噬血細(xì)胞綜合征

關(guān)于噬血細(xì)胞綜合征第1頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三特點(diǎn)HLH以發(fā)熱、肝脾腫火、肝功能損害、血細(xì)胞減少和組織細(xì)胞噬血現(xiàn)象(主要見(jiàn)于骨髓、肝脾和淋巴結(jié))為主要臨床特征，起病急、病情進(jìn)展迅速、病死率高。第2頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為主要發(fā)病機(jī)制在于NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)功能低下，不能及時(shí)有效地清除病毒或其他抗原持續(xù)刺激和活化免疫細(xì)胞，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞增殖并大量釋放多種細(xì)胞因子(所謂“細(xì)胞岡子風(fēng)暴”)，引起多器官高炎癥反應(yīng)和組織損傷。第3頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三診斷

雖然對(duì)HLH發(fā)病機(jī)制和免疫學(xué)異常等方面的了解不斷深入，但臨床上HLH的診斷仍主要基于非特異性臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。目前國(guó)際上權(quán)威和廣泛采用的HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)制定的HLH-2004方案(表1)。第4頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第5頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三注：以下臨床表現(xiàn)支持診斷：腦脊液?jiǎn)魏思?xì)胞數(shù)和(或)蛋白增高、黃疸、肝酶增高、低蛋白血癥、低鈉血癥、LDH增高；骨髓中未發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象并不能排除HLH，必要時(shí)可定期監(jiān)測(cè)復(fù)查；血清鐵蛋白≥10000μg/L對(duì)于HLH的診斷敏感性及特異性均在90％以上；NK細(xì)胞活性檢測(cè)及sCD25測(cè)定對(duì)于HLH具有較高的敏感性和特異性，但一般的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展有困難。Hb：血紅蛋白；ANC：嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)；PLT：血小板。第6頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三根據(jù)國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)診療指南，HLH分為原發(fā)性和繼發(fā)性(sHLH)兩種類(lèi)型。原發(fā)性HLH主要包括家族性HLH(FHL)和具有HLH相關(guān)基岡缺陷的免疫缺陷綜合征。目前已知多種基因突變與HLH密切相關(guān)。第7頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三sHLH主要繼發(fā)于以下情況：(1)感染：各種感染(細(xì)菌、病毒、真菌、結(jié)核、原蟲(chóng)感染)均可引起sHLH，其中病毒感染尤其EBV感染最常見(jiàn)；(2)風(fēng)濕免疫性疾?。合到y(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、川崎病、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征(ALPS)等可以合并HLH，發(fā)生巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)，現(xiàn)一般將其歸屬于sHLH范疇；(3)血液?。簮盒粤馨土?尤其T細(xì)胞或NK細(xì)胞淋巴瘤)、白血病(尤其T細(xì)胞型)、造血干細(xì)胞移植(HSCT)后均可能繼發(fā)HLH。第8頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三鑒別診斷1．原發(fā)性和sHLH的鑒別：原發(fā)性和sHLH在發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后方面有所差別。原發(fā)性HLH具有家族遺傳傾向和基因缺陷，一般發(fā)病年齡較早、病情較重、易于反復(fù)，HSCT（造血干細(xì)胞移植）為目前惟一根治性治療手段。sHLH一般無(wú)家族史或基因缺陷，但多有明確的誘因或基礎(chǔ)疾病，病情相對(duì)較輕，一般不需要HSCT治療，故即使符合HLH臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，也需盡量及時(shí)檢查是否存在HLH相關(guān)基因的突變，明確HLH類(lèi)型，指導(dǎo)臨床合理治療。第9頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第10頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三鑒別診斷2．HLH與其他疾病的鑒別：目前HLH，尤其是sHLH的診斷主要基于非特異性的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，因此需對(duì)下述臨床表現(xiàn)與HLH相似的疾病進(jìn)行鑒別，并警惕該疾病繼發(fā)HLH的可能：①重癥感染：重癥感染、全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能衰竭綜合征等。同時(shí)，HLH治療過(guò)程可能再次發(fā)熱，應(yīng)注意鑒別是HLH復(fù)發(fā)或是繼發(fā)感染。②血液?。豪矢窈奔?xì)胞組織細(xì)胞增生癥、骨髓增生異常綜合征、自身免疫性溶血性貧血等可有血象改變、肝脾腫大、肝功能異常等類(lèi)似于HLH，需加以鑒別。第11頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三治療HLH病情進(jìn)展迅速，病勢(shì)兇險(xiǎn)，F(xiàn)HL如不及時(shí)治療其生存時(shí)間很少超過(guò)2個(gè)月，所以早期、恰當(dāng)和有效的治療非常重要。疑診HLH，建議盡早由兒科血液病專(zhuān)科醫(yī)師會(huì)診。符合HLH臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，或高度懷疑HLH而未完仝達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)但病情進(jìn)展迅速者，應(yīng)立即開(kāi)始治療；病情進(jìn)展較為緩慢的患兒，可觀察至達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)后開(kāi)始采用HLH方案治療。第12頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三1．原發(fā)性HLH的治療：一旦確診，盡早按HLH-2004方案治療，有條件的應(yīng)盡早行HSCT方能根治。HLH-2004方案是目前國(guó)際上最常用的HLH治療方案，主要由糖皮質(zhì)激素、依托泊苷(VP—16)和環(huán)孢素A(CSA)組成，其主要理念在于抑制淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化、控制細(xì)胞因子風(fēng)暴和高炎癥反應(yīng)。第13頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2．sHLH的治療：由于HLH病因復(fù)雜、疾病輕重差別較大．部分病例可不需要完全按照HLH-2004方案進(jìn)行治療。對(duì)于感染相關(guān)的HLH，應(yīng)重點(diǎn)根據(jù)病因治療原發(fā)病，在治療基礎(chǔ)疾病的基礎(chǔ)上酌情使用HLH-2004方案。對(duì)于病情穩(wěn)定、臨床癥狀輕，可先加用糖皮質(zhì)激素。如不能控制者，可加用CSA及VP-16。但臨床資料表明EBV相關(guān)HLH，早期應(yīng)用VP-16效果較好。對(duì)于MAS，強(qiáng)烈免疫抑制治療(如大劑量甲潑尼龍、CSA/DEX方案)及大劑量丙球應(yīng)用一般效果良好，無(wú)效才推薦采用HLH-2004方案治療。第14頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

對(duì)于腫瘤相關(guān)的HLH，既要積極治療原發(fā)腫瘤，也要針對(duì)HLH進(jìn)行治療以抑制炎癥反應(yīng)．但具體用藥及順序需要根據(jù)患者病情個(gè)體化制定，對(duì)于HLH-2004方案治療無(wú)效或復(fù)發(fā)者(超過(guò)1次)，建議盡早進(jìn)行HSCT。第15頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三3．對(duì)癥支持治療：HLH病情危重，加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，合理處理出血、感染和多臟器功能衰竭等并發(fā)癥是降低死亡率的關(guān)鍵。治療過(guò)程中要加強(qiáng)血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)的監(jiān)測(cè)，對(duì)于凝血功能異常者，應(yīng)適當(dāng)應(yīng)用止血藥物，積極補(bǔ)充凝血因子，必要時(shí)輸注紅細(xì)胞、血小板。要加強(qiáng)臟器功能保護(hù)，預(yù)防真菌、卡氏肺囊蟲(chóng)等機(jī)會(huì)性感染。對(duì)于持續(xù)病毒感染者，可每4倜輸注丙種球蛋白0．5g(kg·次)。血漿置換或血液灌流可以去除血液中的細(xì)胞因子，對(duì)于重癥病例可能有一定幫助。第16頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三4．HSCT：HSCT為HLH重要治療手段，尤其是提高原發(fā)性HLH患者生存率的關(guān)鍵。HSCT的指征包括：原發(fā)性HLH；NK細(xì)胞活性持續(xù)降低；雖無(wú)明確陽(yáng)性家族史或基因突變，但誘導(dǎo)治療8周仍未緩解；HLH停藥后復(fù)發(fā)者。移植方式方面骨髓移植、臍帶血移植、外周血干細(xì)胞移植國(guó)際上均有采用。關(guān)于移植時(shí)機(jī)，是否疾病緩解后進(jìn)行移植成功率高于疾病活動(dòng)期移植尚有爭(zhēng)議。第17頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三5．挽救治療：盡管HLH-94方案在治療HLH上取得巨大成功，但仍有相當(dāng)一部分患者治療效果欠佳或復(fù)發(fā)。對(duì)于治療反應(yīng)小佳的患者，應(yīng)盡早采用更為強(qiáng)烈的治療方案，與難治性HLH不同的是，對(duì)于HI。H標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)良好而停藥后復(fù)發(fā)的息暫，若再次采用初始的標(biāo)準(zhǔn)方案治療一般仍有效”：冗ljjj關(guān)于難治性及復(fù)發(fā)性HLH的挽救治療經(jīng)驗(yàn)不多現(xiàn)列出部分方案供參考：第18頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三(1)抗人胸腺球蛋白(ATG)(2)環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春地辛+潑尼松(COP方案)(3)氟達(dá)拉濱聯(lián)合大劑量激素第19頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三6．療效評(píng)估：評(píng)估的內(nèi)容包括常規(guī)體檢、|血常規(guī)、生化指標(biāo)(轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、肌酐)、纖維蛋白原、血清鐵蛋白、CSA濃度?；罨糠帜蠲笗r(shí)問(wèn)(APTT)、血漿凝血醇原時(shí)間(PT)根據(jù)臨床需要進(jìn)行復(fù)查。對(duì)于HLH-2004方案治療者，胸部、腹部及頭顱的影像學(xué)檢查在第1、9、27和40周進(jìn)行。第20頁(yè)，共22頁(yè)，2023年，2月20日，星期三預(yù)后HLH曾經(jīng)是一個(gè)致命性的疾病。在國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)的方案出臺(tái)之前，兒童HLH的1年生存率接近于0，HLH-94方案引入之后，患者的5年總體生存率達(dá)到54％，F(xiàn)HL患兒HSCT后的總體生存率為62％t。隨著減低劑量預(yù)處理的采用和治療經(jīng)驗(yàn)的積累，部分治療中心的HSCT存活率可以達(dá)到92％。而繼發(fā)性HLH中，據(jù)報(bào)