藥品安全性回顧專家講座

藥品安全性回顧張華藥品安全性回顧第1頁藥品概述

凡事均含有兩面性，即“福為禍所系”，藥品更是如此。藥品是把雙刃劍，療效與不良反應并存，藥品除治療作用外，也存在危害性，它能損傷患者，造成殘疾，甚至死亡。其盤根錯節(jié)、利弊相依，潛伏隱蔽，出沒無常。藥品和食品安全性已成為全球性嚴重問題！對藥品要一分為二，既要看到有利一面，又要看到不利一面，大多數(shù)藥品都有或多或少不良反應。因為基因、性別、年紀、體質(zhì)、疾病不一樣，個體對藥品療效、不良反應表現(xiàn)都不相同。所以，人們須從本質(zhì)上認識藥品,既不恐懼,也不麻痹，要熟悉藥品有效性和安全性，時刻保持高度警覺,細微觀察，躲避和降低藥品對人類危害。藥品安全性回顧第2頁藥品概述藥品性損害現(xiàn)已成為主要致死疾病之一，排序于心血管病、腫瘤、慢阻肺、腦卒中之后，位居第5。據(jù)報道，美國醫(yī)院患者發(fā)生藥品性損害而死亡病例每年約為10萬例；據(jù)我國ADR監(jiān)測中心匯報：我國每年發(fā)生ADR者約250萬人次，由此而住院者100萬多人次，其中死亡50萬人，從而增加醫(yī)藥費40億元。藥品性損害現(xiàn)已對人類健康組成威脅，成為一個全球性問題，引發(fā)人們廣泛關(guān)注。依據(jù)聯(lián)合國公報，除正常和疾病致死外，全球人類主要非正常死因排序為:藥品安全性回顧第3頁全球人口主要死因分析表１．全球人口非正常死因排序和人數(shù)——————————————————————————————排序非正常死因死亡總數(shù)(萬人次)——————————————————————————————1藥品不良反應和不良事件201.02工傷110.03自殺101.04道路交通事故99.95暴力沖突與事件56.36戰(zhàn)爭50.27艾滋病31.28職業(yè)事故21.0——————————————————————————————藥品安全性回顧第4頁藥品

Drug用于預防、診療、治療疾病特殊商品，是人們防病治病，調(diào)整生理功效、提升健康水平主要武器。藥品是一把雙刃劍藥品安全性回顧第5頁一.藥品不良反應和事件定義3月4日由國家衛(wèi)生部與國家食品藥品監(jiān)督管理局共同頒部《藥品不良反應匯報和監(jiān)督管理方法》明確界定：藥品不良反應(AdversDrugReactions，ADR)是指合格藥品,在正慣使用方法用量(適應證、劑量、給藥路徑、療程、相互作用)下,出現(xiàn)與用藥目標無關(guān)或意外有害反應，即為藥品不良反應。藥品安全性回顧第6頁藥品不良反應定義依據(jù)國際醫(yī)學科學組織委員會(CIOMS)推薦：分為十分常見、常見、少見、偶見等6級：發(fā)生率大于10％者為十分常見發(fā)生率在2％～10%％之間者為常見發(fā)生率在1％～2％間者為少見發(fā)生率在0.1％～1％間者為偶見發(fā)生率在0.01％～0.1％之間者為罕見發(fā)生率小于0.01％者為十分罕見藥品安全性回顧第7頁何為藥品不良事件？

藥品不良事件(AdverseDrugEvent，ADE)定義與ADR不盡相同。國際協(xié)調(diào)會議(ICH)定義為患者在用藥時出現(xiàn)不利臨床事件，不一定與該藥有因果關(guān)系。FDA定義為患者在應用任何劑量藥品、醫(yī)療器械、特殊營養(yǎng)品時出現(xiàn)可疑不良后果。WHO國際藥品監(jiān)測合作中心定義是患者在用藥時所出現(xiàn)不利臨床事件。藥品安全性回顧第8頁指合格藥品在正慣使用方法用量下出現(xiàn)與用藥目標無關(guān)或意外有害反應。排除了治療失敗、藥品過量、藥品濫用、不依從用藥和用藥差錯情況。藥品不良反應

AdverseDrugReaction,ADR藥品安全性回顧第9頁藥品不良事件

AdverseDrugEvent,ADE

是指用藥過程中出現(xiàn)不良醫(yī)學事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。藥品安全性回顧第10頁嚴重不良事件/反應

SeriousAdverseEventorReaction嚴重不良反應指在任何劑量下出現(xiàn)并造成以下后果之一反應(WHO)：

造成死亡；威脅生命；造成住院或住院時間延長；造成人體永久或顯著傷殘。藥品安全性回顧第11頁嚴重不良事件/反應

SeriousAdverseEventorReaction嚴重不良反應指在任何劑量下出現(xiàn)并造成以下后果之一反應（我國）：造成死亡；致癌、致畸、致出生缺點；對生命有危險并能夠造成人體永久或顯著傷殘；對器官功效產(chǎn)生永久損傷；造成住院或住院時間延長。藥品安全性回顧第12頁非預期不良反應

UnexpectedAdverseReaction不良反應性質(zhì)和嚴重程度與國內(nèi)藥品說明書或上市文件內(nèi)容不一致，或不能從藥品特征預知不良反應。藥品安全性回顧第13頁藥品不良反應引發(fā)法律糾紛依據(jù)權(quán)威數(shù)據(jù)統(tǒng)計：我國各級法院受理醫(yī)療訴訟案件為170萬例，其中包括藥品糾紛63萬例，占糾紛總數(shù)37%。藥品安全性回顧第14頁ADR種類和臨床表現(xiàn)形式副作用毒性反應后遺效應

首劑效應繼發(fā)反應變態(tài)反應特異質(zhì)反應藥品依賴性撤藥綜合癥致癌作用致突變致畸作用藥品安全性回顧第15頁副作用是指藥品按正慣使用方法用量使用時所出現(xiàn)與藥品藥理學活性相關(guān)，但與用藥目標無關(guān)作用。普通都較輕微，多為一過性可逆性機能改變；伴隨治療作用同時出現(xiàn)；比如：阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當阿托品用于解除膽道痙攣時，心悸、口干成為副作用。藥品安全性回顧第16頁毒性反應因為病人個體差異、病理狀態(tài)或適用其它藥品引發(fā)敏感性增加，在治療量時造成某種功效或器質(zhì)性損害。普通是藥理作用增強。如氨基糖苷類抗生素鏈霉素、慶大霉素等含有耳毒性。過分作用(excessiveeffect)：指使用推薦劑量時出現(xiàn)過強藥理作用，在定義上與毒性作用相符。藥品安全性回顧第17頁后遺效應是指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時殘余生物效應。遺留時間可長可短、危害輕重不一。比如:如服用巴比妥類催眠藥后次晨宿醉現(xiàn)象。藥品安全性回顧第18頁是指一些病人在初服某種藥品時，因為肌體對藥品作用還未適應而引發(fā)不可耐受強烈反應。比如：哌唑嗪等按常規(guī)劑量開始治療?？芍卵獕后E降。首劑效應藥品安全性回顧第19頁是因為藥品治療作用所引發(fā)不良后果，又稱治療矛盾。非藥品本身效應，而是藥品主要作用間接結(jié)果。普通不發(fā)生于首次用藥，首次接觸時需要誘導期，停頓給藥反應消失。如廣譜抗生素長久應用可改變正常腸道菌群關(guān)系，使腸道菌群失調(diào)造成二重感染(superinfection）。

繼發(fā)反應藥品安全性回顧第20頁變態(tài)反應藥品或藥品在體內(nèi)代謝產(chǎn)物作為抗原刺激機體而發(fā)生不正常免疫反應。這種反應發(fā)生與藥品劑量無關(guān)或關(guān)系甚少，治療量或極小量都可發(fā)生。臨床主要表現(xiàn)為皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。

藥品安全性回顧第21頁特異質(zhì)反應因先天性遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥品本身藥理作用無關(guān)有害反應。該反應和遺傳相關(guān)，與藥理作用無關(guān)。大多是因為肌體缺乏某種酶，是藥品在體內(nèi)代謝受阻所致反應。假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀膽堿后，因為延長了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停。

藥品安全性回顧第22頁藥品依賴性藥品依賴性是重復地(周期性或連續(xù)性)用藥所引發(fā)人體心理上或生理上或兼有二者對藥品依賴狀態(tài)，表現(xiàn)出一個強迫性要連續(xù)或定時用藥行為和其它反應。精神依賴性：凡能引發(fā)令人愉快意識狀態(tài)任何藥品即可引發(fā)精神依賴性，精神依賴者為得到欣快感而不得不定時或連續(xù)使用某種藥品。身體倚賴性：用藥者重復應用某種藥品造成一個適應狀態(tài)，停藥后產(chǎn)生戒斷癥狀，使人非常痛苦，甚至危及生命。阿片類和催眠鎮(zhèn)靜藥在重復用藥過程中，先產(chǎn)生精神依賴性，后產(chǎn)生身體依賴性。藥品安全性回顧第23頁一些藥品在長久應用后，機體對這些藥品產(chǎn)生了適應性，若突然停藥或減量過快易使機體調(diào)整機能失調(diào)而發(fā)生功效紊亂，造成病情或臨床癥狀上一系列反跳，回升現(xiàn)象和疾病加重等。比如：停用抗高血壓藥出現(xiàn)血壓反跳以及心悸、出汗等癥狀。

停藥綜合征藥品安全性回顧第24頁致癌作用化學藥品誘發(fā)惡性腫瘤作用。人類惡性腫瘤80-85%為化學物質(zhì)所致。藥品安全性回顧第25頁致突變指導起遺傳物質(zhì)DNA損傷性改變。為試驗結(jié)論，可能致畸、致癌作用原因，只有參考價值。藥品安全性回顧第26頁致畸作用指藥品影響胚胎發(fā)育而形成畸胎作用。畸胎有一定自然發(fā)生率，因果判斷困難，只能預計危險度。藥品安全性回顧第27頁ADR分類發(fā)生時間（Onset）程度(Severity)藥品安全性回顧第28頁ADR發(fā)生時間分類從最終一次給藥至首次出現(xiàn)ADE時間急性：0-60分鐘，占4.3%亞急性：1-二十四小時，占86.5%潛伏性:大于2天，占3.5%藥品安全性回顧第29頁ADR程度分類

輕度(Mild)：輕度不適，不影響正常功效，普通不需尤其處理。中度(Moderate)：顯著不適，影響日?；顒?，需要減量/撤藥或做特殊處理。重度(Severe)：不能從事日?；顒樱瑢ΠY治療不緩解，需馬上撤藥或做緊急處理。藥品安全性回顧第30頁ADR分型藥品安全性回顧第31頁ADR藥理學分型A型(Augmented)：是藥理作用過強所致通常是劑量相關(guān)，并能夠預知發(fā)生率高，基本上三分之二ADR是A型包含副作用，毒性反應，后遺效應，首劑效應，繼發(fā)反應，停藥綜合征等比如：普萘洛爾和心臟傳導阻滯；抗膽堿能類和口干藥品安全性回顧第32頁B型(Bizarre)：與劑量不相關(guān)，不可預知與常規(guī)藥理作用無關(guān)包含變態(tài)反應，特異質(zhì)反應等比如：氯霉素和再生障礙性貧血ADR藥理學分型藥品安全性回顧第33頁ADR藥理學分型C型(Chronic):與長久用藥相關(guān)包括劑量蓄積比如：非那西丁和間質(zhì)性腎炎；抗瘧藥和視覺毒性藥品安全性回顧第34頁ADR藥理學分型D型(delayed):遲發(fā)效應（不依賴于劑量）致癌（免疫抑制劑）致畸性（胎兒乙內(nèi)酰脲綜合癥）藥品安全性回顧第35頁藥品不良反應與事件關(guān)系表２．藥品不良反應和不良事件主要區(qū)分——————————————————————————藥品不良事件藥品不良反應ADEADR——————————————————————————因果關(guān)系：未必一定有必定有原因：不限定于藥品僅限定于藥品樣本量：近期、突發(fā)、群體遷延、散發(fā)、個體性質(zhì)：假劣藥、超適應證、超劑量、療程潛在、正常影響：極大較小責任：有無可預知性可預警可防范——————————————————————————藥品安全性回顧第36頁誤用、差錯等藥品不良反應質(zhì)量問題不良事件疑似藥品不良反應藥品安全性回顧第37頁范例1氨基糖苷類抗生素致耳毒性1例旅行者腹瀉兒童在由煙臺返京路途中，中途下車應用慶大霉素8萬IU肌內(nèi)注射，第4日出現(xiàn)蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性腎小管內(nèi)膜損傷、并出現(xiàn)耳聾。我國7歲以下兒童因為不合理使用抗生素而造成耳聾者多達30萬例，占總體聾啞兒童百分比高達30%～40%，而一些發(fā)達國家僅有0.9%。春晚，在轟動全球著名舞蹈《千首觀音》中，21位演員中有17位是由注射慶大霉素等氨基糖苷類抗生素而致聾。藥品安全性回顧第38頁范例2唑類抗真菌藥引發(fā)肝損傷北京某醫(yī)院為一女性甲癬患者，服用酮康唑而致急性肝萎縮、黃疸、壞死而死，引發(fā)糾紛。當前，已經(jīng)有46例肝損傷患者死亡，初始表現(xiàn)胃納不佳、惡心、類傳染性肝炎癥狀。咪唑類抗真菌藥(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功效異常、中毒性肝炎、肝衰竭等癥狀匯報；灰黃霉素也有肝衰竭報道。藥品安全性回顧第39頁范例3氟喹諾酮類抗菌藥誘發(fā)精神病北京郵電大學校醫(yī)院為一大三男性感冒患者，在診療有繼發(fā)感染下開具環(huán)丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急性精神失常、休學而被索賠。當前，已經(jīng)有數(shù)百例造成精神異常報道。西安交大第一醫(yī)院對老年糖尿病合并足感染者靜滴左氧氟沙星0.2g(100ml)，當?shù)稳?0ml時，突然出現(xiàn)煩躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min，馬上停藥、糾正心衰、反抗過敏，2小時后出現(xiàn)房顫、血壓降低、呼吸停頓而死。氟喹諾酮類如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星等可引發(fā)過敏、過敏性休克、精神錯亂、抑郁等，培氟沙星可引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)功效失調(diào)、頭痛、失眠。藥品安全性回顧第40頁范例4靜滴萬古霉素出現(xiàn)“紅人綜合征”和嚴重白細胞計數(shù)降低成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院治療一肺炎伴咳嗽、少許胸腔積液患者，痰培養(yǎng)有中間葡萄球菌，給予萬古霉素0.5g，bid，連續(xù)4日，出現(xiàn)高熱、畏寒、昏迷，白細胞計數(shù)為0.9×109/L，緊急停藥，輸血、給予粒細胞集落刺激因子，經(jīng)3日治療后恢復，白細胞計數(shù)為7.09×109/L。分析與藥品直接抑制骨髓相關(guān)。另外，萬古霉素靜注過快，可見心臟停搏、變態(tài)、紅人或紅頸綜合征(Redmansyndrome)，表現(xiàn)為藥品熱、皮疹、蕁麻疹、瘙癢，面、頸、胸、背、上身、上肢皮膚潮紅或血壓下降、針刺感、疼痛、肌痙攣、心動過速。注射相關(guān)發(fā)紅由組胺釋放所引發(fā)。藥品安全性回顧第41頁范例5靜滴頭孢哌酮出現(xiàn)“失血性休克和低凝血酶原血癥

河南省一人民醫(yī)院為１例63歲女性膽石癥患者在圍手術(shù)期預防感染,術(shù)中應用頭孢哌酮2g，bid,靜滴,于術(shù)后3h出現(xiàn)牙齦出血、手術(shù)創(chuàng)面滲血，醫(yī)師認為是正常手術(shù)后出血和牙結(jié)石出血，繼續(xù)靜滴，結(jié)果于術(shù)后5h出現(xiàn)失血性休克(血紅蛋白5.7g/dl、血壓30/20mmHg)，經(jīng)搶救無效死亡。頭孢菌素中頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢孟多酯、頭孢特侖匹酯、頭孢泊肟匹酯、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、美羅培南可抑制腸道正常菌群，降低維生素K合成，造成維K依賴性凝血因子合成降低；并減弱凝血功效(低凝血酶原血癥)而致出血。藥品安全性回顧第42頁藥品不良反應損害賠償現(xiàn)行法律中無依據(jù)需要強調(diào)是在實踐中，并非全部嚴重ADR和ADE發(fā)生都與醫(yī)療機構(gòu)或醫(yī)務人員無關(guān)!我國臨床不合理用藥情況不容樂觀！如在用藥中，醫(yī)務人員出現(xiàn)過失或低級錯誤，包含不對癥(坦洛新用于降壓)、超適應證(二甲雙胍用于減肥)、錯用藥(腸球菌感染應用克林霉素)、使用過期藥、超劑量和療程用藥、使用方法錯誤(大觀霉素靜注)、有禁忌證(司來吉蘭用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者發(fā)生ADR后，醫(yī)務人員救治不妥或搶救不及時而致患者出現(xiàn)嚴重后果，則要負擔法律責任。這種過失行為與前面幾個情況有著本質(zhì)不一樣，則轉(zhuǎn)變?yōu)锳DE。藥品安全性回顧第43頁范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染北京一著名以創(chuàng)傷、燒傷綜合醫(yī)院脊柱骨科為一老人實施腰椎間盤突出矯正術(shù)，為預防感染術(shù)前3日靜滴頭孢哌酮/舒巴坦(鈴蘭欣)3g,bid，而術(shù)后繼續(xù)應用13日(曾出現(xiàn)腹瀉先兆)，發(fā)生嚴重球、桿菌百分比失調(diào)，抗生素相關(guān)性腹瀉(antibioticassociateddiarrhea,AAD)俗稱偽膜性腸炎或二重感染而死，分析為大量、長久濫用抗生素而引發(fā)。后因為無法舉證預防感染應用大量、長久、超廣譜抗生素證據(jù)，而敗訴被索賠。藥品安全性回顧第44頁范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染AAD發(fā)病率因人群及抗生素差異而不一樣，普通在5%～25%發(fā)病原因:(1)抗生素造成腸道菌群失調(diào)，使腸道生理性細菌顯著降低，多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸降低，未經(jīng)發(fā)酵多糖、有機酸、陽離子滯留腸道引發(fā)滲透性腹瀉。(2)抗生素直接作用引發(fā)腸黏膜損害，腸上皮纖毛萎縮及細胞內(nèi)酶活性降低，或與腸內(nèi)膽汁結(jié)合使脂肪吸收降低，造成吸收障礙性腹瀉。

(3)抗生素抑制腸道正常菌群，使主要致病菌艱難梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生腸毒素（毒素A）和細胞毒素（毒素B），毒素A破壞黏膜上皮細胞cAMP系統(tǒng)使水和鹽分泌增加造成分泌性腹瀉，毒素B直接損傷腸壁細胞，引發(fā)炎癥、滲出性腹瀉。(4)一些抗生素如紅霉素是胃動素受體激動劑，可刺激胃竇和十二指腸收縮，引發(fā)腸蠕動改變，造成腹瀉、腸痙攣。氨基糖苷類、多粘菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽等抗生素可直接引發(fā)腸黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮、細胞內(nèi)酶活性降低，造成吸收不良性腹瀉。藥品安全性回顧第45頁范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染

研究顯示：第3代頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與2代頭孢比較有顯著性差異。應用抗生素級別越高，AAD出現(xiàn)時間越早為老年人選取抗生素：①依據(jù)感染，能應用窄譜低級盡可能不用高級、超廣譜；②能不加β-內(nèi)酰胺酶不選加酶；③能單一用藥盡可能不聯(lián)適用藥；④在用藥4～5天后注意大便性狀，必要時做便球/桿百分比、大便涂片查找真菌。AAD發(fā)生后抗真菌治療以口服足療程為主，但真菌腸炎同時合并尿路真菌感染者，提議靜滴治療。較長程用藥或聯(lián)適用藥時，如泌尿或膽系感染、甚至混合感染，可同服腸道益生菌，利于腸黏膜屏障修復，確保腸道菌群平衡，延遲或降低AAD發(fā)生。

吳迪,沈可欣.中華醫(yī)院感染學雜志.,17(5):587.周雪艷.中國微生態(tài)學雜志,,16(6):376-377.McfarlandLV.antibiotic-assciateddiarrheaDigdis,1998,16:292-307.

藥品安全性回顧第46頁范例7濫用抗凝血藥而引發(fā)下肢截癱北京一著名行業(yè)醫(yī)院骨科實施膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，行腰部穿刺麻醉，術(shù)后2日發(fā)生下肢截癱，檢驗手術(shù)、麻醉均未有問題，但腰椎L3-5有大量出血性血栓，重復分析因為術(shù)前1周為預防手術(shù)血栓而靜滴肝素鈉造成凝血機制異常而致。后由無法舉證術(shù)前應用和說明書有提醒慎重應用，判定為醫(yī)療事故敗訴被索賠。肝素鈉尚可引發(fā)血小板降低癥(HIT)，并可由HIT發(fā)展為血栓，甚至可在停藥后數(shù)周發(fā)生。美國FDA已于12月提出警示。藥品安全性回顧第47頁范例8濫用坦洛新引發(fā)糾紛

北京一著名三甲醫(yī)院心內(nèi)科醫(yī)師，為降壓而應用坦洛新(坦索羅辛)治療高血壓病，結(jié)果引發(fā)糾紛，說明書提醒其適應證為良性前列腺增生。女性患者無前列腺更非前列腺增生，發(fā)生投訴而無法舉證而敗訴。坦洛新為選擇性腎上腺素能α1受體阻斷劑，其中α1受體又分為α1A、α1B、α1C受體，α1A受體主要分布于前列腺、膀胱頸、尿道平滑肌，而α1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要選擇性阻斷泌尿道平滑肌上α1A受體，改進尿頻、殘尿和排尿困難等癥狀，而非降低血壓。醫(yī)生單憑經(jīng)驗開藥而出現(xiàn)失誤。藥品安全性回顧第48頁案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應章丘市一醫(yī)院在治療肺炎中應用頭孢哌酮靜滴，出現(xiàn)嚴重面部潮紅、胸痛、腹痛、頭痛、四肢痙攣等“醉酒樣”反應，經(jīng)搶救幸免致死。檢驗原因發(fā)覺在治療同時給予氫化可松，分析因為氫化可松注射液中含有乙醇，頭孢哌酮可抑制乙醛脫氫酶，使乙醇在體內(nèi)經(jīng)腎氫酶1氧化為乙醛后，不能繼續(xù)氧化分解，造成乙醛在體內(nèi)蓄積而致“雙硫侖樣”反應。醫(yī)生對有害相互作用不知曉。

藥品安全性回顧第49頁案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應進入體內(nèi)酒精需被代謝而排出，90%～98%乙醇在肝臟被氧化代謝，其過程約分為3步：(1)接收由腎臟輔酶Ⅰ、肝醇脫氫酶、乙醇脫氫酶作用氧化為乙醛；(2)其后，乙醛在乙醛脫氫酶代謝繼續(xù)氧化為乙酸；(3)乙酸繼續(xù)氧化為二氧化碳和水。但有些藥可抑制乙醛脫氫酶(Acetaldehydedehydrogenase)活性，使乙醛代謝路徑受阻，造成中毒。在體內(nèi)蓄積，出現(xiàn)眩暈、嗜睡、幻覺、全身潮紅、頭痛、嘔吐、血壓下降、呼吸抑制、驚厥、心功異常，甚至休克和死亡。稱為“戒酒硫樣反應”或“雙硫侖樣反應”，多在酒后1小時出現(xiàn)癥狀藥品安全性回顧第50頁案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應

屬于乙醛脫氫酶抑制劑藥品有許多：包含胰島素、華法林、硝酸甘油、氯丙嗪、苯海拉明、硝酸異山梨酯、甲苯磺丁脲；抗菌藥品有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素、灰黃霉素、及含有甲硫四氮唑側(cè)鏈結(jié)構(gòu)頭孢哌酮、頭孢替安、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢米諾、頭孢孟多、頭孢呋辛、拉氧頭孢等抗生素，為防止雙硫侖樣反應，宜告戒患者在應用上述藥品時及停藥5日內(nèi)禁酒。同時對含乙醇注射劑如氫化可松、氯霉素等也禁忌應用。藥品安全性回顧第51頁案例10濫用脂肪乳造成死亡6月，四川省樂山醫(yī)院為一急性胰腺炎伴腫瘤患者為改進營養(yǎng)和提供熱量，靜滴脂肪乳，一次250ml(25g)，連續(xù)5日。造成脂肪代謝嚴重紊亂，而死亡。藥品說明書明確提醒：對嚴重急性肝損傷、急性胰腺炎、脂質(zhì)腎病、腦卒中、高脂血癥者禁用。

而醫(yī)師忽略提醒：胰腺炎發(fā)病與膽管阻塞、感染、高脂血癥相關(guān)，禁忌脂肪；其次，在說明書有禁忌證指標下應用，造成患者于術(shù)前死亡，被起訴。藥品安全性回顧第52頁為何總是在上市很久才發(fā)覺有嚴重不良反應？1.在上市前臨床研究中病例太少因為時間、經(jīng)費或試驗樣本要求，上市前臨床研究(1～3期)樣本量僅為500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，而偶見低至1％以下，罕見甚至低至0.01％以下，不良反應在小量人群中不會被發(fā)覺。2.入選病例太輕，有些人為條件,用藥時間又短。3.合并用藥少，合并用藥后相互作用又變幻莫測-酶代謝。西伐他汀+吉非羅齊，出現(xiàn)肌無力致死性橫紋肌溶解不良反應。美國已經(jīng)有31例患者在服用后死亡，其中有12例匯報中聯(lián)合使用了吉非羅齊。8月8日德國拜耳企業(yè)企業(yè)緊急通知在全球范圍內(nèi)暫停銷售全部劑量產(chǎn)品。4.研究不規(guī)范，報喜不報憂！如美國抗抑郁藥毒性藥品安全性回顧第53頁為何總是在上市很久才發(fā)覺有嚴重不良反應？表３．欲發(fā)覺1～3例ADR需觀察病例數(shù)

(95%把握度)——————————————————————百分率1例2例3例——————————————————————1/1003004806501/10003000480065001/60009600130001/10000300004800065000——————————————————————藥品安全性回顧第54頁為何總是在上市很久才發(fā)覺有嚴重不良反應－有致死聯(lián)適用藥1.伊曲康唑+特非那定+紅霉素17.地高辛+依曲康唑2.卡馬西平+地爾硫卓18.地高辛+奎尼丁3.克拉霉素+麥角胺19.布洛芬+鋰鹽4.環(huán)磷酰胺+吲哚美辛20.甲氨蝶呤+復方磺胺甲惡唑5.依那普利+別嘌醇21.美托洛爾+氟西汀6.洛伐他丁+吉非貝齊22.硝苯地平+鎂鹽7.甲氨喋呤+萘普生23.諾氟沙星+茶堿8.對乙酰氨基酚+華法林鈉24.苯妥英鈉+胺碘酮9.胺碘酮+地高辛25.苯妥英鈉+氯霉素10.卡馬西平+紅霉素26.普萘洛爾+氟西汀11.西咪替丁+美沙酮27.羅紅霉素+地高辛12.環(huán)丙沙星+茶堿28.索他洛爾+地爾硫卓13.雷尼替丁+麻醉椒(Kava)29.苯妥英鈉+西咪替丁14.環(huán)孢素+地爾硫卓30.鏈霉素+泮庫溴銨15.地高辛+阿普唑侖31.布洛芬+芬太尼16.地高辛+紅霉素32.咪噠唑侖+舒芬太尼藥品安全性回顧第55頁發(fā)覺有嚴重不良反應需要時間！需要代價！藥品有遲發(fā)反應，遲發(fā)反應常發(fā)生于用藥數(shù)月、多年乃至數(shù)十年后！甚至隔代。如藥品致畸、致癌、致基因突變作用。在上市后大量人群和長時間應用(幾十年)后，才會被報道或發(fā)覺副作用和不良反應，這種時滯現(xiàn)象是不足為奇！非那西丁于1887年上市，至1959年才證實其有嚴重血液毒性，對其實施管制已在1974年，前后間隔87年之久；已烯雌酚可致女性陰道癌危險性也經(jīng)歷60年；苯丙醇胺(PPA)復方制劑(康泰克)于1961年上市，時至由美國耶魯大學進行一項歷時5年有2千多例人群大樣本、對照研究發(fā)覺，其可使感冒者發(fā)生中風幾率增加50％；對用來減肥者可患中風危險幾率增加了316倍。藥品安全性回顧第56頁ADR發(fā)覺與管理時間藥品不良反應受害人數(shù)上市年份警覺年份證實年份管制年份非那西丁腎損害、溶血余人，死亡500余人1887195319591974異丙腎上腺素氣霧劑嚴重心律失常、心衰死亡約3500人1961196519681968普萘洛爾皮炎最少2257人1970197219741975角膜結(jié)膜炎1970197419751975硬化性腹膜炎1970197419751975已烯雌酚少女陰道腺癌300余人1948197019711971藥品安全性回顧第57頁為何總是在上市很久才發(fā)覺有嚴重不良反應－基因多態(tài)

基因組學為碩士物基因組和怎樣利用基因一門科學，能夠處理醫(yī)學、藥學、生物學和工業(yè)等領(lǐng)域重大問題。其中，遺傳原因、酶學、人類種族和個體差異對用藥有著重大影響。近期研究表明,人類基因組中大約平均每300個堿基對中就有1個發(fā)生變異。人類基因組中30億堿基對存在著大量變異體,這些變異體與藥品作用、療效和不良反應親密相關(guān)!藥品安全性回顧第58頁為何總是在上市很久才發(fā)覺有嚴重不良反應－基因多態(tài)藥品安全性回顧第59頁為何總是在上市很久才發(fā)覺有嚴重不良反應－基因多態(tài)

肝臟細胞色素P450(CYP)基因(遺傳)多態(tài)性(Geneticpolymorphisms)使藥品代謝存在著種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。 當前分為四種表型：正常代謝型(extensivemetabolizer，EM,占75-85%)活性缺乏型(poormetabolizer,PM,占5-10%)超速代謝型(Ultrarapidmetabolizer,UM,占1-10%)中間代謝型(Intermediatemetabolizer,IM,占10-15%)(此型介于EM與PM之間)。人群中有>1%人群發(fā)生基因變異即可稱為基因多態(tài)性,<1%人群發(fā)生基因變異即為自然變異。藥品安全性回顧第60頁為何總是在上市很久才發(fā)覺有嚴重不良反應－基因多態(tài)1.缺乏乙?；D(zhuǎn)移酶-2缺乏代謝型(PM)者,異煙肼肝中毒增加2.CYP2D6超代謝(UM)者,服用可待因致嗎啡中毒而危及生命3.奧美拉唑在CYP2C19正常代謝型(EM)與PM患者療效相差20%4.R-或S-華法林因代謝不一樣,既可能無效也可能致嚴重出血。5.阿司匹林在歐美國家兒童服用可出現(xiàn)雷椰綜合征(瑞氏綜合征)，表現(xiàn)為腦水腫，伴隨多器官脂肪沉積，常在有感冒前軀癥狀2～10日后，突發(fā)頻繁嘔吐、頭痛、肝功效受損、意識障礙、甚至死亡。但國內(nèi)兒童大量服用卻少見，仍作為退熱一線用藥，有顯著種族差異。6.中樞性鎮(zhèn)咳藥可待因須有CYP2D6參加，將其代謝成嗎啡才能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而5％～10％高加索種白人缺乏此酶，所以，口服可待因?qū)ζ錈o鎮(zhèn)痛作用。藥品安全性回顧第61頁二.重大藥品不良事件歷史回顧美國磺胺-二甘醇制劑1937年美國田納西洲企業(yè)一私人藥廠應用帶有甜味二甘醇替換糖和乙醇以幫助磺胺溶解，當年就有大量腎功效衰竭患者出現(xiàn)。二甘醇在體內(nèi)氧化代謝為草酸，草酸分子中由兩個羧基直接相連，其酸性比其它二元酸都強,含有強腎毒性，造成草酸鈣結(jié)石、腎損傷和腎衰竭，造成358人發(fā)生腎功效衰竭，其中107例死亡。結(jié)果工廠倒閉，私人廠主自殺。史稱“磺胺酏”事件。藥品安全性回顧第62頁重大藥品不良事件歷史回顧己烯雌酚1969年1938年，英國Dodds企業(yè)合成了第一個非動物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年為保胎和治療不孕癥而廣泛應用，僅在美國即有近1000萬例妊娠期婦女服用。1966年美國波士頓市婦科醫(yī)院在短時間內(nèi)診療8例患陰道癌14～21歲少女，比同世紀以來報道總數(shù)還多，其它醫(yī)院陸續(xù)也在5年間報道91例8～25歲少女陰道癌，其中49例明確母親在妊娠期為保胎服用過己烯雌酚，研究發(fā)覺己烯雌酚可致子代女性陰道癌危險比空白組增加132倍，時間經(jīng)歷60年；1971年禁用于孕婦。但至今糾紛未盡仍在索賠中。最近，1例加拿大47歲婦女取得索賠270萬歐元。藥品安全性回顧第63頁乙烯雌酚陰道腺癌藥品安全性回顧第64頁重大藥品不良事件歷史回顧沙利度胺1963年1957年德國梅瑞企業(yè)購置格郁能藥廠研制專利藥沙利度胺，作為鎮(zhèn)靜藥治療妊娠早期惡心、嘔吐等，以商品名稱“反應?！?Kevodon)作為非處方藥銷售，先后有20多個國家應用。但以后陸續(xù)出現(xiàn)畸胎兒，在使用“反應?！鼻?，德國“海豹胎”出生幾率為1/10萬，到了1961年，出生幾率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”總計有10016例，而致出生前死亡約有7000例。史稱“反應?！笔录Ｃ啡鹌髽I(yè)在上市7個月后在美國FDA申請注冊，負責審評教授是凱爾西醫(yī)生，她認為人為證據(jù)多于試驗研究，要求提供對妊娠婦女無害證據(jù)(3代生殖毒性)。但企業(yè)未做動物試驗而未獲同意。如在美國上市，據(jù)教授保守預計還會有10000多例“海豹胎”出現(xiàn)！藥品安全性回顧第65頁1961年以后，這些國家突然發(fā)覺許多新生兒上肢、下肢尤其短，甚至沒有臀部和退部，手和腳直接連在身體上，有嬰兒還有心臟和消化道畸形，多發(fā)神經(jīng)炎等。經(jīng)過長久流行病學調(diào)查研究和動物試驗，證實“海豹肢畸形”是因為患兒母親在妊娠服用沙利度安所致。僅當初西德就有6000—8000例，日本1000例。另外多發(fā)神經(jīng)炎1300例。藥品安全性回顧第66頁海豹樣畸形藥品安全性回顧第67頁反應停海豹樣畸形藥品安全性回顧第68頁重大藥品不良事件歷史回顧

小柴胡湯1972年

70年代初，日本津村天堂企業(yè)制成“津村小柴胡”顆粒，治療慢性肝炎，成為暢銷藥，在短短幾年內(nèi)津村天堂企業(yè)成為世界矚目標制藥企業(yè)，財富積累走向顛峰，約占漢方藥銷售總額25％。在1990～1994年,日本厚生省對小柴胡湯改進肝功效障礙作用給予認可，并納入國家藥局方，出現(xiàn)百萬患者爭先應用盛況！但以后陸續(xù)有引發(fā)肺炎報道，自1994年1月至1999年12月,總計匯報發(fā)生188例間質(zhì)性肺炎，其中22例死亡，1997年企業(yè)破產(chǎn)，社長津村昭被判處有期徒刑３年。

藥品安全性回顧第69頁上世紀國外發(fā)生重大藥害事件年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1890—1950歐、美、亞甘汞通便、驅(qū)蟲、刷牙粉汞中毒死亡兒童＞585人1900—1949歐、美蛋白銀消毒、抗炎銀質(zhì)從容癥＞100人1930—1960各國醋酸鉈頭癬(脫發(fā)用)鉈中毒半數(shù)用藥者死亡(＞1萬人)1922—1970各國氨基比林退熱、止痛粒細胞缺乏死亡＞2082人1940—各國硫代硫酸金鈉治類風濕病、哮喘肝、腎、骨髓損約1／3用藥者1935—1937歐、美二硝基酚減肥白內(nèi)障近萬人失明，死亡9人1937美國磺胺(含二甘醇)抗菌消炎二甘醇致肝、腎358人中毒，107人死1953歐、美、加非那西丁止痛退熱腎損害、溶血腎?。救?，死亡500人1954法國二磺二乙基錫治療疥、粉刺神經(jīng)毒性、腦中毒270人，死亡110人1956美國三苯乙醇治高血脂癥白內(nèi)障、陽萎、＞l000人，占1％1956—1961歐洲、南美反應停治妊娠反應海豹樣畸胎＞l萬人，死亡5千人1967歐洲氨苯惡唑啉減肥肺動脈高壓70%用藥者1960英、美、澳異丙腎氣霧劑止喘嚴重心率失常、死亡3500人1963—1972日本氯碘喹啉治腸炎脊髓變性、失明中毒＞7856人，死5％藥品安全性回顧第70頁重大藥品不良事件歷史回顧青霉素/苯甲醇1984年

鑒于為減緩青霉素鉀鹽肌內(nèi)注射所致劇痛，添加苯甲醇作為溶媒以緩解疼痛，但多年后，全國發(fā)生注射部位臀大肌萎縮者約有1000萬例，無法恢復。與四環(huán)素族抗生素造成牙齒黃染一樣成為一帶人群標識。藥品安全性回顧第71頁苯甲醇—臀肌攣縮年湖北某州某縣某鄉(xiāng)495人（2-29歲）表現(xiàn)：跛行、八字腿、蛙行腿、難翹“二郎腿”、下蹲受限、皮膚凹陷手術(shù)費每人3000元/人，一個鄉(xiāng)148.5萬元案例藥品安全性回顧第72頁重大藥品不良事件歷史回顧左旋咪唑/四咪唑1986年20世紀70年代末，病因未確腦炎病例急劇增加，直至1986年全國報道0多例，預計受害人數(shù)超出上百萬例，成為神經(jīng)內(nèi)科主要疾病，僅次于腦卒中。后歷經(jīng)十余年系列流行病學研究，確定致病原因為左旋咪唑/四咪唑。藥品安全性回顧第73頁重大藥品不良事件歷史回顧乙雙嗎啉可造成骨髓造血細胞抑制，潛伏期長，普通為3個月至，我國自1984年～1992年有相關(guān)性白血病140例?；颊咭?0～50歲最多。其早在1985年被WHO禁用，1月才被列為國家不良反應監(jiān)測中心第一期通報名單，被停用。藥品安全性回顧第74頁重大藥品不良事件歷史回顧關(guān)木通龍膽瀉肝丸中關(guān)木通含有馬兜鈴酸,北京大學第一醫(yī)院、中日醫(yī)院搜集治療國內(nèi)第1例造成腎損傷者，其后陸續(xù)有100多例腎損傷患者入院治療。3月新華網(wǎng)公布“龍膽瀉肝丸有造成尿毒癥”信息。4月SFDA取消關(guān)木通藥用標準，以木通替換；8月又取消廣防己、青木香藥用標準。其實最早報道為1964年；1993年比利時發(fā)覺首例腎損傷，部分婦女服用含廣防己減肥藥“苗條丸”后出現(xiàn)腎功衰竭，稱為“中草藥腎病”，但未引發(fā)相關(guān)部門重視。1999年、6月，英美相繼停頓含馬兜鈴酸原料和成品，有70各種中藥被列入名單。藥品安全性回顧第75頁龍膽瀉肝丸—腎衰龍膽瀉肝丸關(guān)木通馬兜鈴酸致癌馬兜鈴酸腎病（不可逆腎損害）腎衰腎功不全換腎透析死亡藥品安全性回顧第76頁龍膽瀉肝丸—損失？透析（1人）500元×(2～3)次/周×52周/年=5.2～7.8萬元/年換腎（1人）5萬元手術(shù)+15萬抗排異藥=20萬/5年某醫(yī)院（130人）透析=676～1014萬元/年換腎=2600萬/5年（520萬/年）藥品安全性回顧第77頁重大藥品不良事件歷史回顧

亮菌甲素

齊二藥企業(yè)在68年后重蹈美國人所犯錯誤,以一噸二甘醇(7000元/噸)替換丙二醇(14200元/噸)作助劑生產(chǎn)亮菌甲素注射劑，以次充好，圖財害命，重蹈美國磺胺-二甘醇事件后轍。造成廣州中山醫(yī)院感染科病人14例死亡，多人腎功效衰竭，工廠倒閉，投資人等18名人員被拘留，其中6位主要責任人被判處4～7年有期徒刑。藥品安全性回顧第78頁二甘醇事件藥品安全性回顧第79頁重大藥品不良事件歷史回顧藥品安全性回顧第80頁重大藥品不良事件歷史回顧克林霉素磷酸酯安徽華源制藥企業(yè)未經(jīng)嚴格驗證私自增加滅菌柜裝載量，由5層增至7層，滅菌溫度由105℃30分鐘降至100℃5分鐘、99.5℃4分鐘、104℃4分鐘或1分鐘不等，造成染菌。造成生產(chǎn)出不合格產(chǎn)品所致全國16個省市93例嚴重反應和11例死亡藥品不良事件;結(jié)果企業(yè)倒閉，400多人圍聚大院。“欣弗事件”包括全國16個省市，10月31日夜，因事件被免職企業(yè)法人前總經(jīng)理裘祖貽在企業(yè)大院里心事重重俳徊14天后，隨“欣弗”而去！藥品安全性回顧第81頁重大藥品不良事件歷史回顧人免疫白蛋白廣東佰易企業(yè)利用有問題血漿制造假人免疫球白蛋白，并非法搜集40噸有染丙種肝炎病毒血漿。吉林省18家醫(yī)院使用冒充為北京天壇生物制品有限企業(yè)和德國貝林格海姆企業(yè)生產(chǎn)人血白蛋白，在36次抽樣檢驗中，7個批次出問題，經(jīng)判定7個贗本中白蛋白含量為零。分析樣品中含有聚山梨醇80(吐溫80)，黃色外觀中與蛋白相同。藥品安全性回顧第82頁重大藥品不良事件歷史回顧甲氨蝶呤6月5月7日以來，對急性白血病和干細胞移植者應用甲氨蝶呤+地塞米松磷酸鈉+阿糖胞苷注射進行排異，陸續(xù)出現(xiàn)下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓馬尾神經(jīng)以下癱瘓,在北京、廣東、上海、河北人民、協(xié)和、中日友好、道培醫(yī)院等出現(xiàn)2９3例患者，已證實生產(chǎn)線污染了長春新堿，懷疑為生產(chǎn)線未徹底沖洗？后者主要毒性在神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為腰痛、四肢麻木、跟腱反應消失、腦神經(jīng)麻痹等。且不能鞘內(nèi)注射?。?！上海十二藥廠已被吊銷生產(chǎn)許可證，3人被拘留，每例索賠30～60萬元，索賠總計大約2億元人民幣。藥品安全性回顧第83頁重大藥品不良事件歷史回顧肝素鈉注射劑3月

2月11日，國家藥監(jiān)局接到美國FDA通報，稱美國百特企業(yè)生產(chǎn)“肝素鈉”引發(fā)過敏性休克和患者死亡，其原料源于江蘇常州凱普生化有限企業(yè)。據(jù)查此企業(yè)系由美國SPL企業(yè)和常州天普企業(yè)于1999年組建外商投資企業(yè)，屬于非藥品生產(chǎn)企業(yè)不受SFDA監(jiān)管，法人為美國人。常州凱普企業(yè)肝素鈉生產(chǎn)工藝源于美國SPL企業(yè)，產(chǎn)品標準按照美國藥典及美國百特企業(yè)要求執(zhí)行。肝素鈉原料直供美國SPL企業(yè)，并由SPL企業(yè)提供給美國百特企業(yè)，用于生產(chǎn)肝素鈉注射液。美國FDA于8月確認常州凱普企業(yè)為美國SPL企業(yè)肝素鈉原料生產(chǎn)廠，為美國百特企業(yè)生產(chǎn)肝素鈉注射液供給原料。但當前查出原料混有多硫酸軟骨素(類肝素)！藥品安全性回顧第84頁重大藥品不良事件歷史回顧

據(jù)美國FDA統(tǒng)計,自12月至2月,發(fā)生近期群體高發(fā)過敏事件785例匯報,91例死亡(60%為過敏性休克)，其中與肝素相關(guān)死亡46例,直接相關(guān)死亡19例。FDA同時發(fā)覺，自2月25日召回“肝素鈉”后，全國因應用肝素鈉而致死病例又降至水平。美國檢測多硫酸軟骨素含量為0.3%；多硫酸軟骨素(硫酸化多糖)為非天然產(chǎn)物；多硫酸軟骨素直接活化血漿接觸系統(tǒng)，出現(xiàn)心動過速、面部水腫、低血壓、超敏反應。藥品安全性回顧第85頁重大藥品不良事件歷史回顧人免疫球蛋白注射劑6月

6月1日，江西南昌大學第二從屬醫(yī)院匯報：稱江西博雅生物制藥有限企業(yè)(屬國泰君安集團)生產(chǎn)5%人免疫球蛋白注射劑(博雅,生產(chǎn)批號0514，每支2.5g)，于5月22～27日在就診患者靜脈注射應用后發(fā)生６例死亡，多數(shù)未患有嚴重和危重疾病。經(jīng)查此批號總計有9575支，使用3192支，封存6383支。引發(fā)國家藥監(jiān)局高度重視，當前，原因在調(diào)查中，發(fā)覺樣品異常,公安部正介入調(diào)查。藥品安全性回顧第86頁重大藥品不良事件歷史回顧

刺五加注射劑10月

10月6日，國家食品藥品監(jiān)督管理局接到云南省食品藥品監(jiān)督管理局匯報，云南省紅河州6例患者使用標示為黑龍江省完達山制藥廠生產(chǎn)兩批刺五加注射液(批號：122721、121511，規(guī)格：100ml/瓶)出現(xiàn)嚴重不良反應，其中有3例死亡。為保障公眾健康，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)出緊急通知，暫停銷售使用標示為黑龍江省完達山制藥廠(黑龍江省完達山藥業(yè)股份有限企業(yè))生產(chǎn)刺五加注射液。

茵梔黃注射液封存。藥品安全性回顧第87頁

治病藥品怎么了？近來藥源性事件不停,引發(fā)公眾、新聞媒體極大關(guān)注: 1998年西沙必利(普瑞博思)事件-扭轉(zhuǎn)型心律失常 苯丙醇胺(PPA)事件-中風 西伐他汀(拜斯亭)事件-橫紋肌溶解和死亡馬兜鈴酸(關(guān)木通等)事件-腎毒性 羅非昔布(萬絡)事件-心血管事件 雌激素(口服避孕藥)事件-子宮、宮頸腫瘤 加替沙星(天坤)事件-血糖異常、糖尿病亮菌甲素注射液事件-助劑中毒死亡 魚腥草素(鈉)注射液事件-過敏反應 克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件-染菌 鹽酸曲馬多事件-藥品依賴性藥品安全性回顧第88頁

治病藥品怎么了？甲氨蝶呤召回事件－馬尾神經(jīng)以下癱瘓培高利特(協(xié)良行)召回事件－心臟瓣膜病替加色羅(澤馬可)召回事件—心血管不良事件(中風)含釓造影劑(馬格維顯)問題—腎源性纖維化皮膚病(NFD) 美國14種小兒抗感冒止咳藥撤市—死亡事件硫酸普羅寧(凱西萊)事件—過敏胸腺肽注射液事件—過敏美國百特企業(yè)肝素鈉注射劑召回事件—過敏性休克和死亡江西人免疫球蛋白事件—６例死亡海南刺五加注射液事件—3例死亡福建發(fā)生浙江巨能葡萄糖注射液—12例兒童發(fā)燒寒戰(zhàn)

還有N個未知ADE在威脅！藥品安全性回顧第89頁大部分藥理作用A型不良反應,部分B型ADR個體藥代動力學指標單純適應癥藥效人群使用人群療效生命質(zhì)量合并癥,并發(fā)癥新適應癥新ADR,尤其C型合并用藥長久使用效果及ADR藥品經(jīng)濟學WHAT??WHAT??藥品安全性回顧第90頁三.近期藥品不良事件通報羅格列酮與2型糖尿病女性骨折危險相關(guān)

美國FDA和葛蘭素史克企業(yè)(GSK)通報了一項隨機、雙盲、平行分組臨床研究(ADOPT)結(jié)果。研究納入4360例近期診療為2型糖尿病者,這些患者接收4～6年隨訪,主要終點是比較羅格列酮相對二甲雙胍及格列本脲血糖控制效果。研究結(jié)果表明羅格列酮有效性顯著高于二甲雙胍或格列本脲,但接收羅格列酮治療女性患者中,肱骨(羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲組每100患者/年發(fā)生率分別為0.23、0、0例)、手(發(fā)生率分別為0.37、0.21、0.06例)或足(發(fā)生率分別為1.01、0.36、0.25例)骨折發(fā)生率顯著高于二甲雙胍組或格列本脲組。藥品安全性回顧第91頁近期藥品不良事件通報

第三代口服避孕藥致血栓危險

美國消費者協(xié)會呼吁美國FDA馬上禁止含孕激素第3代口服避孕藥使用,這些藥品使用者每10萬/年中發(fā)生30例靜脈血栓,較第2代口服避孕藥每10萬人/年中發(fā)生15例,增加了1倍(另一統(tǒng)計為1.5～2.4倍),全部第3代口服避孕藥均含有去氧孕烯;而第2代口服避孕藥所含孕激素為炔諾孕酮、左炔諾孕酮或屈螺酮;(美國僅,11～,10,就有750萬張?zhí)幏?;消費者協(xié)會另一警告性匯報指出,新西蘭婦女服用含左炔諾孕酮口服避孕藥發(fā)生肺栓塞者,與不用藥者之比為5.1:1,而服用含去氧孕烯口服避孕藥者與不用藥者發(fā)生肺栓塞死亡危險性之比為14.9:1;另外,含炔雌醇與屈螺酮口服避孕藥可能升高血鉀;而含炔雌醇與諾孕曲明透皮避孕藥也有增加血栓危險,故也列入消協(xié)禁用名單。

藥品安全性回顧第92頁近期藥品不良事件通報

米非司酮引發(fā)生殖器官破裂

據(jù)美國FDA和《TheAmmalsofPharmacothrapy》()匯報，對搜集4年607例應用米非司酮所致不良反應進行分析：包含出血、菌血癥、膿毒癥、敗血癥引發(fā)死亡，其它有嚴重出血、感染、流產(chǎn)失敗、流產(chǎn)失敗后出生胎兒畸形等。

國內(nèi)《中國婦幼保健》()匯報185例ADR中，排序前3位是出血(141例，76.2%)、子宮損傷(輸卵管妊娠破裂、子宮損傷、后穹窿破裂、子宮不全破裂、子宮粘連等19例，10.2%)、過敏(14例，7.5%)。其它不良反應有腹瀉、惡心、嘔吐、眩暈、疲乏、腹痛、精神狂躁、抽搐、心律失常、肝病、急性腎小球腎炎、輸卵管膿腫、高熱、手足麻木、尿失禁等。藥品安全性回顧第93頁近期藥品不良事件通報米非司酮引發(fā)生殖器官破裂其中出血最長時間為52日，與改變性壞死和絨毛滋養(yǎng)細胞或腦黏膜組織存在相關(guān)。另外，米非司酮經(jīng)過CYP3A4代謝，與利福平、腎上腺皮質(zhì)激素、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、灰黃霉素、非甾體抗炎藥不宜聯(lián)合應用。最新匯報指出，使用米非司酮進行藥品流產(chǎn)后有膿血癥和血液感染風險。4例死亡病例中有2例與梭狀芽胞桿菌感染相關(guān)，這是一個在分娩或藥品流產(chǎn)后極為罕見可產(chǎn)生致命毒素細菌。藥品安全性回顧第94頁近期藥品不良事件通報加替沙星造成血糖異常而被撤出市場

最近加拿大衛(wèi)生部門也向糖尿病患者提出忠言：防止使用加替沙星。迄今為止，已經(jīng)有最少388例血糖失去控制報道，其中159例所以而住院，20例死亡。5月，美國BMS企業(yè)宣告停頓生產(chǎn)，并從美國和加拿大撤市。一項研究在6年來，共搜集到環(huán)丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星4種喹諾酮藥相關(guān)血糖異常匯報568例，其中80％與使用加替沙星相關(guān)，而加替沙星處方量僅為6.6％，即每1000萬張加替沙星處方中有477例發(fā)生血糖異常，而其它三種氟喹諾酮類藥品每1000萬張?zhí)幏街胁庞?例。研究人員發(fā)覺，這些發(fā)生低血糖患者大多為服用口服降糖藥老年糖尿病患者，而發(fā)生高血糖患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。

藥品安全性回顧第95頁近期藥品不良事件通報加替沙星造成血糖異常而被撤出市場

第2個匯報共470例,平均77歲,服用加替沙星和其它抗菌藥品,療程30天,結(jié)果加替沙星組發(fā)生高血糖調(diào)整后相對危險性RR為16.7(95%CI為10.4～26.8),即加替沙星組因致高血糖需緊急診治或住院者,是頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素13～17倍。藥品安全性回顧第96頁近期藥品不良事件通報

氟喹諾酮類抗菌藥品造成跟腱斷裂

部分喹諾酮類藥等可致跟腱炎癥和跟腱斷裂，約半數(shù)為雙側(cè)，如聯(lián)合應用腎上腺皮質(zhì)激素更為危險原因，嚴重者可致跟腱斷裂。其可能與肌腱膠原組織缺乏和缺血性壞死相關(guān)。止于1998年，法國藥品監(jiān)察局已報道了近千例氟喹諾酮類藥所致跟腱炎。藥品安全性回顧第97頁近期藥品不良事件通報

抗震顫麻痹藥培高利特致心臟瓣膜病

3月29日美國FDA發(fā)表公告：同意將美國禮萊企業(yè)代理商Valant申請將培高利特撤市。截止于12月31日，全球總計發(fā)生心臟瓣膜病(VHD)272例。另依據(jù)澳大利亞藥品不良反應公報第4期匯報，應用培高利特(Pergolide,協(xié)良行)治療可引發(fā)VHD。

培高利特是一個多巴胺D2受體激動劑和麥角衍生物，作為帕金森病輔助藥。最近，臨床證據(jù)顯示，在應用培高利特治療78例帕金森病者中，26例(33％)發(fā)生VHD，而未接收此藥治療18例病人中無１例發(fā)生。培高利特組病人平均累積用藥量為3000g，平均用藥時間為18個月。藥品安全性回顧第98頁近期藥品不良事件通報促紅素致純紅再障人促紅素(EPO)在慢性腎病和非腎病所致貧血治療中起主要作用。但由其引發(fā)純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA，純紅再障)報道有所增加。需長久輸血維持。所以要警覺促紅素發(fā)生純紅再障可能。

1993年報道首例促紅素引發(fā)純紅再障后，促紅素引發(fā)純紅再障病例報道逐步增加，2月《新英格蘭醫(yī)學雜志》、路透社都對促紅素引發(fā)純紅再障情況進行報道。從發(fā)生地域來看，促紅素引發(fā)純紅再障多數(shù)發(fā)生在歐洲，在美國出現(xiàn)較少。從純紅再障事件發(fā)生時間上來看，1998年前僅4例，1998年后至5月已增至108例,FDA已報道506例。藥品安全性回顧第99頁近期藥品不良事件通報血管擔心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能造成畸胎6月8日,NEnglJMed雜志發(fā)表一篇研究結(jié)果顯示,與那些母親在妊娠初始3個月未暴露于血管擔心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)嬰兒相比,母親在妊娠頭3個月使用ACEI嬰兒,發(fā)生主要先天性畸形危險增加。依據(jù)FDA同意標簽,ACEI被標識為在妊娠頭3個月中作為妊娠期藥品安全性分類C類藥使用,盡管ACEI被同意在妊娠第2和第3個月。依據(jù)FDA同意標簽,ACEI被標識為在妊娠頭3個月中作為妊娠期藥品安全性分類C類藥使用,盡管ACEI被同意在妊娠第2和第3個3個月中作為妊娠期D類藥使用,但如病人出現(xiàn)妊娠,盡可能停用ACEI。藥品安全性回顧第100頁近期藥品不良事件通報血管擔心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能造成畸胎

日前，美國FDA公布了關(guān)于ACEI公共衛(wèi)生忠言:與那些母體未曾使用過任何抗高血壓藥嬰兒相比，在母體妊娠頭3個月暴露于ACEI下嬰兒，有出生缺點風險升高。早期研究已發(fā)覺，ACEI在妊娠后6個月可能影響胎兒發(fā)育。全部ACEI類藥品說明書都強調(diào)懷孕婦女在妊娠后6個月應盡可能防止胎兒暴露于ACEI下，不然可能造成胎兒發(fā)育異常，尤其是腎及相關(guān)組織結(jié)構(gòu)發(fā)育異常。所以，現(xiàn)有ACEI類藥品說明書在開頭部分都包含了一個黑框警告，警告可能對妊娠后6個月胎兒造成傷害。在妊娠用藥分級目錄中，后6個月使用ACEI被列入目錄D，頭3個月使用ACEI被列C。藥品安全性回顧第101頁近期藥品不良事件通報替加色羅致心血管不良事件風險

3月30日美國FDA宣告，因為患者在使用替加色羅(tegaserod，zelnorm)時，可能存在嚴重心血管不良事件風險(心絞痛、心臟病、中風)，諾華制藥將暫停在美銷售。7月替加色羅作為女性腸易激綜合征(便秘型)短期治療處方藥獲FDA同意。后在8月，F(xiàn)DA又同意用于治療65歲以下男/女慢性便秘，當前行銷全球55個國家。在過去幾個月內(nèi)，諾華企業(yè)向FDA提交了29份短期(1～3月)隨機對照臨床試驗匯報。匯報分析了其對各種腸胃病療效，其中有13例出現(xiàn)危及生命心血管毒性。FDA依據(jù)這些數(shù)據(jù)，對大部分患者而言，用藥風險已超出益處。藥品安全性回顧第102頁近期藥品不良事件通報

美國FDA提醒抗感冒和鎮(zhèn)咳藥可致兒童死亡FDA于8月發(fā)出警告,禁止將抗感冒與鎮(zhèn)咳用非處方藥用于≤2歲嬰幼兒,并提議≤6歲小兒也勿使用,6歲至11歲小兒慎用。除非有專業(yè)人員指導。并要求企業(yè)修改說明書;FDA追溯檔案統(tǒng)計,發(fā)覺在1969～9月期間,共有54例小兒因服用含有減鼻充血劑鹽酸偽麻黃堿、鹽酸去氧腎上腺素或鹽酸麻黃堿抗感冒藥而致死;另有69例因服用含有抗組胺藥鹽酸苯海拉明、馬來酸溴苯那敏或馬來酸氯苯那敏(撲爾敏)抗感冒藥而致死,其中大多數(shù)為≤2歲嬰幼兒;美國FDA為了嬰幼兒安全使用抗感冒與鎮(zhèn)咳用非處方藥,向父母們提出12項警示。美國4家企業(yè)自動召回相關(guān)產(chǎn)品14種!藥品安全性回顧第103頁近期藥品不良事件通報含釓造影劑造成腎源性纖維化

5月23日,依據(jù)所獲不良反應信息,FDA及時發(fā)出通知,要求生產(chǎn)用于MRI含釓造影劑(GBCAs),如釓雙胺、釓噴酸葡胺、釓貝葡胺等企業(yè)修改說明書,增加警示語和黑框警告。禁止將該藥用于嚴重腎功效不全患者(腎小球濾過率GFR<30ml/(min·1.73m2)以及待接收或正接收肝移植患者,因這些患者使用GBCA后,可致腎源性系統(tǒng)性纖維化病(NSF)/腎源性纖維化皮膚病(NFD);新生兒,1歲以下小兒,妊娠及哺乳期婦女慎用。自3月29日匯報第1例至今,全球已約有200例匯報;在重癥腎病患者發(fā)生率為3%～4.3%。藥品安全性回顧第104頁近期藥品不良事件通報

可待因可致哺乳期婦女嗜睡

美國FDA宣告,哺乳期婦女服用可待因可致嬰兒發(fā)生嚴重不良反應,要求生產(chǎn)含可待因制藥企業(yè)修改說明書,說明個體可待因代謝水平差異影響及對母乳喂養(yǎng)可致潛在嚴重不良反應。

FDA提醒醫(yī)護人員和哺乳期婦女注意:在哺乳期婦女服用可待因時,醫(yī)生應選取最低劑量緩解疼痛或咳嗽,應通知哺乳婦女怎樣區(qū)分母子體內(nèi)嗎啡含量過高征兆;如哺乳期婦女正在服用可待因并出現(xiàn)極度困倦或護理嬰兒困難時,請及時與醫(yī)生聯(lián)絡;受乳嬰兒每次睡眠通常不超出4小時,如嬰兒出現(xiàn)睡眠時間較常規(guī)延長,呼吸困難、疲憊等癥狀,請即與醫(yī)生聯(lián)絡。

藥品安全性回顧第1