強(qiáng)直性脊柱炎的目標(biāo)治療

關(guān)于強(qiáng)直性脊柱炎的目標(biāo)治療第1頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是一種累及脊柱和骶髂關(guān)節(jié)為特征的慢性進(jìn)行性炎癥疾病。如果及時(shí)診斷及合理治療，多數(shù)患者的預(yù)后比RA好。對(duì)AS的病因及發(fā)病機(jī)制的研究推動(dòng)了臨床診治的進(jìn)展，新的治療藥物不斷的出現(xiàn)，尤其是生物制劑的上市，對(duì)部分AS患者帶來(lái)了新的獲益。但這些藥物治療在為AS患者帶來(lái)希望的同時(shí)，也存在一些爭(zhēng)議與挑戰(zhàn)。關(guān)于AS的治療，目前國(guó)際上還沒(méi)有“目標(biāo)治療”這一提法，盡管2006年EULAR和國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)價(jià)學(xué)會(huì)（ASAS）對(duì)AS的治療以及抗腫瘤壞死因子（TNF）α制劑的使用作出一系列推薦，并于去年10月的美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）年會(huì)報(bào)道了2009年的修訂意見(jiàn)。以下根據(jù)“目標(biāo)治療”這一理念，結(jié)合國(guó)際組織的推薦與我國(guó)國(guó)情，對(duì)AS的治療提出一些意見(jiàn)供同行參考與討論。第2頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

一、AS的治療應(yīng)個(gè)體化這對(duì)全球各地的AS患者應(yīng)該都適用，臨床治療應(yīng)該根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)（包括中軸、外周關(guān)節(jié)受累、肌腱端炎、關(guān)節(jié)外癥狀與體征）、當(dāng)前癥狀的水平、臨床發(fā)現(xiàn)以及預(yù)后指標(biāo)（如疾病活動(dòng)性/炎癥、疼痛、功能、失能、殘疾、結(jié)構(gòu)損害、髖關(guān)節(jié)受累、脊柱畸形、患者總體狀況、包括年齡、性別、共患病、現(xiàn)用藥物等、以及患者的愿望與期望等）不斷作出調(diào)整。對(duì)AS的疾病監(jiān)測(cè)應(yīng)該包括和臨床表現(xiàn)相關(guān)的病史（如問(wèn)卷）、臨床測(cè)量、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)，以及ASAS核心評(píng)價(jià)指標(biāo)、監(jiān)測(cè)頻度應(yīng)根據(jù)癥狀、嚴(yán)重程度和治療情況個(gè)體化決定。目前比較切合實(shí)際的治療目標(biāo)應(yīng)該是，盡早、最大程度地控制癥狀、改善功能、減少畸形。第3頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

二、非藥物治療是藥物治療的

重要補(bǔ)充AS的恰當(dāng)治療應(yīng)包括非藥物療法，包括患者教育和規(guī)律的鍛煉，可以進(jìn)個(gè)人和小組的理療，必要時(shí)應(yīng)發(fā)揮患者協(xié)會(huì)/組織以及自助小組的作用。Kraag等發(fā)現(xiàn)，和不治療組比較，4個(gè)月個(gè)體化的物理治療和疾病知識(shí)教育課明顯改善AS患者的功能，但對(duì)疼痛的改善不明顯，4個(gè)月的試驗(yàn)結(jié)束后，功能的改善可一直維持4個(gè)月而不需繼續(xù)治療。1項(xiàng)對(duì)照研究評(píng)價(jià)了自助教育對(duì)AS的影響，發(fā)現(xiàn)3周后教育組功能改善優(yōu)于未教育組，但6個(gè)月后疼痛和功能的改善在兩組差別不大。另一項(xiàng)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)心理治療聯(lián)合疾病教育對(duì)疼痛無(wú)影響，但焦慮有明顯改善。截止2007年底，我國(guó)共有（助理）執(zhí)業(yè)醫(yī)師197萬(wàn)人，風(fēng)濕科醫(yī)師僅占其中的0.064%，目前全國(guó)從事風(fēng)濕科專業(yè)的從業(yè)醫(yī)師僅2200人左右。我國(guó)醫(yī)患比的嚴(yán)重失調(diào)以及患者自助組織的缺失，患者對(duì)風(fēng)濕病的認(rèn)知非常差，許多患者自我學(xué)習(xí)的能力也不夠，導(dǎo)致對(duì)疾病治療的期望值與現(xiàn)實(shí)差別極大，我國(guó)風(fēng)濕病醫(yī)護(hù)人員今后在這方面面臨的挑戰(zhàn)還非常大。第4頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、非甾體類抗炎藥（NSAID）仍然是一線治療用藥NSAID因能夠迅速改善患者腰背部疼痛和發(fā)僵，并且減輕關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，作為有疼痛和僵硬的AS患者的一線治療藥物已得到廣泛的認(rèn)可，對(duì)具有增高的GI和心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦使用非選擇性NSAID加胃粘膜保護(hù)劑，或選擇性環(huán)氧合酶（COX）-2抑制劑。對(duì)乙酰氨基酚和鴉片類鎮(zhèn)痛藥物可考慮用于那些NSAID療效不滿意、有禁忌癥或無(wú)法耐受者。研究顯示，65%-83%的AS患者在服用NSAID,但是NSAID的較多不良反應(yīng)限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。有10%-60%的患者服用NSAID后出現(xiàn)輕微的胃腸道不適癥狀，如惡心、消化不良、腹瀉等。服用NSAID3個(gè)月后出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥如消化性潰瘍、胃出血、胃穿孔等的比例為1%-2%;連續(xù)服用12個(gè)月是該比例升至2%-4%。前瞻性對(duì)照研究數(shù)據(jù)顯示，有消化性潰瘍、胃腸道出血或心血管病史的患者服用NSAID后胃腸道嚴(yán)重并發(fā)癥（出血、穿孔或梗阻）的發(fā)生危險(xiǎn)可以增加2.0-2.5倍。共患疾病、NSAID類型、多種NSAID的應(yīng)用、NSAID和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用等均為危險(xiǎn)因素。第5頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

一項(xiàng)薈萃分析對(duì)9項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)NSAID和昔布類抗炎藥對(duì)AS患者的脊柱疼痛、外周關(guān)節(jié)疼痛和功能的改善均明顯優(yōu)于安慰劑。由于未對(duì)各NSAID進(jìn)行逐一比較，無(wú)法評(píng)價(jià)某一特定藥物是否優(yōu)于另一藥物。但是傳統(tǒng)的NSAID由于較高的胃腸道不良反應(yīng)如胃腸不適、甚至胃腸道潰瘍、出血等而常常使醫(yī)生在用藥時(shí)處于兩難的境地，如何權(quán)衡其治療的利于弊是臨床醫(yī)生面對(duì)的挑戰(zhàn)。昔布類抗炎藥雖可減少嚴(yán)重胃腸道不良事件（消化道潰瘍、出血）的發(fā)生，但是仍有相當(dāng)多的患者發(fā)生消化不良與腹瀉，尤其是近年來(lái)昔布類抗炎藥在治療腫瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)的心血管事件的增加提醒廣大醫(yī)務(wù)工作者對(duì)這類藥物在AS患者的長(zhǎng)期使用中應(yīng)密切觀察這方面的不良反應(yīng)。NSAID治療的確切療程以及降低不良反應(yīng)的發(fā)生是許多臨床醫(yī)師所關(guān)注的問(wèn)題，也是目前研究的重點(diǎn)之一。ASAS/EULAR的建議是：如無(wú)禁忌證，在疾病初期或炎癥反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)規(guī)律、足劑量使用3個(gè)月以上，至少2種NSAID.2009年ASAS又修訂為，在選擇使用生物制劑前，患者應(yīng)至少使用4周時(shí)間內(nèi)對(duì)2種最大推薦劑量的NSAID無(wú)效。第6頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

近年來(lái)重新引起學(xué)術(shù)界對(duì)NSAID治療AS的重視是對(duì)其抗骨化作用的認(rèn)識(shí)。脊柱融合是AS的臨床與病理學(xué)特征，骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突關(guān)節(jié)和椎間盤間隙的骨性融合隨時(shí)間緩慢進(jìn)展，但幾乎見(jiàn)于所有病人，導(dǎo)致體態(tài)改變，靈活性喪失以及功能受限，尤其在晚期患者更明顯。自從認(rèn)識(shí)該病以來(lái)，人們對(duì)最理想的治療方法的定義是可延緩或阻止脊柱融合，如果不能促進(jìn)融合逆轉(zhuǎn)的話。一般觀點(diǎn)認(rèn)為NSAID作為抗炎鎮(zhèn)痛藥物無(wú)病情改善作用。早在1975年，Boersma應(yīng)用苯保泰松治療AS可以延緩腰椎椎體的骨化。盡管多數(shù)AS患者的癥狀可以較滿意地控制，尋找能改變脊柱融合速度的藥物（即所謂病情改善藥）的嘗試一直令人失望。主要的原因是目前對(duì)脊柱炎癥與融合的病理過(guò)程所知甚少，認(rèn)識(shí)到TNF-α是一種重要的介導(dǎo)AS中軸骨骼炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子固然重要，但其他細(xì)胞因子、細(xì)胞外酶和細(xì)胞介質(zhì)也起重要作用。還不清楚導(dǎo)致骨性融合的過(guò)程以及炎癥與骨化之間的關(guān)聯(lián)。另外，脊柱融合發(fā)生緩慢，目前還沒(méi)有足夠敏感和可靠的方法來(lái)衡量短期內(nèi)X線脊柱融合速率的變化。第7頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四四、不鼓勵(lì)全身使用皮質(zhì)激素隨機(jī)對(duì)照研究提示關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)激素對(duì)骶髂關(guān)節(jié)炎疼痛的改善明顯優(yōu)于安慰劑。骶髂關(guān)節(jié)周圍注射皮質(zhì)激素也有一定的療效，并可持續(xù)8周以上（P=0.02）。目前沒(méi)有關(guān)于關(guān)節(jié)腔注射皮質(zhì)激素對(duì)AS患者外周關(guān)節(jié)炎和肌腱炎療效的研究。有報(bào)道使用靜脈甲強(qiáng)龍治療頑固性、重癥AS患者（Ⅳ級(jí)證據(jù)），沒(méi)有關(guān)于口服皮質(zhì)激素治療AS的大系列研究。第8頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

五、如何選用病情緩解劑（DMARD）盡管柳氮磺胺吡啶（SSZ）和甲氨蝶呤似乎是國(guó)內(nèi)風(fēng)濕病醫(yī)生治療AS的首選藥物，但目前沒(méi)有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示這2中DMARD對(duì)AS的中軸疾病有療效。薈萃分析顯示，至今共發(fā)表了12個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究治療活動(dòng)性AS，結(jié)論是SSZ對(duì)AS患者的脊柱癥狀與功能改善不明顯，但對(duì)脊柱關(guān)節(jié)炎相關(guān)的外周關(guān)節(jié)炎有改善。Dougados等發(fā)現(xiàn)SSZ可明顯改善AS患者的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（P<0.01），接受SSZ治療3年者出現(xiàn)外周關(guān)節(jié)炎癥狀的概率明顯少于安慰劑組（P<0.05）。另1項(xiàng)薈萃分析顯示，SSZ僅在3個(gè)臨床指標(biāo)（晨僵持續(xù)時(shí)間、晨僵程度和疼痛程度）和1個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（IgG水平）上優(yōu)于安慰劑。德國(guó)Braun教授牽頭完成的歐洲12個(gè)中心的、隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)價(jià)了SSZ對(duì)由活動(dòng)性分類未定脊柱關(guān)節(jié)炎（uSpA）或早期AS引起的、癥狀在5年內(nèi)的炎性腰痛的療效。研究的結(jié)論是SSZ在治療uSpA的癥狀與體征上與安慰劑比較差別不大，對(duì)無(wú)外周關(guān)節(jié)炎的IBP，SSZ似乎更有效。該結(jié)果與大家目前的認(rèn)識(shí)與用藥習(xí)慣截然相反，引起了一些爭(zhēng)論與探討。第9頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

由于甲氨蝶呤在RA治療獲得巨大成功并已成為金標(biāo)準(zhǔn)，多年來(lái)一直有人希望甲氨蝶呤能在AS的治療中重現(xiàn)輝煌，但目前還缺乏證據(jù)。甲氨蝶呤在我國(guó)被廣泛用于AS的治療，其根據(jù)主要是參考甲氨蝶呤對(duì)RA的治療經(jīng)驗(yàn)，盡管國(guó)內(nèi)尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究資料，1項(xiàng)為期6個(gè)月的多中心前瞻性觀察研究顯示，甲氨蝶呤7.5mg/周對(duì)26例中的23例早期AS的晨僵時(shí)間、腰痛、牙痛關(guān)節(jié)數(shù)、患者及醫(yī)師總體評(píng)價(jià)均由明顯改善，但髖關(guān)節(jié)與胸、腰部活動(dòng)度、免疫球蛋白及CRP水平治療前后無(wú)明顯變化。一項(xiàng)關(guān)于甲氨蝶呤治療AS的系統(tǒng)性回顧，有3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共涉及116例AS患者，每周口服甲氨蝶呤7.5~10.0mg，分別與安慰劑合用或單用萘普生1.0g/d對(duì)照。作者的結(jié)論是目前還缺乏證據(jù)支持將甲氨蝶呤用于AS的治療。第10頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

一些研究者嘗試非口服方法給藥以增強(qiáng)療效和減少甲氨蝶呤的不良反應(yīng)，也有人認(rèn)為甲氨蝶呤之所以對(duì)AS缺乏療效，可能是甲氨蝶呤的劑量不足，起不到免疫抑制和病情改善的作用。然而歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟2006年大會(huì)報(bào)道的多中心開(kāi)發(fā)研究顯示，甲氨蝶呤20mg/周皮下給藥，治療6個(gè)月后ASAS20應(yīng)答僅見(jiàn)于25%的患者，ASAS40應(yīng)答僅見(jiàn)于10%的患者，沒(méi)有患者達(dá)到ASAS70應(yīng)答。這一研究結(jié)果再次否定了甲氨蝶呤對(duì)AS的治療作用。面對(duì)這些相互矛盾的證據(jù)，臨床工作中應(yīng)如何選藥？筆者個(gè)人的意見(jiàn)是：如果AS患者有以下預(yù)后不良因素，如髖關(guān)節(jié)受累、幼年發(fā)病、病初即有明顯的炎癥反應(yīng)、明顯的外周關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)外表現(xiàn)等，不妨在規(guī)律、足量使用NSAID的基礎(chǔ)上加用甲氨蝶呤和（或）SSZ，因?yàn)檫@些藥物價(jià)格低廉，副作用已經(jīng)經(jīng)過(guò)近30年的認(rèn)識(shí)與考驗(yàn)，比較好觀察與監(jiān)測(cè)，同時(shí)也有部分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的有效性研究。第11頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

六、持續(xù)高度活動(dòng)的AS患者應(yīng)選用TNF抑制劑目前發(fā)表的雙盲、安慰劑隨機(jī)對(duì)照研究均證實(shí)了TNF抑制劑的療效和不良反應(yīng)，依那西普（Etanercept）、英夫利西單抗（Infliximab）而后阿達(dá)木單抗（Adalimumab）均可明顯改善AS患者的疼痛與功能，是國(guó)內(nèi)外目前治療AS療效最好、起效最迅速的藥物，而且可以在治療2~4周后明顯改善骶髂關(guān)節(jié)或脊柱磁共振（MR）可見(jiàn)的病變，有可能明顯減少疾病的致殘率。這些優(yōu)點(diǎn)使這3種藥物在短時(shí)間內(nèi)均被美國(guó)FDA和歐盟批準(zhǔn)用于治療AS，并迅速進(jìn)入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷的范圍。國(guó)內(nèi)的藥物注冊(cè)研究也證實(shí)了2種抗TNF制劑治療AS的療效與安全性、對(duì)廣大中國(guó)風(fēng)濕病醫(yī)務(wù)工作者來(lái)說(shuō)，最大的挑戰(zhàn)是該類藥物價(jià)格昂貴，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)廣大AS患者的支付能力。第12頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

研究結(jié)果提示，炎癥與AS骨破壞的啟動(dòng)相關(guān)，而一旦炎癥已導(dǎo)致骨增生啟動(dòng)，此后發(fā)生的骨增生過(guò)程與炎癥的關(guān)系就不那么密切了。最近研究也發(fā)現(xiàn)，炎癥與關(guān)節(jié)強(qiáng)直通過(guò)某種方式相聯(lián)系，但兩者均為幾乎獨(dú)立的過(guò)程、可能受不同的遺傳易感因子控制。因此對(duì)AS骨增生最有效的抑制可能要在早期炎癥階段（即結(jié)構(gòu)性損傷發(fā)生之前）控制炎癥。這也是為什么在剛剛舉行的2010年EULAR上，對(duì)AS的治療強(qiáng)調(diào)應(yīng)分秒必爭(zhēng)。第13頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四七、沙利度胺（Thalidomide）的補(bǔ)充治療作用：沙利度胺于1957年作為治療妊娠反應(yīng)的鎮(zhèn)靜藥物在歐洲上市，但1961年便由于導(dǎo)致上萬(wàn)例的海豹胎而退出市場(chǎng)。隨后國(guó)外有沙利度胺治療紅斑結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、移植物抗宿主反應(yīng)、艾滋病、結(jié)節(jié)病和結(jié)核病的個(gè)案報(bào)道，并發(fā)現(xiàn)其作用的基礎(chǔ)為抗TNF以及IL-1、IL-6、前列腺素等炎癥介質(zhì)。目前發(fā)表的2項(xiàng)開(kāi)放性研究證實(shí)，沙利度胺對(duì)難治性AS是一個(gè)極有潛在治療價(jià)值的藥物，在治療那些有高度致殘風(fēng)險(xiǎn)的AS患者方面，尤其是受經(jīng)濟(jì)條件限制的患者，沙利度胺應(yīng)占有重要的地位。筆者的經(jīng)驗(yàn)是將其作為生物制劑停藥的后續(xù)補(bǔ)充治療，可以減少疾病復(fù)發(fā)的概率，其療效優(yōu)于單用NSAID或SSZ，推薦的劑量為50mg/晚。根據(jù)個(gè)體差異可逐漸增加至100~150mg/晚。主要不良反應(yīng)為嗜睡、困倦等，國(guó)外報(bào)道多見(jiàn)的外周神經(jīng)炎在國(guó)內(nèi)患者中并不多見(jiàn)。第14頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

八、雷公藤的治療價(jià)值：雷公藤的抗炎與免疫抑制作用已在RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的應(yīng)用中得到證實(shí)，僅以少量非安慰劑對(duì)照的研究其在AS的療效與安全性。我國(guó)SFDA已經(jīng)批準(zhǔn)雷公藤用于治療AS并在國(guó)內(nèi)部分地區(qū)廣泛使用，僅江蘇省人民醫(yī)院，2008年雷公藤的用量是62萬(wàn)片，2009年每月的用量為5萬(wàn)片。對(duì)雷公藤治療AS患者的特殊憂慮是，AS患者的高發(fā)年齡為18~22歲，其對(duì)男性生殖系統(tǒng)的抑制可能造成不育，應(yīng)認(rèn)真評(píng)價(jià)該治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益比。第15頁(yè)，共19頁(yè)，2023年，2月20日，星期四九、外科手術(shù)在AS的治療地位無(wú)論年齡大小，如疼痛難以控制，出現(xiàn)殘疾或由結(jié)構(gòu)破壞的X線證據(jù)，推薦進(jìn)行全髖置換。脊柱手術(shù)（如矯正性截骨術(shù)和固定術(shù)）對(duì)某些患者可能有益。導(dǎo)致