2022年醫(yī)學(xué)專題-新抗癌藥開(kāi)發(fā)全過(guò)程

DrugDevelopmentProcess

(1)Discovery(2)Pre-ClinicalResearch(3)InvestigationalNewDrug(IND)Application(4)ClinicalResearch(5)NewDrugApplication(NDA)(6)PostMarketing第一頁(yè)，共五十四頁(yè)。

新抗癌藥開(kāi)發(fā)(kāifā)全過(guò)程

管忠震第二頁(yè)，共五十四頁(yè)。DrugDevelopment:Discovery尋找候選新藥新藥發(fā)展的關(guān)鍵起動(dòng)步驟設(shè)計(jì)：基于對(duì)疾病發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的了解(liǎojiě)來(lái)源：天然物提取化學(xué)合成生物萃取基因合成等等價(jià)值：必須經(jīng)過(guò)一系列篩選及臨床研究證實(shí)第三頁(yè)，共五十四頁(yè)。

5,000Chemicals

PreClinicalScreening&study5prospectivedrugsPhaseⅠⅡⅢClinicalStudy1drug第四頁(yè)，共五十四頁(yè)。DrugDiscovery:

Anti-CancerDrugs(1)CytotoxicsAlkylatingDrugs-DNADamageAntimetabolites-DNASynthesisMitosisarrestTubulintoxicTope-IinhibitorMolecularTargetincEGFRinhibitor:C-225,Herceptin,Erbitux,ABX-EGF,EMD72000

第五頁(yè)，共五十四頁(yè)。DrugDiscovery:

Anti-CancerDrugs(2)AngiogensisInhibitorImmunocytokinesSpecificmonocloralAntibodiesRituxan,Campath,Zevalin,BexxarGeneTherapyp53geneAntisenseOligonucleotide第六頁(yè)，共五十四頁(yè)。DrugDevelopmentProcess(1)Discovery

(2)Pre-ClinicalResearch(3)InvestigationalNewDrug(IND)Application(4)ClinicalResearch(5)NewDrugApplication(NDA)(6)PostMarketing第七頁(yè)，共五十四頁(yè)。臨床(línchuánɡ)前研究主要項(xiàng)目藥效學(xué)試驗(yàn)毒理學(xué)試驗(yàn)

急性毒性、長(zhǎng)期毒性、局部毒性過(guò)敏性、血管(xuèguǎn)刺激性、溶血性etc.特殊毒理：致畸，致突變、致癌依賴性一般藥理學(xué)動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)第八頁(yè)，共五十四頁(yè)。DrugDevelopmentProcess(1)Discovery(2)Pre-ClinicalResearch

(3)InvestigationalNewDrug(IND)Application(4)ClinicalResearch(5)NewDrugApplication(NDA)(6)PostMarketing第九頁(yè)，共五十四頁(yè)。臨床研究(yánjiū)的申請(qǐng)報(bào)送材料(24項(xiàng))

選題目的與依據(jù)國(guó)內(nèi)外研究概況研究工作綜述臨床(línchuánɡ)前研究資料：

藥學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)

第十頁(yè)，共五十四頁(yè)。赫爾辛基(hèěrxīnjī)宣言基本原則

第1條

“涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究……應(yīng)在充分的實(shí)驗(yàn)室工作、動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果以及對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)的全面(quánmiàn)了解的基礎(chǔ)上進(jìn)行。”第十一頁(yè)，共五十四頁(yè)。臨床研究(yánjiū)申請(qǐng)的審批SDA形式審查SDA行政機(jī)關(guān)技術(shù)(jìshù)審查專家評(píng)審目的：考察臨床研究的必要性

可行性預(yù)期安全性第十二頁(yè)，共五十四頁(yè)。DrugDevelopmentProcess(1)Discovery(2)Pre-ClinicalResearch(3)InvestigationalNewDrug(IND)Application

(4)ClinicalResearch(5)NewDrugApplication(NDA)(6)PostMarketing第十三頁(yè)，共五十四頁(yè)。臨床(línchuánɡ)研究的實(shí)施由SDA批準(zhǔn)國(guó)家新藥臨床研究(yánjiū)基地為試驗(yàn)的負(fù)責(zé)單位及參加單位Helsinki宣言第3條

“在人體進(jìn)行的生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)該由專業(yè)有資格的人員進(jìn)行，并接受有關(guān)臨床醫(yī)學(xué)專家的指導(dǎo)監(jiān)督……?！钡谑捻?yè)，共五十四頁(yè)。臨床(línchuánɡ)研究中應(yīng)注意的事項(xiàng)1.保障受試者權(quán)益

知情同意書(shū)、自愿的原則、退出試驗(yàn)的權(quán)利倫理委員會(huì)審批

該項(xiàng)臨床試驗(yàn)是否(shìfǒu)經(jīng)SDA批準(zhǔn)必要性及安全性有無(wú)注意保障受試者權(quán)益研究者的資格SAE報(bào)告制度第十五頁(yè)，共五十四頁(yè)。臨床研究中應(yīng)注意(zhùyì)的事項(xiàng)2.保證試驗(yàn)的科學(xué)性

合理的試驗(yàn)程序統(tǒng)一規(guī)定診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一規(guī)定病灶測(cè)量要求CT>1×1cm臨床>2×2cm

合并用藥：規(guī)定允許及不允許項(xiàng)目試驗(yàn)前：至少1個(gè)月清洗期療效評(píng)價(jià)：4周復(fù)核ConfirmPerprotocol及ITT評(píng)價(jià)

獨(dú)立(dúlì)的療效評(píng)定委員會(huì)第十六頁(yè)，共五十四頁(yè)。I期臨床(línchuánɡ)研究(1)人體(réntǐ)耐受性試驗(yàn)(2)人體藥代動(dòng)力學(xué)研究第十七頁(yè)，共五十四頁(yè)。I期臨床(línchuánɡ)研究的先決條件(1)完成臨床前研究(yánjiū)，并經(jīng)國(guó)家藥物行政管理部門批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)(2)已制定嚴(yán)密的I期臨床試驗(yàn)方案并經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(3)已取得受試者知情同意書(shū)(4)試驗(yàn)樣品經(jīng)國(guó)家認(rèn)可的藥檢部門檢定合格第十八頁(yè)，共五十四頁(yè)。I期臨床研究

－人體(réntǐ)耐受性試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾烊梭w對(duì)該藥物的耐受性－毒性靶器官－急性毒性，特別是劑量(jìliàng)限制性毒性(DLT)毒性的可逆程度，毒性與劑量的關(guān)系－最大耐受劑量第十九頁(yè)，共五十四頁(yè)。I期臨床(línchuánɡ)研究：

受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)(1)健康(jiànkāng)成年人志愿者(抗癌藥:可用癌癥患者)(2)各器官功能正常,血象正常(3)具有良好的認(rèn)知能力及便于合作第二十頁(yè)，共五十四頁(yè)。臨床(línchuánɡ)研究的步驟I期臨床研究：人體(réntǐ)初始研究目的:Safety對(duì)象：健康志愿者或病人*20－30例目的：1、人體耐受性試驗(yàn)了解毒性靶器官、劑量限制性毒性、最大耐受劑量及推薦II期劑量2、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究注意事項(xiàng)：密切觀察、保障安全、知情同意、IEC

第二十一頁(yè)，共五十四頁(yè)。Ⅰ期臨床(línchuánɡ)研究方法：先用單劑觀察。完成單劑MTD定量后，也可再試用多劑量方案觀察。內(nèi)容：(1)了解毒性靶器官及DLT(DoseLimitingToxicity)DLT的定義：不可接受強(qiáng)度或持續(xù)時(shí)間的毒性例如:ANC<500待續(xù)5-7天以上(yǐshàng)ANC<500并發(fā)熱>37.5℃血小板<10,000~25,000G3/5非血液毒性任何毒性導(dǎo)致治療無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行第二十二頁(yè)，共五十四頁(yè)。Ⅰ期臨床(línchuánɡ)研究（2）了解(liǎojiě)MTD定義：>33%（3例或6例中超過(guò)2例發(fā)生DLT）（3）推薦II期臨床劑量（通常MTD減低一個(gè)劑量級(jí)）（4）藥代動(dòng)力學(xué)研究第二十三頁(yè)，共五十四頁(yè)。I期臨床(línchuánɡ)研究初試劑量由臨床醫(yī)師及臨床藥理研究人員根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)資料研究確定一般(yībān)可用大動(dòng)物最低毒性劑量(MTD)的1/5~1/3(按體表面積)或小鼠LD10的1/10(按體表面積)療程參照動(dòng)物試驗(yàn)資料及藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)擬定第二十四頁(yè)，共五十四頁(yè)。I期臨床(línchuánɡ)研究:

用藥劑量的遞增初試劑量(jìliàng):1~2個(gè)療程,觀察2~4周無(wú)毒性反應(yīng):遞增劑量每劑量級(jí)3例遞增方法:改良Fiboracci法

n,+100%,+67%,+50%,+33%,+33%……

每一劑量級(jí)觀察：無(wú)DLT：遞增至下一劑量級(jí)1例出現(xiàn)DLT：同劑量再做3例2例出現(xiàn)DLT：停止增量第二十五頁(yè)，共五十四頁(yè)。I期臨床試驗(yàn)：

確定(quèdìng)人體最大耐受劑量定義：>50%病例(bìnglì)出現(xiàn)II級(jí)以上毒性20%~30%出現(xiàn)III級(jí)毒性或3～6例中≥2例發(fā)生DLT(WHO或NCI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))第二十六頁(yè)，共五十四頁(yè)。I期臨床(línchuánɡ)研究：

注意事項(xiàng)(1)注意保障受試者的安全(2)應(yīng)留院觀察(3)全面觀察機(jī)體各系統(tǒng)是否出現(xiàn)毒性反應(yīng)(4)對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的毒性靶器官應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)(5)注意毒性的可逆性(6)同一受試者不得進(jìn)行遞增劑量(jìliàng)觀察(7)結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)研究，觀察毒性出現(xiàn)及恢復(fù)的規(guī)律第二十七頁(yè)，共五十四頁(yè)。臨床(línchuánɡ)研究的步驟II期臨床研究目的:Efficacy對(duì)象：特定疾病(jíbìng)患者目的：初步藥效學(xué)考察(e.g.是否具有抗癌活性)進(jìn)一步了解安全性及不良反應(yīng)例數(shù)：1430～50100例評(píng)價(jià)指標(biāo)：有效率(CR＋PR％)不良反應(yīng)發(fā)生率及分級(jí)第二十八頁(yè)，共五十四頁(yè)。II期臨床(línchuánɡ)研究試驗(yàn)例數(shù)1.每一瘤種不少于14例,如連續(xù)14例均無(wú)客觀療效,即可終止該瘤種試驗(yàn)2.如出現(xiàn)有效病例,可增加至30-50例,并測(cè)算其有效率3.如有效率>20%或出現(xiàn)CR病例,尚可(shànɡkě)進(jìn)一步擴(kuò)大試驗(yàn)例數(shù)第二十九頁(yè)，共五十四頁(yè)。II期臨床(línchuánɡ)研究方法要點(diǎn)1.根據(jù)I期試驗(yàn)結(jié)果擬定用藥劑量(jìliàng)及方案.通常至少觀察2-4周期或出現(xiàn)PD2.通常應(yīng)選擇標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的病例(二線治療).缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的病種。3.對(duì)某些預(yù)后惡劣患者，新藥可允許短期試用于初治患者，然后轉(zhuǎn)用標(biāo)準(zhǔn)治療（PhaseIIWindowTrial）。第三十頁(yè)，共五十四頁(yè)。II期臨床(línchuánɡ)研究療效判斷指標(biāo)1.以近期客觀療效為主,即CR,PR,SD及PD的發(fā)生率.2.條件許可時(shí)應(yīng)包括(bāokuò)緩解持續(xù)時(shí)間,TTP及生存期資料.3.同時(shí)觀察癥狀變化,不良反應(yīng),必要時(shí)QOL評(píng)價(jià).第三十一頁(yè)，共五十四頁(yè)。II期臨床(línchuánɡ)研究目的：進(jìn)一步了解藥物在特定人群的安全性及有效性?？拱┧帲捍_定有無(wú)抗癌活性—Efficacy劑量:根據(jù)Ⅰ期試驗(yàn)推薦劑量,但Ⅱ期試驗(yàn)仍為探索性試驗(yàn)，可以包含多個(gè)劑量，以了解在某一劑量范圍內(nèi)的安全性及有效性。對(duì)照:對(duì)多數(shù)(duōshù)自限性疾病通常應(yīng)設(shè)對(duì)照對(duì)癌癥患者通常不設(shè)對(duì)照，以客觀有效率(ResponseRate)為endpoint.第三十二頁(yè)，共五十四頁(yè)。II期臨床(línchuánɡ)研究總結(jié)1.對(duì)目標(biāo)腫瘤有或無(wú)客觀療效2.觀察到的急性及亞急性毒性,是否可耐受,可恢復(fù).3.給藥劑量/方案是否適宜.4.該品種是否應(yīng)淘汰或值得繼續(xù)研究(yánjiū)開(kāi)發(fā).第三十三頁(yè)，共五十四頁(yè)。III期臨床(línchuánɡ)研究目的:Superiority(隨機(jī)對(duì)照研究)與BSC(對(duì)癥支持治療)對(duì)比,有無(wú)生存期優(yōu)勢(shì)，證實(shí)療效(liáoxiào)。與原有標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)比，有無(wú)生存期/有效期優(yōu)勢(shì)。第三十四頁(yè)，共五十四頁(yè)。III期臨床(línchuánɡ)研究評(píng)價(jià)(píngjià)指標(biāo)(StudyEndPoints)依重量性次序(1)無(wú)進(jìn)展存活期(PFS)(2)總存活期(OS)(3)有效率(RespRate)(4)癥狀控制(QOL)第三十五頁(yè)，共五十四頁(yè)。III期臨床(línchuánɡ)研究還應(yīng)包括安全性比較結(jié)合療效指標(biāo)(zhǐbiāo)/安全性對(duì)比材料，評(píng)價(jià)新藥的治療價(jià)值第三十六頁(yè)，共五十四頁(yè)。Ⅲ期臨床(línchuánɡ)研究目的:了解藥物在特定人群的實(shí)際治療價(jià)值，應(yīng)以病人的實(shí)際Benefit為主要觀察指標(biāo)在癌癥患者，通常以Survival(特別是DFS或PFS)為主要endPoint(AlsoQOL)對(duì)照:Ⅲ期臨床研究應(yīng)為隨機(jī)對(duì)照研究在癌癥患者,通常以BSC(BestSupportiveCare)或已知標(biāo)準(zhǔn)治療藥物/方案(fāngàn)為對(duì)照組研究目標(biāo)往往為Superiority第三十七頁(yè)，共五十四頁(yè)。Ⅲ期臨床(línchuánɡ)研究

要求病例數(shù)往往為大型多中心研究甚至全球多國(guó)多中心研究,包括數(shù)百或數(shù)千病例具體(jùtǐ)例數(shù)應(yīng)按試驗(yàn)要求由統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算確定AnInverseSquareLawAppliesAbsolutedifferencetobedefectedApprox.#ofptsrequired20%10%5%2501,0004,000第三十八頁(yè)，共五十四頁(yè)。臨床(línchuánɡ)研究的規(guī)范化實(shí)施研究者應(yīng)熟識(shí)并執(zhí)行下述文件(及參考文件)(1)我國(guó)藥物臨床(línchuánɡ)研究規(guī)范(2)我國(guó)各類藥物臨床研究指導(dǎo)原則(3)赫爾辛基宣言(4)ICHGCPGuidelines(5)TheFDAGuidelinefortheMonitoringofClinicalInvestigations第三十九頁(yè)，共五十四頁(yè)。規(guī)范(guīfàn)文件查詢網(wǎng)址(供參考)()(www.)(www.)()第四十頁(yè)，共五十四頁(yè)。非細(xì)胞毒、分子靶點(diǎn)抗癌藥的早期(zǎoqī)臨床研究目標(biāo)：尋找有效抑制(yìzhì)生物靶點(diǎn)的劑量，可稱為OptimalBiologicallyEffectiveDose(OBED)最佳生物有效劑量。注意事項(xiàng)：OBED可能明顯低于MTD提高劑量可能增加毒性，甚至喪失靶向特異性I期臨床試驗(yàn)未見(jiàn)客觀療效不等于無(wú)治療潛在價(jià)值第四十一頁(yè)，共五十四頁(yè)。臨床研究(yánjiū)的步驟IV期臨床研究(上市后監(jiān)測(cè))了解少見(jiàn)的不良反應(yīng)擴(kuò)大及遠(yuǎn)期藥效觀察聯(lián)合(liánhé)用藥研究第四十二頁(yè)，共五十四頁(yè)。腫瘤化療臨床研究大致(dàzhì)程序(1)確定化療有無(wú)(yǒuwú)治療價(jià)值不可手術(shù)，晚期，轉(zhuǎn)移性病例化療RBSC第四十三頁(yè)，共五十四頁(yè)。腫瘤化療臨床研究(yánjiū)大致程序(2)特定(tèdìng)病種單藥療效尋找有效藥物(3)聯(lián)合化療方案設(shè)計(jì)II期臨床了解有效率III期臨床尋找最優(yōu)方案第四十四頁(yè)，共五十四頁(yè)。腫瘤化療臨床(línchuánɡ)研究(4)尋找最優(yōu)方案單中心(zhōngxīn)研究,重復(fù)驗(yàn)證研究多中心研究大宗病例meta-analysis逐步形成標(biāo)準(zhǔn)治療方案一線,二線,三線……第四十五頁(yè)，共五十四頁(yè)。腫瘤(zhǒngliú)化療臨床研究特定病種的標(biāo)準(zhǔn)治療方案專家(zhuānjiā)認(rèn)定ConsensusGuideline制定第四十六頁(yè)，共五十四頁(yè)。腫瘤化療臨床(línchuánɡ)研究標(biāo)準(zhǔn)治療方案的衍變(yǎnbiàn)與進(jìn)步

新的有效藥物的出現(xiàn)與認(rèn)定制定新的有效聯(lián)合化療方案II期,III期對(duì)照研究:新的標(biāo)準(zhǔn)方案形成,取代老方案二線方案也可上升為一線方案第四十七頁(yè)，共五十四頁(yè)。LevelofEvidencefrom

ClinicalTrialsLevelI:Largerandomizedcontrolledtrialsormeta-analysisLevelII:SmallerrandomizedcontrolledtrialsLevelIII:Non-randomizedtrailswithconcurrentcontrolsLevelIV:Non-randomizedtrialswithhistoricalcontrolsLevelV:Caseseries第四十八頁(yè)，共五十四頁(yè)。II期非隨機(jī)對(duì)照研究(yánjiū)的局限性舉例：OsteogenicSarcoma:

adjuvantchemotherapy是否改善預(yù)后Challenge:MayoClinic,historicaldataRandomizedPhaseIIITrial:證明(zhèngmíng)療效BreastCancerHi-dosechemo?ABMTChallenge:MDAH,Dr.HotorbagiRandomizedPhaseIIITrial:nodifference第四十九頁(yè)，共五十四頁(yè)。DrugDevelopmentProcess(1)Discovery(2)Pre-ClinicalResearch(3)