藥物化學專題知識講座專家講座

藥品化學

MedicinalChemistry

藥物化學專題知識講座第1頁第一章緒論

(Introduction)一、藥品化學研究對象和任務（ScopeandpurposeofMC）1、藥品：（drug,medicine）:

對疾病含有預治療或診療作用，或可調(diào)整機體生理功效物質(zhì)。2、化學藥品(medicine、drug、chemical)對疾病含有預治療或診療作用，或可調(diào)整機體生理功效符合藥品質(zhì)量標準并經(jīng)政府相關部門同意化合物。藥物化學專題知識講座第2頁3、分類：（按藥品起源）

中藥和天然藥品尤其以植物更為主要，比如嗎啡：罌粟漿果濃縮物即阿片中提取物紫杉醇：從紫杉樹皮中分離得到治療卵巢癌等實體瘤。生物制品（微生物和生化藥品）比如:抗生素青霉素G

HMG-COA還原酶抑制劑---洛伐他汀藥物化學專題知識講座第3頁化學藥品包含無機藥品、合成藥品和半合成藥品無機藥品：

氯化銨（NH4Cl）----祛痰藥碳酸氫鈉(NaCO3)----抗酸劑合成藥品：（以化工原料）用化學合成方法取得全合成和半合成化學藥品。阿司匹林、氧氟沙星、磺胺藥品、卡托普利阿莫西林、地塞米松、頭孢類抗生素藥品化學研究對象就是化學藥品，也包含從天然藥品中提取出有效成份或單體或經(jīng)過發(fā)酵方法得到抗生素和半合成抗生素。藥物化學專題知識講座第4頁4、藥品化學定義：藥品化學是一門化學學科，也包括到生物學、醫(yī)學和制藥科學。它主要碩士物活性物質(zhì)發(fā)覺、設計、確證和制備，并在分子水平上研究其代謝和作用機理，建立結構與活性關系。MCisaninterdisplinaryresearchareaincorporatingsyntheticorchemistry,biochemistry,pharmacology,molecularbiologyandpharmaceuticalchemistryinthesearchforbetterdrugs.

Medicinalchemistry簡寫medchem早期也稱Pharmaceuticalchemistry簡寫pharmacochem藥物化學專題知識講座第5頁5、藥品化學任務（1）、為有效利用現(xiàn)有化學藥品提供理論基礎。

為臨床用藥時各個步驟提供怎樣確保藥品質(zhì)量或改進藥效化學知識。藥品使用青霉素G藥品保留VC 阿司匹林

藥物化學專題知識講座第6頁劑型選擇

普魯卡因青霉素G分析檢驗（藥品分析）藥物化學專題知識講座第7頁結構修飾化學結構修飾---保持藥品基本結構，僅在官能團上作一些修改，以改進藥品缺點。藥物化學專題知識講座第8頁（2）、研究化學藥品合成原理和路線，選擇和設計適合國情產(chǎn)業(yè)化工藝。

為化學藥品提供生產(chǎn)路線，研究制造化學藥品新原料，新工藝，新技術，新方法和新試劑是主要內(nèi)容。提升產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)量，改進合成路線和工藝，降低生產(chǎn)成本是其中步驟。（3）、創(chuàng)制新藥、發(fā)覺含有深入研究開發(fā)前景先導化合物。新藥研究與開發(fā)是藥品化學主要任務。新藥研究與開發(fā)過程可分為兩個階段：研究階段和開發(fā)階段。新藥研究階段也稱新藥發(fā)覺，這一階段主要是為了發(fā)覺可能成為藥品化合物，也稱新化合物實體（NCE）。新藥開發(fā)則是在得到NCE后，經(jīng)過一系列研究與評價使其成為上市新藥。藥物化學專題知識講座第9頁新化學實體（NCE、NewChemicalEntities）

含有知識產(chǎn)權創(chuàng)新藥品。先導化合物（LeadCompound）含有能夠作為改造起點新結構類型化合物。是指有獨特結構含有一定活性化合物，能夠用來進行結構改造從而取得預期藥理作用藥品。原料藥：是指能提供給制劑學家（和制劑企業(yè)）做成不一樣劑型藥品“原料”（固體或液體），實際上是最主要真正藥品，但它不能直接用于臨床。制劑藥：是將原料藥經(jīng)對應制劑技術，并加入不一樣輔料而得到不一樣劑型藥品，它可在SFDA（英文）同意后進入醫(yī)藥市場，提供給臨床使用藥品。藥物化學專題知識講座第10頁新藥:

在我國要求,國內(nèi)沒有上市銷售藥品為新藥,它包含了含有知識產(chǎn)權創(chuàng)新藥品和國內(nèi)沒有上市而國外已上市藥品。新藥發(fā)覺：也稱新藥研究階段，也即先導化合物發(fā)覺和優(yōu)化。這是關鍵一步。①、從天然產(chǎn)物（植物、抗生素或微生物、內(nèi)源性活性物資）中發(fā)覺

紫杉醇發(fā)覺從微生物中：青霉素G發(fā)覺；洛伐他汀發(fā)覺藥物化學專題知識講座第11頁②、從化工產(chǎn)品或現(xiàn)有藥品中發(fā)覺或改進：利尿藥---磺胺類碳酸酐抑制劑降血糖藥---磺酰脲類藥藥物化學專題知識講座第12頁③、依據(jù)生理病理機制設計，即合理藥品設計，或新藥設計（進行藥品篩選）。新藥設計是指經(jīng)過科學構思和方法，提出含有特定藥理活性新化學實體或新先導化合物結構，并依據(jù)初步篩選結果進行結構優(yōu)化，以取得新藥，這是科學地發(fā)覺或創(chuàng)造新藥主要過程。合理藥品設計（RationalDrugDesign)計算機輔助藥品設計（Computer-AidedDrugDesign）

虛擬藥品篩選（DrugScreeninginSilicon）

H2受體拮抗劑----西咪替丁ACEI抑制劑----卡托普利藥物化學專題知識講座第13頁新藥開發(fā)

一個NCE在確證其結構和初步藥效后，即進入藥品開發(fā)階段，經(jīng)過各種評價使其成為可上市藥品。藥品發(fā)覺強調(diào)學術價值和技術意義，而藥品開發(fā)強調(diào)市場價值和實用意義。藥品開發(fā)階段分為三個階段:臨床前(preclinical)研究臨床(clinical)研究新藥注冊(registration)每年，世界上新化學實體約40-50個左右，大多數(shù)都來自于美國、日本、英國、德國等發(fā)達國家。每一個NCE從化合物申請專利開始到開發(fā)上市需要平均大約10-12年，花費約3-5億美元。藥物化學專題知識講座第14頁近年來世界上每年上市NCE藥物化學專題知識講座第15頁①、臨床前研究新藥研究開發(fā)需要而形成由多個分支組成綜合性科學。藥品從發(fā)覺到供臨床應用前必須經(jīng)過臨床前新藥研究，必須做工作很多，主要有以下內(nèi)容：A、藥品工藝學（合成、制劑）和新藥化學結構確定及其相關研究。B、藥品質(zhì)量研究，質(zhì)量標準制訂。C、藥效學和普通藥理作用評價。D、毒理學（安全性）評價。另外，還需要進行體內(nèi)生化代謝和藥代動力學研究等。藥物化學專題知識講座第16頁②、臨床研究臨床前研究大多數(shù)生物學試驗都是在動物中進行，臨床研究以人為試驗對象。臨床前研究工作基本完成后，必須向國家新藥評審部門申請臨床研究。臨床試驗是評價新藥關鍵階段，臨床研究分為四期：Ⅰ期臨床：初步臨床藥理學和人體安全性評價試驗，觀察新藥耐受程度和藥代動力學。

Ⅱ期臨床：治療作用初步評價階段，包含對適應證作用和安全性，以及為Ⅲ期臨床研究設計和給藥計量提供依據(jù)。Ⅲ期臨床：治療作用確診階段，深入驗證藥品治療作用和安全性，評價利益和風險關系，為注冊申請取得同意提供充分依據(jù)。普通為隨機盲法對照試驗。Ⅳ期臨床：新藥上市后有申請新藥證書人自行進行應用研究階段，考查上市后藥品療效和不良反應等。

藥物化學專題知識講座第17頁③、新藥注冊（申報新藥證書和生產(chǎn)批文）

在Ⅲ期臨床研究完成后，必定新藥療效、療程、使用方法、用量、劑型、適應證以及毒副作用等，必須向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請新藥生產(chǎn)（在美國稱NDA），經(jīng)審評符合相關要求，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)給新藥證書和藥品生產(chǎn)同意文號，只有在取得新藥證書和同意文號后，該藥品才能夠銷售。新藥上市后監(jiān)察（包含Ⅳ期臨床）新藥上市后，繼續(xù)搜集相關療效和毒副作用情況階段。搜集這方面資料和注意市場信息反饋，建立新藥情報檔案，為以后制訂計劃、研究和發(fā)展新品種提供參考。新藥制備工藝改進和優(yōu)化：

為了深入處理原料起源可能改變，或降低合成方面成本，或降低污染等原因所進行后續(xù)研究。藥物化學專題知識講座第18頁二、藥品化學發(fā)展及現(xiàn)實狀況1、藥品起源（利用天然藥品經(jīng)驗時期）

19世紀前幾千年前，藥品起源于人類生存和在大自然中進行競爭需要。一樣，我國中草藥在藥品發(fā)展史上對中華民族健康興盛做出了主要貢獻。2、19世紀天然藥品和有機化學相互促進了藥品化學形成1805年從阿片中提純了嗎啡，后又從古柯堿葉中得到可卡因，從此人類開始了長達200年從天然產(chǎn)物中尋找新藥并試圖改造其結構藥品化學研究。同時人類也從有機化合物中尋找活性物質(zhì)，1869年發(fā)覺了具鎮(zhèn)靜作用水合氯醛（應用到20世紀60年代），1899年發(fā)覺解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林（應用至今），于是藥品化學作為一門學科也開始形成。藥物化學專題知識講座第19頁19世紀前半世紀，化學家開始研究天然藥品有效成份。比如：1805年，分離出嗎啡1832年，分離出可待因1833年得到阿托品1855年，分離得到可卡因藥物化學專題知識講座第20頁3、20世紀藥品化學百年發(fā)展史A、新生物篩選模型和結構測定儀器為20世紀里程碑發(fā)展奠定了基礎B、天然產(chǎn)物結構改造第一成功例子“普魯卡因”C、從染料到磺胺藥發(fā)展和抗代謝學說藥物化學專題知識講座第21頁D、青霉素發(fā)覺以及當今抗生素發(fā)展E、從阿司匹林到心腦血管疾病藥品發(fā)展

1964年最早上市β-受體阻斷劑藥物化學專題知識講座第22頁1975年最早上市鈣通道阻滯劑硝苯地平1977年最早上市ACEI卡托普利1978年篩選微生物發(fā)酵產(chǎn)物對HMG-COA還原酶具顯著抑制作用洛伐他汀，治療高膽固醇癥-冠心病，開辟了一個微生物不但僅是抗菌、抗原蟲或抗腫瘤藥，而且能夠是酶抑制劑或心腦血管疾病藥品新時代

藥物化學專題知識講座第23頁80年代最早應用溶栓藥品及小劑量阿司匹林（環(huán)氧化COX-2抑制劑）作為抗血小板藥品。

90年代起心腦血管疾病新藥研究占全世界新藥研制30%以上。

β-受體阻斷劑鈣通道阻滯劑血管擔心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)羥甲戊乙酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoA還原酶抑制劑）藥物化學專題知識講座第24頁F、從水合氯醛、巴比妥類、苯并二氮雜卓到非苯并二氮雜卓類中樞抑制藥品發(fā)展

藥物化學專題知識講座第25頁G、從腎上腺素分離到內(nèi)源性活性物質(zhì)應用藥物化學專題知識講座第26頁H、腫瘤---“世紀病”和抗腫瘤和抗愛滋病藥品發(fā)展藥物化學專題知識講座第27頁三、藥品化學和新藥研究進展因為計算機技術、生物技術、合成及分離技術廣泛應用，以及細胞學、酶學、分子生物學發(fā)展與藥品化學深入相互滲透，當代藥品化學以分子生物學及計算機科學作為支撐，表現(xiàn)出以下特點：1、尋找新藥品靶點，建立新生物篩選模型，盡可能正確無誤地發(fā)覺新藥。2、應用計算機輔助新藥設計和組合化學、高通量篩選，進行合理性新藥設計，加緊先導化合物尋找、優(yōu)化和侯選藥品確實定。3、加強基礎研究投入，重組和改革體制，加速應用基礎研究到應用產(chǎn)業(yè)進展。藥物化學專題知識講座第28頁四、藥品命名（NomenclatureofDrugSubstances）通用名（漢語拼音）規(guī)則：

漢字名盡可能與英文名對應，以音譯為主，長音節(jié)可減縮，且順口。如Cimetidine西咪替丁Amoxicillin阿莫西林化學名稱（漢字及英文）：

英文化學名是國際通用名稱，只有用化學命名法命名藥品才是最準確命名，不可能有任何誤解與混雜。（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜環(huán)[3，2，0]庚烷-2-甲酸鈉鹽

Monosodium(2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-