藥物性肝病專題知識講座專家講座

藥品性肝病藥物性肝病專題知識講座第1頁

↗治病?

藥品↘致病?

藥物性肝病專題知識講座第2頁

藥品→→人體→→肝損害↑

藥品或/代謝產(chǎn)物

藥物性肝病專題知識講座第3頁能夠引發(fā)肝損害藥品600各種黃疸住院病人2～5%“急性肝炎”

10%暴發(fā)性肝功效衰竭25%

(臨床發(fā)生率:僅次于皮膚粘膜損害、藥品熱）藥物性肝病專題知識講座第4頁藥品生物轉(zhuǎn)化？

肝臟（微粒體、線粒體、胞液）

↓（降解、滅活或轉(zhuǎn)化）

極性小或無極性藥品→→極性物質(zhì)→體外

藥物性肝病專題知識講座第5頁藥品生物轉(zhuǎn)化一、氧化、還原和水解（第一相）肝臟（細胞色素P450

、b5

混合功效氧化酶、

↓胺氧化酶、水解酶

）

↓↗氧化藥品→還原↘水解藥物性肝病專題知識講座第6頁藥品生物轉(zhuǎn)化二、結(jié)合反應（第二相）↗膽汁排泄藥品↘尿液排泄↑

葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；⒘蚧?、谷胱甘肽、甘氨酸藥物性肝病專題知識講座第7頁藥品生物轉(zhuǎn)化三、藥品和代謝產(chǎn)物運輸（第三相）

（將第一相和第二相產(chǎn)物分泌入膽汁）

當前研究最透徹：P糖蛋白（P-glycoproteinPgp）

MRP-2

二者均存在于毛細膽管，負責將一些藥品和/或代謝產(chǎn)物泵入膽汁。藥物性肝病專題知識講座第8頁藥品引發(fā)肝損害機制（1）

損害肝細胞亞微結(jié)構(gòu)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體）粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體

↓脂肪代謝障礙細胞膜、線粒體、溶酶體損傷

脂肪肝肝細胞壞死

藥物性肝病專題知識講座第9頁藥品引發(fā)肝損害機制（2）藥品毒性代謝產(chǎn)物肝內(nèi)大分子物質(zhì)

共價結(jié)合

肝細胞壞死

（異煙肼→異煙酸+乙酰肼）藥物性肝病專題知識講座第10頁藥品引發(fā)肝損害機制（3）

分子水平干擾細胞代謝肝內(nèi)淤膽和/或細胞脂肪變性藥物性肝病專題知識講座第11頁藥品引發(fā)肝損害機制（4）藥品或代謝產(chǎn)物↘

抗原肝特異蛋白質(zhì)↗

過敏反應

肝細胞損害（大量免疫復合物在肝內(nèi)沉積重癥肝炎）藥物性肝病專題知識講座第12頁藥品引發(fā)肝損害機制（5）增加血凝、降低供肝血量和/或損傷肝血管內(nèi)皮細胞

缺氧、缺血肝細胞變性、壞死

雌激素→血凝↑心得安→肝血供↓藥物性肝病專題知識講座第13頁藥品引發(fā)肝損害機制（6）加重原有潛在肝臟疾病

巴比妥、黃胺類→肝卜啉病

免疫調(diào)整劑（左旋咪唑）→慢性肝炎肝壞死藥物性肝病專題知識講座第14頁藥品引發(fā)肝損害機制（7）藥品對肝臟損害大致分為二類

1、可預測藥品對肝臟損害（本質(zhì)性肝中毒）

①、直接肝損害ccl4、金屬鹽②、間接肝損害

a、細胞毒型四環(huán)素、氨甲喋呤、6—巰基嘌呤

b、膽汁淤積型抗精神病藥氯丙嗪抗癜癇藥卡馬西平抗高血壓藥開博通抗代謝藥磺脲類降糖藥、硫氧嘧啶抗結(jié)核藥性激素中藥千里光、蒼術(shù)、消核片

藥物性肝病專題知識講座第15頁藥品引發(fā)肝損害機制（7）藥品對肝臟損害大致分為二類

2、不可預測性肝損害(特異體質(zhì))①、過敏反應②、特異性代謝藥物性肝病專題知識講座第16頁可預測性與不可預測性肝毒性特點

特點可預測不可預測劑量依賴性常見不常潛伏期數(shù)小時~數(shù)天數(shù)周~數(shù)月對個體依賴性低高組織學表現(xiàn)小葉帶狀壞死壞死,膽汁郁積脂肪變性肉芽腫性病變膽管損傷系統(tǒng)表現(xiàn)多器官毒性藥品變態(tài)反應藥品舉例阿斯匹林大約900種

CCl4治療藥品藥物性肝病專題知識講座第17頁藥品引發(fā)肝損害機制（總結(jié)）

安全路徑

藥品去除↘↗

活性代謝產(chǎn)物

↙↘非免疫機制免疫機制↘↙

壞死、調(diào)亡↓適應藥物性肝病專題知識講座第18頁影響藥品對肝臟毒性原因藥酶誘導劑：促使藥酶活性增加→加緊藥品代謝

巴比妥、利福平、眠爾通、乙醇、苯妥英鈉等藥酶抑制劑：促使另一個藥品代謝遲緩

保太松、雙香豆素抑制甲磺丁脲代謝用藥劑量：藥物性肝病專題知識講座第19頁增加藥品性肝損害發(fā)生率及嚴重性危險原因危險原因代表性藥品主要性年紀

INH、夫喃妥因、曲格列酮60歲以上發(fā)病率、嚴重性↑

丙戊酸、水楊酸兒童常見性別

氟烷、雙氯芬酸、夫喃妥因女性多見阿莫西林-克拉維酸鹽、咪唑嘌呤男性多見劑量

對乙酰氨基酚、中草藥肝毒性取決血藥濃度抗腫瘤藥、氧青霉素類部分與劑量相關甲氨喋呤、witA總量、次數(shù)、用藥時間遺傳原因

磺胺藥、苯妥英、氟烷家族性發(fā)病阿莫西林-克拉維酸鹽與HLA關系親密丙戊酸家族性發(fā)病，與線粒體酶缺點相關藥物性肝病專題知識講座第20頁增加藥品性肝損害發(fā)生率及嚴重性危險原因（續(xù)）危險原因代表性藥品主要性過量酒精攝入對乙酰氨基酚降低閾值，加重癥狀甲氨喋呤、INH增加肝損傷及纖維化危險肥胖曲格列酮、甲氨喋呤、三苯氧胺增加肝損傷及纖維化危險禁食對乙酰氨基酚增加肝臟毒性危險腎功效衰竭四環(huán)素、甲氨喋呤增加肝損傷及纖維化危險HIV/AIDS

磺胺類增加超敏性器官移植

硫唑嘌呤、白消安增加血管毒性危險藥物性肝病專題知識講座第21頁藥品性肝病病理學改變（1）1、區(qū)帶狀壞死（zonalnecrosis）2、肝炎

①、病毒性肝炎樣反應（virualhepatitis-likereactions）

如：苯妥英鈉、磺胺類、INH等②、非特異性肝局灶性肝炎

如：阿斯匹林、半合成青霉素等③、慢性肝炎

如：甲基多巴、丙基硫氧嘧啶等3、膽汁淤積①、非炎性膽汁淤積②、炎性膽汁淤積如：紅霉素、磺酰脲類、阿莫西林-克拉維酸③、膽管膽汁淤積如：卡馬西平、氟氧西林等④、硬化性膽管炎如：5-氟脫氧脲嘧啶等藥物性肝病專題知識講座第22頁藥品性肝病病理學改變（2）4、脂肪變性①、巨泡性脂肪變性如：酒精、胺碘酮、硝苯地平等②、微泡性脂肪變性如：四環(huán)素、丙戊酸等③、磷脂貯積癥（phospholidosis）如：心舒寧、胺碘酮等5、肉芽腫性病變（肝炎）（granulomatoushepatitis）

如：奎尼丁、苯妥英鈉、別嘌呤等6、肝纖維化待如：甲氨喋呤、無機砷、維生素A7、血管病變①、肝紫癜?、?、肝靜脈血栓形成8、腫瘤藥物性肝病專題知識講座第23頁藥品性肝病診療----1標準

尋找藥品與肝病發(fā)生關系合理依據(jù)

排除其它疾病存在

尋找藥品副作用其它依據(jù)

結(jié)合病理組織學特點藥物性肝病專題知識講座第24頁藥品性肝病診療----2注意1、藥品攝入與肝損害起始時間關系2、重復用藥情況3、停藥后反應4、肝外臨床表現(xiàn)5、排除其它原因引發(fā)肝損害6、肝組織活檢7、特異性診療試驗8、在攝入各種藥品中確定造成肝損藥品藥物性肝病專題知識講座第25頁藥品性肝病診療----3

藥品可能成為肝損害原因一些情況★、最近3~6個月，開始服用一個新藥品（包含中草藥等）★、存在肝外表現(xiàn)（尤其是皮疹、淋巴結(jié)腫大、伊紅細胞增多）★、急性肝炎，不能用病毒及其它感染、代謝或免疫性疾病解釋★、存在不經(jīng)典肝病特征：肝細胞性和淤膽性混合性反應★、淤膽而肝膽影像學檢驗提醒膽管正?！?、淤膽而常見原因已排除，尤其是老年人★、淤膽或急性肝炎病例組織學特征提醒藥品性肝病或肉芽腫★、慢性肝炎不伴有本身抗體或高球蛋白血癥★、用各種藥品情況下，肝功效試驗異常★、多年服用性激素、免疫抑制劑或其它藥品患者不能解釋肝病藥物性肝病專題知識講座第26頁藥品性肝病診療----4藥品性肝病作為一個排除診療需考慮原因⊙肝炎病毒：血清學和分子病毒學（尤其HCV-RNA）⊙其它感染：EBV、CMV、HIV等⊙本身免疫性肝?。篈NA、SMA、抗LKM、IgG等⊙急性膽道梗阻⊙代謝性肝?。篧ilson病、非酒精性脂肪肝（TG、GLU、C肽）⊙肝臟血管病變⊙嗜酒⊙細菌感染⊙肝轉(zhuǎn)移性腫瘤⊙系統(tǒng)惡性疾病或淋巴瘤藥物性肝病專題知識講座第27頁藥品性肝病診療----5與急性肝功效衰竭相關藥品▲鎮(zhèn)痛藥/NSAIDS對乙酰氨基酚；布洛芬；吡羅昔康；來氟米特；尼美舒利等▲抗微生物藥阿莫西林-克拉維酸鹽；環(huán)丙沙星、氧氟沙星；磺胺；氨苯砜；INH、利福平；酮康唑；四環(huán)素；高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥品等（齊多夫定、司他夫定）▲心血管藥品胺碘酮；卡托普利；拉貝洛爾；等▲內(nèi)分泌藥品甲亢平；曲格列酮；丙基硫氧嘧啶等▲消化道藥品奧美拉唑；雷尼替丁等▲精神病藥品卡馬西平；苯妥英；丙戊酸；苯丙氨酯等▲抗腫瘤藥品卡鉑；氟他氨等▲其它別嘌呤醇；可卡因；a-干擾素；煙酸等藥物性肝病專題知識講座第28頁藥品性肝病診療----6與膽管消失綜合征相關藥品（膽汁淤積）☆阿莫西林-克拉維酸鹽；氨芐青霉素；克林霉素；四環(huán)素；紅霉素；D-青霉胺☆磺胺甲基異噁唑；雙氯西林等☆巴比妥類；氯丙嗪；苯妥英；氟哌啶醇等☆賽庚啶☆雌二醇；甲睪酮等☆甘草甜素☆西米替丁☆布洛芬藥物性肝病專題知識講座第29頁藥品性肝病診療----7

抗微生物制劑肝損傷青霉素、氨芐青霉素阿莫西林、羧芐青霉素阿莫西林-克拉維酸鹽氟氯西林頭孢菌素類氯霉素紅霉素喹諾酮磺胺類四環(huán)素急性肝炎；肉芽腫性肝炎AT輕度非特異性升高伴有膽道損傷膽汁淤積性肝炎伴有膽道損傷膽汁淤積；VBDS輕度肝損；膽汁淤積性肝炎；急性肝炎肝細胞性、膽汁淤積性肝炎；VBDS膽汁淤積性肝炎主要是膽汁郁積急性肝炎；膽汁淤積性肝炎；VBDS微泡性脂肪變性藥物性肝病專題知識講座第30頁藥品性肝病診療----8

抗真菌藥品相關肝損傷兩性霉素灰黃霉素酮康唑依曲康唑氟康唑特比萘芬氟胞嘧啶肝細胞性肝炎膽汁郁積肝炎、膽汁郁積、暴發(fā)性肝衰竭急性肝炎、連續(xù)性膽汁郁積25%有ALT升高；致命性肝壞死膽汁郁積、VBDS、暴發(fā)性肝衰竭10%出現(xiàn)一過性AT升高藥物性肝病專題知識講座第31頁藥品性肝病診療----9

糖尿病藥品肝損傷阿卡波糖（葡萄糖苷酶抑制劑）二甲雙胍人胰島素磺脲類噻唑烷二酮類曲格列酮羅格列酮匹格列酮急性肝炎膽汁郁積性肝炎；膽汁郁積混合性肝損傷急性肝炎；膽汁郁積性肝炎；VBDS亞大塊或大塊狀肝壞死；膽汁郁積急性肝炎急性肝細胞損傷藥物性肝病專題知識講座第32頁藥品性肝病診療----10

非甾體類抗炎藥品肝損傷阿司匹林嗅芬酸塞來昔布氯美辛雙氯芬酸布洛芬吲哚美辛萘普生尼美舒利保泰松劑量依賴性肝細胞損傷；Reyesyn急性肝炎；暴發(fā)性肝衰竭膽汁郁積性肝炎急性或慢性肝炎；膽汁郁積性肝炎；肝硬變急性肝炎；慢性肝炎少見急性肝炎；VBDS急性肝炎；膽汁郁積混合性肝損害急性肝炎；急性肝衰竭急性肝炎；膽汁郁積藥物性肝病專題知識講座第33頁藥品性肝病診療----11

抗腫瘤藥