烏斯他丁在危重癥中

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烏斯他?。║TI）是從人尿中提取精制而成的糖蛋白，分子量為67000，能抑制胰蛋白酶、a—糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、彈性蛋白酶、組織蛋白酶c等多種水解蛋白酶的活性。UTI分子中還具有與細(xì)胞膜受體識別和結(jié)合的位點(diǎn)，加上第10位絲氨酸上帶負(fù)電荷的硫酸軟骨素糖鏈，使其表現(xiàn)出穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜的生理功能。

1985年由日本首先開發(fā)上市，我國廣東天普集團(tuán)1999年成功開發(fā)該藥品上市，使中國成為第二個擁有烏斯他丁的國家。

藥理作用

1.烏斯他丁抑制過度炎性反應(yīng)第2頁/共17頁

UTI對創(chuàng)傷和疾病狀態(tài)下釋放的大量水解酶具有較強(qiáng)的抑制作用，減輕水解酶對正常組織器官的傷害，消除炎性因子，緩解炎癥反應(yīng)。

2.烏斯他丁改善循環(huán)與器官灌注

UTI對循環(huán)的改善具有多方面作用，抑制炎性侵害和自由基釋放，抑制鈣內(nèi)流，阻斷鈣超載所致的磷脂酶激活途徑，保護(hù)細(xì)胞膜； 下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子表達(dá)，改善白細(xì)胞黏附所引發(fā)的毛細(xì)血管堵塞，血管通透性增加的病理變化；抑制炎性反應(yīng)所致的前列腺素合酶表達(dá)的升高，該酶能促使血栓素A2的升高，從而導(dǎo)致微血栓的形成，UTI通過抑制前列腺素合酶的升高，維持內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的平衡，改善微循環(huán)。UTI還能抑制心肌抑制因子（MDF）的生成，減少臟器損害。

第3頁/共17頁 3.烏斯他丁對組織器官的保護(hù)作用

UTI的藥理作用是針對由水解酶、過度炎癥反應(yīng)、缺血缺氧等造成的組織細(xì)胞損害，并顯示了明確的臟器保護(hù)的療效。

3.1保護(hù)心肌細(xì)胞，減輕缺血再灌注損傷

3.2保護(hù)腦細(xì)胞，減少腦細(xì)胞凋亡

3.3保護(hù)肺臟，維持呼吸功能

3.4保護(hù)腎臟，維持腎小管、腎小球正常功能第4頁/共17頁 3.5保護(hù)肝臟，維持正常的代謝、解毒功能

3.6保護(hù)胃腸粘膜屏障，減少細(xì)菌移位

3.7調(diào)節(jié)正常免疫功能

烏斯他丁的臨床應(yīng)用

1.預(yù)防和治療SIRS、MODS

近年來，由于急救醫(yī)學(xué)和危重病醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展，出現(xiàn)了SIRS第5頁/共17頁

（全身炎癥反應(yīng)綜合征）和MODS(多器官功能障礙綜合征）兩個全新的概念，由于涉及許多臨床危重癥的基本過程，影響重大，對該領(lǐng)域的研究和臨床起了極大的推動作用，現(xiàn)已成為全球醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。

1991年美國胸科醫(yī)師協(xié)會、危重病醫(yī)學(xué)會首次提出全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS)這樣一個全新概念。作為集體在各種嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、燒傷、缺氧及再灌注損傷等感染與非感染因素產(chǎn)生的一種失控的全身炎癥反應(yīng)的統(tǒng)稱。據(jù)統(tǒng)計，在ICU的病人中，SIRS發(fā)生率超過60%。

SIRS是許多臨床并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)，是MODS的早期表現(xiàn)，并貫穿MODS的全過程。第6頁/共17頁

誘發(fā)SIRS、MODS的主要原因

SIRS發(fā)生的原因主要包括兩大類： 感染：由細(xì)菌、病毒、寄生蟲以及真菌等引起； 非感染：包括創(chuàng)傷、燒傷、休克、自身免疫反應(yīng)、肝硬化及胰腺炎等。 當(dāng)機(jī)體受到各種嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、燒傷、缺氧及在灌注損傷等感染與非感染等因素刺激產(chǎn)生時，損傷或打擊過大，該反應(yīng)容易失控，從而形成的一種失控的全身炎癥反應(yīng)，這種連鎖性的反應(yīng)，一旦觸發(fā)即使原發(fā)因素去除或減弱，其反應(yīng)仍可繼續(xù)，并造成繼發(fā)器官損傷，最終發(fā)展為MODS.第7頁/共17頁 MODS的危險因素： 低灌流狀態(tài)；膿毒癥；大型手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克；多次輸血；慢性阻塞性肺病、糖尿病、心臟病以及慢性腎功能衰竭等。

MODS的治療關(guān)鍵：阻斷SIRS的進(jìn)展 近年來盡管對炎癥、感染、宿主抵抗力、各種介質(zhì)及其它可導(dǎo)致遠(yuǎn)隔器官損傷的因素的認(rèn)識不斷加深，盡管對SIRS、MODS采用了諸如有效的控制感染、器官支持、營養(yǎng)支持、循環(huán)支持、抗炎治療、免疫治療、早期抗凝劑皮質(zhì)激素治療、血管活性藥物治療以及多種治療手段，取得了較大的進(jìn)展。但實(shí)踐中仍有不少患者最終發(fā)展為MOF而死亡。第8頁/共17頁

對MODS最好的治療，就是對MODS的預(yù)防

1909年歐洲首先報道人尿液中存在胰蛋白酶抑制劑，隨后人們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人體受到感染、發(fā)熱、腫瘤、休克、手術(shù)等刺激時，人體尿液中烏斯他丁（UTI----尿胰蛋白酶抑制劑）活性增高。 進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，在人體血漿內(nèi)存在較高濃度的烏斯他丁一類的蛋白酶抑制劑，而在機(jī)體受到嚴(yán)重?fù)p傷時，其被消耗，濃度明顯下降，但隨機(jī)體的恢復(fù)，其濃度又回升。這表明烏斯他丁可能具有抵抗外來刺激，減少外界損傷因子對機(jī)體的損傷，維持人體內(nèi)環(huán)境平衡的作用。 大量的藥理藥效學(xué)研究和臨床研究表明：烏斯他丁主要具有以下三個方面中藥的藥理作用，從而在機(jī)體受到外界損傷時起到保護(hù)作用：

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抑制多種蛋白、糖和脂類的水解酶的活性 抑制炎癥介質(zhì)的釋放 改善微循環(huán)和組織灌注 正因?yàn)闉跛顾【哂猩鲜鋈齻€重要的藥理作用，而這三點(diǎn)恰恰與SIRS、MODS的一些主要治療原則不謀而合：減少組織、細(xì)胞的損傷；改善循環(huán)、改善組織灌注；抗炎、抑制過度炎癥反應(yīng)。

2.膿毒癥 膿毒癥一直被視為MODS的主要因素。它是機(jī)體免疫系統(tǒng)受到強(qiáng)烈刺激，進(jìn)而引起多種生物級聯(lián)反應(yīng)所致，包括炎癥反應(yīng)過程，凝集

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纖溶系統(tǒng)改變等。其中過度炎癥反應(yīng)發(fā)生較早，且占據(jù)重要地位。 動物實(shí)驗(yàn)觀察，UTI可明顯改善濃度性休克犬一周存活率。另有觀察報道UTI對膿毒癥動物血流動力學(xué)、花生四烯酸級聯(lián)代謝產(chǎn)物與肺表面活性物質(zhì)有改善趨勢。臨床研究方面，有UTI成功治療金黃色葡萄球菌感染引起的敗血癥導(dǎo)致ARDS以及對膿毒癥治療其病死率明顯低于對照組的較多報道。

3.休克 休克是人體受到刺激時發(fā)生系列臟器功能障礙的癥狀群，其病理生理機(jī)制極為復(fù)雜，包括微循環(huán)的障礙、血液流變學(xué)的變化、組織代謝異常以及細(xì)胞功能、結(jié)構(gòu)的損害等。

UTI通過抑制血栓素和內(nèi)皮素的增高，調(diào)節(jié)內(nèi)源性血管活性物質(zhì)，抑制炎性因子和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的釋放。因此，UTI對各類型實(shí)驗(yàn)性休克動物存活率均有明顯改善。臨床觀察UTI能夠快速恢復(fù)并穩(wěn)定低血容量性休克患者血壓、脈搏以及增加尿量，對急性腎衰有明確的預(yù)防和保護(hù)作用。第11頁/共17頁 4.彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）

DIC是多種原因（創(chuàng)傷、休克、感染以及大量輸血等）導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)血栓形成，繼之因凝血因子及血小板被大量消耗、纖維蛋白溶解亢進(jìn)而發(fā)生的出血綜合征。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，UTI能同時抑制凝血因子Xa、XIIa、VIII的激活以及血管舒緩素的釋放，有利于凝血機(jī)制的改善。UTI對凝血因子的抑制呈劑量依賴性，隨著劑量的加大，療效更明顯，該藥能維持血管正常舒縮功能及內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，因而對于凝血----纖溶系統(tǒng)的平衡具有一定的調(diào)理作用。

5.ALI與ARDS SIRS發(fā)展成為MODS的過程中，最先出現(xiàn)功能障礙的器官常常是肺。急性肺損傷(ALI)、ARDS是感染、創(chuàng)傷、休克、DIC、燒傷等誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)綜合征在肺部的表現(xiàn)，是SIRS導(dǎo)致MODS的一個組成部分。第12頁/共17頁

許多實(shí)驗(yàn)報道，UTI對于膿毒癥誘導(dǎo)的ALI、ARDS具有明顯的改善作用，能減少驗(yàn)性細(xì)胞激活，降低肺濕干重比值，維持血氧分壓。臨床研究表明，UTI對ALI、ARDS具有良好的治療作用。

6.多發(fā)傷 多發(fā)傷是由單一致傷因素所造成的兩個以上的部位、器官受損，危及生命。嚴(yán)重創(chuàng)傷患者病情往往易進(jìn)展為器官急性炎癥變化，甚至壞死。UTI可穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜，對全身炎癥反應(yīng)有一定抑制作用，應(yīng)用于急性創(chuàng)傷反應(yīng)期具有較佳療效。臨床顯示，UTI對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的平均住院時間、并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率、以及病情穩(wěn)定所需時間均明顯改善。 重型顱腦外傷后，常常發(fā)生腦腫脹、昏迷、代謝紊亂、水電解質(zhì)失衡、消化道出血、肺部感染等嚴(yán)重的全身反應(yīng)。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明第13頁/共17頁 UTI能抑制缺血再灌注導(dǎo)致的腦細(xì)胞凋亡，減輕腦水腫。有報道，20例重型顱腦外傷患者的治療中使用UTI，無一例出現(xiàn)消化道出血，預(yù)后較好；該組病例同時使用大劑量20%甘露醇脫水治療，但無一例發(fā)生腎功能損害，推測可能與UTI改善腎臟血液循環(huán)，保護(hù)腎功能有關(guān)。

7.圍手術(shù)期的處理 大型外科手術(shù)作為治療手段的同時，其創(chuàng)傷對機(jī)體也是一種不同程度的損傷。手術(shù)打擊會導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降、增加感染機(jī)會、生物體趨向負(fù)蛋平衡，不利于創(chuàng)口的愈合和代謝的恢復(fù)，尤其是對老年擇期手術(shù)患者，手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率更高。有研究，UTI在老年危重外科術(shù)后早期應(yīng)用的療效顯示：UTI組預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、改善SIRS癥狀以及減少蛋白分解的能力優(yōu)于對照組，患者術(shù)后精神狀態(tài)也明顯優(yōu)于對照組，認(rèn)為UTI對降低老年危重患者器官功能不全的發(fā)生率和相第14頁/共17頁

關(guān)死亡率具有積極作用。心肺、食管及腹腔手術(shù)應(yīng)用UTI對器官保護(hù)受益非淺。

8.重癥胰腺炎 實(shí)驗(yàn)研究顯示，UTI具有良好的抗炎和促進(jìn)胰腺創(chuàng)面愈合的作用，并能改善急性壞死性胰腺炎動物胰外器官心、肺、腎、腸組織中的血流量。 許多臨床研究報道，使用UTI可明顯緩解多種胰腺炎的臨床癥狀、抑制胰酶、減輕炎性介質(zhì)對胰腺功能的損害，大幅度降低重癥胰腺炎病人APACHEII分值，減少急性腎衰、胸水等并發(fā)癥的發(fā)生率，對老年性胰腺炎，保護(hù)療效更佳。

9.燒傷第15頁/共17頁

重度燒傷時，因?yàn)樯眢w的“屏障”全線破潰，燒傷區(qū)劇烈疼痛，體液的快速外滲，血液濃縮，水、電解質(zhì)平衡發(fā)生紊亂，可引起休克，肝功能受損。而全身性感染或膿毒癥是嚴(yán)重?zé)齻颊呙媾R的最大威脅。 對燒傷動物模型研究結(jié)果顯示，使用UTI后燒傷動物死亡率、皮膚水含量，以及血清IL—6、TNF—a含量明顯降低，表皮丙二醛、超氧化物歧化酶水平、乳