提高體內(nèi)生物等效性試驗的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。具體流程如下:苗學(xué)研究-致性評價申報流程+資料簽收BE忒驗/豁免—一…“J/加定機畝'、/第三方；.、.椅較整核［苗犬都收｝<s+X作目)形式審查苗學(xué)研究-致性評價申報流程+資料簽收BE忒驗/豁免—一…“J/加定機畝'、/第三方；.、.椅較整核［苗犬都收｝<s+X作目)形式審查《心個工作現(xiàn)場檢雀+抽祥立卷？查卜I不符攸榮廠茶煎云一［■L*組理」不簡舍要求結(jié)論匯駐1不符合荽求1希有it祉味蔚1?;知中浦人;T1J■技術(shù)市評符合督求；迥過岸致性計價j不符缶要求"7無補正一致性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查程序申報前：需要提交一下資料：《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》；《現(xiàn)場主文件》；《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備情況》審評中做好核查準(zhǔn)備：1、首次會PPT2、現(xiàn)場需要準(zhǔn)備的文件檢查中全力配合檢查：1、收到檢查通知后及時排產(chǎn)2、保證檢查中相關(guān)人員到位3、做好核查老師接待工作檢查后檢查后送檢：按通知書要求送檢；跟蹤檢驗機構(gòu)結(jié)果，及時溝通。藥品一致性評價生產(chǎn)現(xiàn)場相關(guān)準(zhǔn)備資料眾多，需要反復(fù)核對確保與實際情況相符，提前將資料準(zhǔn)備充分?，F(xiàn)場檢查的特點研制現(xiàn)場核查：藥學(xué)研制現(xiàn)場核查；臨床試驗核查（BE試驗）；非臨床研制現(xiàn)場核查（如有）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查：報產(chǎn)3批動態(tài)現(xiàn)場檢查檢查的核查主體省局不再實施現(xiàn)場檢查核查，而是作為國家局的檢查力量參與。通常2-3人，構(gòu)成通常為：一位GMP專家、一位分析專家及其他。檢查關(guān)注點真實性（資料真實性）；一致性（車間一致、批量一致、處方工藝、原輔料、設(shè)備一致）；數(shù)據(jù)可靠性（數(shù)據(jù)可追溯）；合規(guī)性（符合GMP要求）一致性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)資料準(zhǔn)備《一致性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》：增加了批準(zhǔn)文號、上市生產(chǎn)批量、現(xiàn)場檢查批量、生產(chǎn)線取得藥品GMP證書情況、認(rèn)證范圍、認(rèn)證時間/上次接受現(xiàn)場檢查時間、BE研究批情況、工藝驗證批情況、近3年生產(chǎn)情況等。《現(xiàn)場主文件》：現(xiàn)場主文件（SiteMasterFile）內(nèi)容包括企業(yè)總體情況，生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，人員，廠房和設(shè)備，文件，生產(chǎn)，質(zhì)量控制，分銷、投訴、產(chǎn)品缺陷與召回，自檢等9個方面，是一致性評價資料中最為核心的資料之一，需要引起重視?！渡a(chǎn)現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備情況》：這部分資料主要針對的是該品種的情況，包括了人員、原輔料包材、生產(chǎn)線、共線品種、工藝驗證、清潔驗證、設(shè)備確認(rèn)、中間產(chǎn)品質(zhì)量控制、檢驗、穩(wěn)定性考察、BE批產(chǎn)品生產(chǎn)情況、動態(tài)考核批計劃安排、GMP執(zhí)行情況及上次GMP檢查缺陷整改等。檢查前的相關(guān)準(zhǔn)備接受現(xiàn)場檢查品種仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價全套注冊申報資料。委托生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，（根據(jù)實際情況而定）。參比制劑的來源及證明，如購買發(fā)票、贈送證明等。參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等。參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證。藥品生產(chǎn)相關(guān)規(guī)程，包括：生產(chǎn)工藝規(guī)程；標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（產(chǎn)品相關(guān)生產(chǎn)操作規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、原輔料取樣檢驗操作規(guī)程）；原批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和申報的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；空白批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)主記錄）。一致性評價工作所涉及的所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗證批等）相關(guān)記錄，包括：批生產(chǎn)記錄；批檢驗記錄；穩(wěn)定性試驗記錄；儀器設(shè)備使用記錄；紙質(zhì)圖譜及電子圖譜。工藝驗證方案和報告，以及設(shè)備確認(rèn)、批量、清潔驗證情況。藥品所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗證批）的供應(yīng)商檔案。藥品所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗證批）的物料臺賬及相關(guān)單據(jù)。BE批的體外評價資料。溶出度儀的驗證資料。藥品所有生產(chǎn)批次的剩余樣品情況（不應(yīng)銷毀）。近三年產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報告。近3年該品種生產(chǎn)線接受境內(nèi)外檢查機構(gòu)檢查情況及整改資料。一致性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的主要內(nèi)容1、機構(gòu)和人員企業(yè)應(yīng)建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機構(gòu)，并能夠確保各級部門和人員正確履行職責(zé)。相關(guān)重點（1）組織機構(gòu)圖是否涵蓋了生產(chǎn)、質(zhì)量、倉儲、設(shè)備等方面的內(nèi)容（2）研發(fā)、生產(chǎn)人員的數(shù)量級資質(zhì)（3）質(zhì)量管理部門的職責(zé)、生產(chǎn)管理部門的職責(zé)（4）變更、偏差、CAPA管理制度參與樣品批量生產(chǎn)的各級人員，包括物料、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實際能力相關(guān)重點（1）各級人員是否能對新增品種的物料管理，樣品生產(chǎn)及質(zhì)量檢驗熟練掌握；對發(fā)現(xiàn)的問題能否判斷并及時處理。（2）是否有書面的形式規(guī)定了所有從事生產(chǎn)人員的責(zé)任。樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進行過與本產(chǎn)品和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥物GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄。相關(guān)要點：培訓(xùn)記錄的完整性，是否有關(guān)于申報品種相關(guān)的培訓(xùn)內(nèi)容2、廠房與設(shè)備生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件等應(yīng)滿足樣品批量生產(chǎn)的要求。（1）現(xiàn)場檢查是否有本產(chǎn)品的生產(chǎn)條件；（2）倉儲是否符合本品的儲存條件生產(chǎn)批量應(yīng)與實際生產(chǎn)條件和能力匹配（1）動態(tài)生產(chǎn)的批量應(yīng)與現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng)（2）現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備的型號、容量等關(guān)鍵指標(biāo)要與申報資料中一致，不得使用未經(jīng)申報的設(shè)備生產(chǎn)樣品（3）批量的大小與現(xiàn)場設(shè)施、設(shè)備相適應(yīng)非專有生產(chǎn)線的，應(yīng)充分評估新增產(chǎn)品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)方面的風(fēng)險，并能有效防止交叉污染對新增品種所使用的設(shè)備進行清潔驗證，清潔方法驗證。風(fēng)險評估人員差錯、生產(chǎn)管理疏忽、廠房的清潔消毒、物料管理、過濾器是否混用等多環(huán)節(jié)評估分析。一致性評價，原有廠房、設(shè)施等做了變更的、應(yīng)按照要求經(jīng)過必要的確認(rèn)或驗證3、原輔料與包材是否制定原輔料和包裝材料的購入、儲存、發(fā)放、使用等管理制定并嚴(yán)格執(zhí)行。相關(guān)重點（1）現(xiàn)場檢查時查看上述規(guī)章制度，并對其實際執(zhí)行情況進行檢查（2）物料應(yīng)建立臺賬和貨位卡，物料存放位置和數(shù)量等應(yīng)與貨位卡標(biāo)明的一致（3）應(yīng)按照各種物料的儲存要求存放，并防止交叉污染對起始物料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料進行供應(yīng)商進行審計，并建立供應(yīng)商檔案（1）是否經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)（2）是否建立了關(guān)鍵物料供應(yīng)商評價制度，必須證明供應(yīng)商能夠穩(wěn)定提供符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料（3）若供應(yīng)商不是生產(chǎn)廠，是否有原始生產(chǎn)廠家的資料批量生產(chǎn)過程中使用的物料必須有合法來源，與注冊申報資料中載明的是否一致（1）物料的發(fā)票、購貨合同、藥品注冊證、進口藥品注冊證、檢驗報告等材料（2）倉庫庫存、車間使用的物料是否與申報資料中一致應(yīng)制定原輔料、包裝材料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、取樣規(guī)程相關(guān)重點（1）對使用的原輔料、包裝材料進行檢驗，應(yīng)有檢驗規(guī)程、sop、原始記錄和檢驗報告書等文件（2）對樣品的抽樣、檢驗等過程進行檢查，如抽查某物料的進貨量、件數(shù)、取樣時間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣的物料包裝的密封、標(biāo)記情況，樣品的登記、儲存和分發(fā)的情況（3）庫房設(shè)置取樣間，潔凈級別，是否有監(jiān)測和驗證數(shù)據(jù)4、樣品批量生產(chǎn)過程工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容一致要有詳細(xì)的工藝步驟（如物料的核對、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等），要注意中間體的控制與限度。工藝驗證數(shù)據(jù)應(yīng)支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)檢查三批產(chǎn)品驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定，特別要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見。檢查三批驗證產(chǎn)品的批檔案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的偏差應(yīng)進行清潔驗證有無清潔驗證規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時間。同品種不同批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員應(yīng)按照工藝規(guī)程、崗位SOP的要求進行操作現(xiàn)場查看操作人員是否按照文件規(guī)定進行各項操作，操作的熟練程度。對生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的問題能不能及時處理，操作過程中是否有違反GMP相關(guān)規(guī)定的情況。批生產(chǎn)記錄應(yīng)真實、完整、及時。生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；每一生產(chǎn)工序的操作人、復(fù)核人的簽名；已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實際生產(chǎn)量是否一致；樣品生產(chǎn)使用的物料量、庫存量與總量是否吻合5、QC實驗室否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗所需的各種儀器、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等。要點：從申報資料中抽取有代表性的圖譜進行溯源檢查；標(biāo)準(zhǔn)品、對照品等的來源、使用及庫存情況，是否與申報資料一致。檢驗儀器、設(shè)備是否經(jīng)過校驗，儀器是否有使用記錄。要點：查看儀器校驗記錄、證書等證明性文件；查看儀器使用記錄。是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定，要點：不能做到全檢的應(yīng)有委托檢驗合同（協(xié)議）質(zhì)量控制部門是否具有與樣品檢驗相關(guān)的文件要點：與申報資料一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；取樣規(guī)程和記錄；申報品種的檢驗操作規(guī)程和記錄；申報品種的檢驗方法驗證記錄，包括微生物限度檢查方法驗證資料。是否按規(guī)定留樣并進行穩(wěn)定性考察要點：穩(wěn)定性考察留樣應(yīng)足夠，建議長期保存；穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)與申報資料一致：包括影響因素、加速試驗、長期穩(wěn)定性試驗條件、考察指標(biāo)、樣品包裝材料等；及時對穩(wěn)定性考察作記錄。一致性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的要點1、一致性關(guān)注申報資料與藥學(xué)研究、體外評價、生物等效性研究和臨床研究及實際生產(chǎn)過程中原輔料及內(nèi)包裝材料的來源、成品處方與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量的一致性。2、物料系統(tǒng)主要圍繞物料的采購、接收、貯存、檢驗、放行、發(fā)放、使用、退庫、銷毀全過程進行的檢查。3、生產(chǎn)系統(tǒng)檢查主要圍繞生產(chǎn)過程中生產(chǎn)工藝處方與申報資料一致性、近期的批生產(chǎn)記錄及相關(guān)的物料發(fā)放記錄、防止污染與交叉污染措施的有效性等。關(guān)注生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、設(shè)施是否符合品種生產(chǎn)的要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力是否與品種批量生產(chǎn)相匹配及相關(guān)的工藝驗證情況。4、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證系統(tǒng)除對實驗室常規(guī)檢查外，應(yīng)重點關(guān)注產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧（包括OOS、偏差、變更）、分析方法的建立與驗證、藥物溶出度儀確認(rèn)、穩(wěn)定性考察情況、關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究數(shù)據(jù)。5、數(shù)據(jù)可靠性關(guān)注申報資料中數(shù)據(jù)的真實性與可靠性，申報數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)的一致性，確保準(zhǔn)確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久。參比制劑和對照品原始證明性材料是否符合要求，臺賬是否完整；是否考察了與一致性評價緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如性狀、晶型（原料）、水分、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)等。藥典對照品、其他來源的外購對照品或自制對照品的來源及原始證明性材料是否符合要求。如為工作對照品，是否有完整的標(biāo)化記錄。數(shù)據(jù)可靠性計算機系統(tǒng)的用戶分級管理與權(quán)限設(shè)置是否合理。計算機化分析儀器是否開啟審計追蹤功能。原始電子數(shù)據(jù)是否與申報的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗原始試驗圖譜是否真實可信；是否