HER陽(yáng)性乳腺癌輔助治療演示文稿

HER陽(yáng)性乳腺癌輔助治療演示(Shi)文稿第一頁(yè)，共三十八頁(yè)。HER陽(yáng)性(Xing)乳腺癌輔助治療第二頁(yè)，共三十八頁(yè)。HER2是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因(Yin)子分類(lèi)中位生存期HER-2陽(yáng)性3年HER-2陰性6～7年第三頁(yè)，共三十八頁(yè)。HER2陽(yáng)性是乳腺(Xian)癌的獨(dú)立預(yù)后因子1.000.750.500.250累計(jì)生存率024487296120144無(wú)擴(kuò)增擴(kuò)增基因擴(kuò)增:>10拷貝數(shù)無(wú)基因擴(kuò)增:<3拷貝數(shù)臨界值:不包括死亡時(shí)間(月數(shù))Logrankp<0.001淋巴結(jié)陰性100806040200

0122436486072死亡時(shí)間(月數(shù))HER2基因<3拷貝數(shù)HER2基因33拷貝數(shù)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)p=0.001淋巴結(jié)陽(yáng)性SeshadriRetal.JClinOncol1993;11:1936RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413第四頁(yè)，共三十八頁(yè)。HER2過(guò)(Guo)表達(dá)型內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率顯著高于其他亞型Metzger-FilhoO,SunZ,VialeG,etalJournalofclinicaloncology,2013,31(25):3083-3090.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（%）時(shí)間（年）P=0.003第五頁(yè)，共三十八頁(yè)。CASE第六頁(yè)，共三十八頁(yè)。CASE第七頁(yè)，共三十八頁(yè)。Pritchardetal.NEnglJMed2006;354:2103-11.FISH檢測(cè)(Ce)HER2基因擴(kuò)增FISH檢測(cè)HER2基因不擴(kuò)增預(yù)測(cè)蒽環(huán)療效：MA.5trial:CEFvs.CMFHER2是乳腺癌的療效預(yù)測(cè)因子第八頁(yè)，共三十八頁(yè)。Hayesatal.NEnglJMed2007;357:1496-506.FISH檢測(cè)HER2基(Ji)因擴(kuò)增FISH檢測(cè)HER2基因不擴(kuò)增預(yù)測(cè)紫杉療效：CALGB9344:CA--Pvs.CAHER2是乳腺癌的療效預(yù)測(cè)因子第九頁(yè)，共三十八頁(yè)。預(yù)測(cè)赫賽(Sai)汀療效：改變HER2+乳腺癌的自然病程1991-2007DawoodS.,etal.JClinOncol.

2009;28:92.HER2是乳腺癌的療效預(yù)測(cè)因子第十頁(yè)，共三十八頁(yè)。HER2陽(yáng)性早(Zao)期乳腺癌輔助治療進(jìn)展CMF蒽環(huán)類(lèi)紫杉類(lèi)靶向治療1Weiss,R.B.,etal.(2003).JClinOncol21(9):1825-1835.2Fisher,B.,etal.(1990).JClinOncol8(9):1483-1496.3Mackey,J.R.,etal.(2013).LancetOncol14(1):72-80.4GoldhirschA,etal.ESMO2012:LBA6;SABCS2012:S5-2第十一頁(yè)，共三十八頁(yè)。內(nèi)(Nei)容提要第十二頁(yè)，共三十八頁(yè)。赫賽汀顯著提高早期乳腺(Xian)癌DFS和OSHERA聯(lián)合BCIRG006B-31/N-9831FinHER0.61（0.43,0.86）0.65（0.47,0.90）0.66（0.57,0.77）0.43（0.17,1.04）0.70（0.57,0.85）0.67（0.54,0.82）0.68（0.58,0.79）0.62（0.56,0.68）0.44（0.24,0.82）0.56（0.48,0.65）研究相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（95%CI）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（95%CI）DFSOSMeta分析，五項(xiàng)臨床試驗(yàn)，13,493例早期乳腺癌患者，隨訪5-10年HER2+EBC使用曲妥珠單抗輔助治療復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低38%，死亡率降低34%DahabrehIJ,etal.TheOncologist.2008;13(6):620-630.第十三頁(yè)，共三十八頁(yè)。隨訪證實(shí)赫(He)賽汀耐受性良好DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525;PerezEA,etal.SABCS2012.;SlamonD,etal.2011;.HERA

B-31/N9831聯(lián)合分析

BCIRG006H1year

ACPH

ACDH

TCH4.1

NR

18.0

8.6嚴(yán)重CHF,%心源性死亡,%LVEF下降,%a分組EBC研究LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)

a：由于不同的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)不具可比性1682

2028

1068

1056n0.8

1.9

1.9

0.40

0.1

0

0赫賽汀在EBC多個(gè)大型臨床研究中心血管耐受性情況隨訪年數(shù)8

8.4

5第十四頁(yè)，共三十八頁(yè)。HER2陽(yáng)性乳腺癌(Ai)治療指南推薦St.Gallen共識(shí)NCCN指南中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)指南HR*+/HER2+化療+抗HER2治療+內(nèi)分泌治療HR*-/HER2+化療+抗HER2治療第十五頁(yè)，共三十八頁(yè)。內(nèi)容(Rong)提要第十六頁(yè)，共三十八頁(yè)。曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)(Yang)性早期乳腺癌輔助治療的研究研究方案DFSOSHR(95%CI)P值HR(95%CI)P值HERA8年隨訪1CT±RTCT±RTH0.76<0.00010.760.0005NCCTGN9831/NSABPB-31

10年隨訪2AC→THAC→T0.60(0.53–0.68)<0.00010.63(0.54–0.73)<0.0001BCIRG006

5年隨訪3AC→THAC→T0.64(0.53–0.78)<0.0010.63(0.48–0.81)<0.001TCHAC→T0.75(0.63–0.90)0.040.77(0.60–0.99)0.0381.GoldhirschA,etal.ESMO2012;2.PerezEA,etal.SABCS2012.;3.SlamonD,etal.2011第十七頁(yè)，共三十八頁(yè)。曲妥珠與化療（NCCTGN9831）

：序(Xu)貫vs.聯(lián)合多中心、隨機(jī)III期研究主要終點(diǎn)：DFSA多柔比星C環(huán)磷酰胺T紫杉醇H曲妥珠單抗浸潤(rùn)性乳腺癌HER2陽(yáng)性I-III期N=3505術(shù)后隨機(jī)……1年……1年P(guān)erezEA,etal.JClinOncol2011;29:4491-4497.第十八頁(yè)，共三十八頁(yè)。曲妥珠單抗與化(Hua)療(NCCTGN9831):序貫vs.聯(lián)合10080604020010325476010325476OS(%)DFS(%)10080604020時(shí)間(年)時(shí)間(年)ACTHH(n=949)5年84.5%ACTH(n=954)5年80.1%ACTHH(n=949)5年91.9%ACTH(n=954)5年89.7%DFSHR=0.7795%CI:0.53-1.11P=0.022OSHR=0.7895%CI:0.58-1.05P=0.102曲妥珠單抗序貫比聯(lián)合化療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23%(P=0.022)*曲妥珠單抗序貫比聯(lián)合化療未能顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(P=0.102)分組CHF發(fā)生率AC-TH(570)3.3%AC-T-H(710)2.8%第十九頁(yè)，共三十八頁(yè)。APHINITY：曲妥珠+帕妥珠輔(Fu)助主要終點(diǎn)：浸潤(rùn)性DFS次要終點(diǎn)：浸潤(rùn)性DFS包括繼發(fā)非乳腺癌；DFS、OS、RFS、無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期、心臟安全性、總安全性、QOL201120122013–202320242011年11月：首例患者預(yù)計(jì)完成：2024年8月抗HER2治療1年(52周)術(shù)后7周內(nèi)隨機(jī)第2組手術(shù)第1組R中心確認(rèn)HER2狀態(tài)曲妥珠單抗帕妥珠單抗AT或TC6-8個(gè)周期曲妥珠單抗安慰劑10年隨訪1周內(nèi)開(kāi)始治療6-8個(gè)周期AT或TC/ct2/show/NCT01358877.第二十頁(yè)，共三十八頁(yè)。輔助/新(Xin)輔助化療方案優(yōu)選方案：AC-TH±P或TCH±PNCCN指南解釋?zhuān)篢2或N1的早期病人可使用帕妥珠單抗新輔助未使用過(guò)帕妥珠單抗的病人可在輔助階段使用其他方案：AC--多西他賽+曲妥珠單抗±帕妥珠單抗*FEC--多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗*FEC--紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗*紫杉醇+曲妥珠單抗帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽--FEC*帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+紫杉醇--FEC*第二十一頁(yè)，共三十八頁(yè)。延遲用(Yong)藥是否獲益：HERA研究HER2-陽(yáng)性可手術(shù)乳腺癌(IHC3+和/或FISH+)（n=5102）手術(shù)+(新)輔助化療+

放療赫賽汀q3wx1年（n=1703）觀察組（n=1701）赫賽汀

q3wx2年（n=1698）2005年中期分析885例交叉接受赫賽汀治療469繼續(xù)留在觀察組最終1698例患者初始分配至觀察組1354例患者無(wú)病生存第二十二頁(yè)，共三十八頁(yè)。延遲使用赫賽汀一年輔助治(Zhi)療仍有顯著DFS獲益1008060402000無(wú)病生存患者

(%)612182430364248觀察組:2005年5月16日時(shí)無(wú)病生存患者隨機(jī)分組后（月）1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480選擇赫賽汀治療患者469468455438408388358302232未選擇赫賽汀治療患者交叉入組患者開(kāi)始治療中位時(shí)間：22.8個(gè)月選擇交叉治療vs.無(wú)交叉治療：校正后HR=0.68，P=0.0077GianniL,etal.St.Gallen2009.AbstrS25第二十三頁(yè)，共三十八頁(yè)。內(nèi)容(Rong)提要第二十四頁(yè)，共三十八頁(yè)。OutcomesforT1a/bN0HER2+TumorsHER2狀態(tài)n5年RFS陽(yáng)性9877.1%陰性86793.7%JClinOncol.2014;32(20):2142-50HER2狀態(tài)n5年DFS陽(yáng)性25583.3%陰性312789.1%JClinOncol27:5700-5706.第二十五頁(yè)，共三十八頁(yè)。JClinOncol.2010Oct1;28(28):e541-2AERIOretrospectivelyreviewed2002~2008第二十六頁(yè)，共三十八頁(yè)。APT：研究設(shè)(She)計(jì)HER2+ER+或ER-淋巴結(jié)陰性腫瘤小于等于3cm入組406例入組P80mg/m2T2mg/kg12周期單周方案T6mg/kg*13周期三周方案RuddyKJ,etal.2013SABCSP3-08-05.*劑量可調(diào)整為2mg/kgIV單周持續(xù)40周**完成紫杉醇化療后可開(kāi)始放療及內(nèi)分泌治療患者特征N%年齡<501323350-7023357>704110原發(fā)腫瘤大小T1a≤0.5cm7719T1b>0.5-≤1.0cm12431T1c>1.0-≤2.0cm16942T2>2.0-≤3.0cm369患者特征N%組織學(xué)分級(jí)I高分化4411II中分化13132III低分化22856HR狀態(tài)（ER和/或PR）

陽(yáng)性27267

陰性1343350%50%第二十七頁(yè)，共三十八頁(yè)。TolaneySM,etal.SABC2013AbstractS1-04.APTtrial：DFS第二十八頁(yè)，共三十八頁(yè)。曲妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性小腫瘤NCCN指南(Nan)及StGallen共識(shí)NCCNguidelinesforbreastcancer2014v2治療閾值為T(mén)1b,也有部分專(zhuān)家認(rèn)為HER2陽(yáng)性腫瘤不論大小均應(yīng)適用曲妥珠單抗第二十九頁(yè)，共三十八頁(yè)。輔助(Zhu)/新輔助化療方案優(yōu)選方案：AC-TH±P或TCH±PNCCN指南解釋?zhuān)篢2或N1的早期病人可使用帕妥珠單抗新輔助未使用過(guò)帕妥珠單抗的病人可在輔助階段使用其他方案：AC--多西他賽+曲妥珠單抗±帕妥珠單抗*FEC--多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗*FEC--紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗*紫杉醇+曲妥珠單抗帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽--FEC*帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+紫杉醇--FEC*第三十頁(yè)，共三十八頁(yè)。內(nèi)(Nei)容提要第三十一頁(yè)，共三十八頁(yè)。Her2+型--pCR的(De)意義JClinOncol30:1796-1804薈萃分析DFSinHER2+tumor第三十二頁(yè)，共三十八頁(yè)。FDA：CTNeoBCMeta-analysis，pCR率(Lv)1TRIALSPatients(n)GBG/AGO:7：6377NSABP:2：3171EORTC/BIG:1：1856ITA:2：1589Total#patients：12993第三十三頁(yè)，共三十八頁(yè)。Study[ref.]nStageNeoadjuvanttherapypCRrate%(definition)MDAnderson[Buzdaretal.42II-IIIAP/3weeks(4C)→FEC(4C)±concomitantweeklytrastuzumab65%versus26%(ypT0/isypN0)NOAH[Giannietal.2010]235OnlyLABC(26%cT4d)A+P/3weeks(3C)→P/3weeks(4C)→CMF(3C)±concomitant3weekstrastuzumab38%versus19%(ypT0/isypN0)GeparQuattro[Untchetal.2010]445II-III(10%cT4d)EC×4→D[X]+concomitanttrastuzumab/3weeks40%(ypT0/isypN0)HannaH[Ismaeletal.2012]596II-IIID(4C)→FEC-75(4C)+concomitant3weekstrastuzumabintravenouslyorsubcutaneously34%versus39%(ypT0/isypN0)RandomizedphaseIIItrialsofchemotherapyandtrastuzumabintheneoadjuvantsetting第三十四頁(yè)，共三十八頁(yè)。ACOSGOZ1041：HER2+可手術(shù)BC(N=282)FEC→P+T(n=140*)P+T→FEC+T(n=142)

R5-FU500mg/m2表柔比星75mg/m2環(huán)磷酰胺500mg/m2d1，21d×4紫杉醇80mg/m2/w×12曲妥珠單抗4mg/kg-->2mg/kg每周×11術(shù)后q3w×40w主要入組標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤大小>2cm、淋巴結(jié)陽(yáng)性、左心室射(She)血分?jǐn)?shù)>55%主要終點(diǎn)：pBCR

(乳腺)次要終點(diǎn)：pBNCR

(乳腺+淋巴結(jié))、安全性?xún)山M患者在年齡，腫瘤分期和HR狀態(tài)(HR陰性：40%)方面均衡BuzdarA,etal.2013ASCOAbstract502.*其中2例患者未接受治療而提前退出第三十五頁(yè)，共三十八頁(yè)。ACOSGOZ1041：pCR乳腺的病理學(xué)緩解(Jie)率組1N=138組2N