藥物流行病學(xué)-醫(yī)學(xué)知識講座

藥物流行病學(xué)Pharmacoepidemiology第十七章藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座1/37第一節(jié)概述第二節(jié)藥品流行病學(xué)資料起源及搜集第三節(jié)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與藥品警戒第四節(jié)藥品流行病學(xué)研究方法和設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)第五節(jié)ADR因果關(guān)系評價目錄藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座2/37第一節(jié)概述藥品流行病學(xué)產(chǎn)生和定義藥品相關(guān)知識介紹

藥品與藥品藥品：用于預(yù)防、治療、診療疾病，有目標(biāo)地調(diào)整生理機(jī)能并要求有適應(yīng)證、使用方法和用量物質(zhì)。藥品：全部含有治療功效物質(zhì)藥品強(qiáng)調(diào)其商品屬性，是經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理部門審批，允許其上市生產(chǎn)、銷售藥品，不包含正在上市前臨床試驗(yàn)中藥品。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座3/37藥品流行病學(xué)產(chǎn)生和定義藥品相關(guān)知識介紹不良反應(yīng)與不良事件不良反應(yīng)(ADR)：合格藥品在正慣使用方法用量下出現(xiàn)與用藥目標(biāo)無關(guān)或意外有害反應(yīng)?？煞譃锳、B、C型反應(yīng)。不良事件(ADE)：指在藥品治療過程中出現(xiàn)不利臨床事件，但該事件未必與藥品有因果關(guān)系。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座4/37藥品流行病學(xué)產(chǎn)生和定義藥品相關(guān)知識介紹藥品不良反應(yīng)不是用藥錯誤廣義藥源性損害：藥品引發(fā)任何不良情況，既包含正慣用量、正慣使用方法下出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，也包含不合理用藥造成一些嚴(yán)重癥狀或疾病。ADR既非藥品質(zhì)量問題，也不是用藥錯誤。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座5/37藥品流行病學(xué)產(chǎn)生和定義藥品流行病學(xué)產(chǎn)生

臨床藥理學(xué)及治療個體化需要從無對照個案匯報到有對照流行病學(xué)研究反應(yīng)停事件

WHO藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心成立國際和我國藥品流行病學(xué)學(xué)會成立藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座6/37藥品流行病學(xué)產(chǎn)生和定義藥品流行病學(xué)定義臨床藥理學(xué)家角度流行病學(xué)家角度

定義擴(kuò)展應(yīng)用流行病學(xué)知識、方法和推理研究藥品在人群中效應(yīng)（療效和不良反應(yīng)）及其利用研究人群中與藥品相關(guān)事件分布及其決定原因，以進(jìn)行有效藥品治療應(yīng)用流行病學(xué)原理和方法，研究人群中藥品利用及其效應(yīng)，經(jīng)過發(fā)展和評定風(fēng)險管理策略，優(yōu)化藥品、疫苗、醫(yī)療器械效益風(fēng)險比，到達(dá)提升醫(yī)療保健質(zhì)量目標(biāo)藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座7/37藥品流行病學(xué)研究內(nèi)容藥品安全性評價ADE/ADR發(fā)生率和相關(guān)風(fēng)險原因調(diào)查數(shù)據(jù)庫挖掘和安全信號檢出藥品有效性評價藥品利用研究藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)評價療效比較研究(CER)藥品上市、銷售、處方及使用情況強(qiáng)調(diào)其產(chǎn)生醫(yī)療、社會和經(jīng)濟(jì)效果成本-效益分析、成本-效果分析、成本-效用分析最小成本分析藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座8/37藥品流行病學(xué)意義提升上市前（pre-marketing）臨床試驗(yàn)質(zhì)量補(bǔ)充上市前研究中未取得信息取得上市前研究不可能得到新信息主要用于上市后（post-marketing）研究確定藥品不良反應(yīng)發(fā)生率或有效效應(yīng)頻率；了解藥品對特殊人群（老人、孕婦和兒童）作用；研究并發(fā)疾病和合并用藥影響；比較并評價新藥是否更優(yōu)于其它慣用藥品。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座9/37藥品流行病學(xué)意義提升上市前（pre-marketing）臨床試驗(yàn)質(zhì)量補(bǔ)充上市前研究中未取得信息取得上市前研究不可能得到新信息主要用于上市后（post-marketing）研究發(fā)覺罕見或遲發(fā)不良反應(yīng)或是有益效應(yīng)；了解人群中藥品利用情況；了解過量用藥效果；對藥品在預(yù)防和治療工作中花費(fèi)和效益進(jìn)行評價。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座10/37第二節(jié)藥品流行病學(xué)資料起源及搜集常規(guī)資料生命統(tǒng)計(jì)資料人口資料死亡資料疾病資料相關(guān)機(jī)構(gòu)搜集資料藥廠及藥商擁有資料醫(yī)院資料藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座11/37電子數(shù)據(jù)庫資料藥品不良反應(yīng)自發(fā)匯報數(shù)據(jù)庫處方事件監(jiān)測數(shù)據(jù)庫大型管理型醫(yī)療保險、救助、保健數(shù)據(jù)庫電子醫(yī)療病例數(shù)據(jù)庫各種數(shù)據(jù)庫都有各自優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座12/37專題資料問卷調(diào)查試驗(yàn)室檢驗(yàn)文件資料系統(tǒng)綜述和meta分析藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座13/37國際上慣用監(jiān)測方法自愿匯報系統(tǒng)（spontaneousreportingsystem，SRS）

重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測（intensivehospitalmonitoring）重點(diǎn)藥品監(jiān)測（intensivemedicinesmonitoring）

速報制度（expeditedreporting）第三節(jié)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與藥品警戒藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座14/37我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測

圖17-1ADR監(jiān)測機(jī)構(gòu)及監(jiān)測網(wǎng)示意圖藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座15/37藥品警戒定義：發(fā)覺、評定、了解和預(yù)防藥品不良反應(yīng)或其它與藥品相關(guān)問題科學(xué)活動范圍：藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、上市后藥品在評價、藥品不良反應(yīng)預(yù)警、臨床前研制階段、臨床試驗(yàn)階段藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座16/37數(shù)據(jù)庫挖掘和藥品不良反應(yīng)信號探索與分析數(shù)據(jù)庫挖掘在醫(yī)藥衛(wèi)生相關(guān)數(shù)據(jù)庫中，應(yīng)用一些傳統(tǒng)流行病學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)知識，描述、分析在一定時間內(nèi)，用藥人群中可疑藥品使用和不良事件發(fā)生情況，進(jìn)而探索二者之間可能存在關(guān)聯(lián)。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座17/37比值失衡測量法（measuresofdisproportionality）可經(jīng)過上述表格計(jì)算：匯報比值比、百分比匯報比值比、信息分?jǐn)?shù)、相對比值比假如測量比值非常大，大到一定程度（失衡）時，那么可疑藥品和可疑不良反應(yīng)之間很可能存在某種聯(lián)絡(luò)數(shù)據(jù)庫挖掘和藥品不良反應(yīng)信號探索與分析不良反應(yīng)信號檢測可疑事件全部其它事件可疑藥品AB全部其它藥品CD表17-1比值失衡測量法四格表藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座18/37第四節(jié)藥品流行病學(xué)研究方法和設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)藥品流行病學(xué)研究方法分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究病例匯報病例系列生態(tài)學(xué)研究橫斷面研究病例對照研究隊(duì)列研究試驗(yàn)研究隨機(jī)對照試驗(yàn)非隨機(jī)對照試驗(yàn)meta-分析系統(tǒng)綜述非系統(tǒng)綜述評論指南決議分析經(jīng)濟(jì)學(xué)分析用于產(chǎn)生假設(shè)用于檢驗(yàn)假設(shè)圖17-2慣用研究方法（按設(shè)計(jì)類型分類）藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座19/37藥品流行病學(xué)研究方法病例匯報和病例系列藥品上市后發(fā)生罕見不良反應(yīng)首次報道多來自醫(yī)生病例匯報。病例系列研究（caseseries）是經(jīng)過搜集全部單一暴露原因病例，對其臨床結(jié)局進(jìn)行評價描述性研究方法。沒有對照組，不能進(jìn)行因果關(guān)系確實(shí)定；一旦對某種藥品懷疑被公布，常引發(fā)醫(yī)生和病人過分匯報，造成偏性結(jié)論；對于常見或遲發(fā)ADR，在個體水平極難探測。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座20/37藥品流行病學(xué)研究方法生態(tài)學(xué)研究以人群組為基本單位搜集和分析資料，從而進(jìn)行暴露與疾病關(guān)系研究；ADR調(diào)查中，該方法主要是描述某種疾病和含有一些特征者，比如服用某種藥品者，在不一樣人群、時間和地域中所占百分比，并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥品相關(guān)，為深入確定不良反應(yīng)原因提供研究線索。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座21/37生態(tài)學(xué)研究圖17-3藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座22/37藥品流行病學(xué)研究方法橫斷面研究研究在特定時間與特定范圍人群中相關(guān)原因與疾病或健康情況關(guān)系。研究人群暴露于藥品后發(fā)生不良反應(yīng)分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類藥品濫用情況調(diào)查。了解某人群藥品使用特點(diǎn)，如二周用藥調(diào)查。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座23/37藥品流行病學(xué)研究方法病例對照研究在研究ADR時，可將研究對象按ADR有沒有分成病例和對照兩組，調(diào)查既往可疑藥品服用情況，以判斷藥品暴露與不良反應(yīng)有沒有關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大??；病例選擇要排除已知病因者；選擇對照時要注意排除潛在用藥者；“適應(yīng)證混雜”（confoundingbyindication）暴露和結(jié)局測量偏倚藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座24/37藥品流行病學(xué)研究方法隊(duì)列研究在藥品流行病學(xué)研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))發(fā)生情況，以判斷藥品與不良反應(yīng)之間關(guān)聯(lián)；隊(duì)列研究能夠是前瞻性，也能夠是回顧性；不但能夠計(jì)算出與藥品相關(guān)事件發(fā)生率，直接預(yù)計(jì)相對危險度，與病例對照研究相比，還降低了信息偏倚發(fā)生，所以，提供因果證據(jù)更有說服力。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座25/37藥品流行病學(xué)研究方法試驗(yàn)性研究

隨機(jī)化對照試驗(yàn)是評價藥品療效和生物制品預(yù)防效果金標(biāo)準(zhǔn)，但通常不能專門用于ADR確實(shí)證；違反倫理學(xué)要求。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座26/37藥品流行病學(xué)研究方法其它方法

病例對照研究衍生類型：病例交叉設(shè)計(jì)（case-crossoverstudy）、病例-時間-對照研究（case-time-controlstudy）、巢式病例對照研究（nestedcase-controlstudy）、病例-隊(duì)列研究（case-cohortstudy）；藥品遺傳學(xué)（pharmacogenetics）和藥品基因組學(xué)（pharmacogenomics）與藥品流行病學(xué)有機(jī)結(jié)合；調(diào)整混雜技術(shù)：傾向評分（propensityscore）和工具變量（instrumentvariable）。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座27/37藥品流行病學(xué)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)好壞是研究成敗關(guān)鍵

明確此次研究目標(biāo)和研究推論總體人群；依據(jù)研究目標(biāo)選擇正確研究方法；在研究設(shè)計(jì)過程中要一直堅(jiān)持四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)

代表性、可靠性、可比性、顯著性藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座28/37藥品流行病學(xué)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)明確定義藥品暴露

對所研究藥品必須按服用時間、劑量和療程給予明確要求；應(yīng)該盡可能使用客觀和定量指標(biāo)加以描述；出示藥品包裝，查閱病歷及原始處方；必要時經(jīng)過試驗(yàn)室檢驗(yàn)確定藥品暴露程度。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座29/37藥品流行病學(xué)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)明確定義異常結(jié)局

疾病發(fā)生時間要明確定義；研究對象中要排除顯著由其它原因引發(fā)病例；還要考慮疾病嚴(yán)重程度。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座30/37藥品流行病學(xué)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)注意控制混雜原因藥品暴露與不良反應(yīng)之間關(guān)系經(jīng)常受年紀(jì)、性別、其它疾病等原因影響，有時甚至歪曲了真實(shí)關(guān)系，所以藥品流行病學(xué)調(diào)查研究中必須對這類混雜原因進(jìn)行分析和控制。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座31/37藥品流行病學(xué)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)正確使用統(tǒng)計(jì)分析方法

各種統(tǒng)計(jì)分析方法對數(shù)據(jù)都有一定要求，假如選取統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)或?qū)ψ兞慷x、分組不正確，可能得犯錯誤結(jié)論。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座32/37藥品流行病學(xué)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)慎重地講解研究結(jié)果

藥品流行病學(xué)研究，尤其是觀察性研究中不可防止地存在一些偏性，所以這些研究中發(fā)覺藥品不良反應(yīng)或有益作用必須遵照病因推斷標(biāo)準(zhǔn)合理地講解，以免引發(fā)公眾無須要混亂。藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座33/37第五節(jié)ADR因果關(guān)系評價

ADR因果關(guān)系評價準(zhǔn)則時間方面聯(lián)絡(luò)聯(lián)絡(luò)普遍性聯(lián)絡(luò)特異性聯(lián)絡(luò)強(qiáng)度有否其它原因或混雜原因藥物流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識講座34/37因果關(guān)系評價方法Karch和Lasagna評定方法

必定很可能可能條件可疑時間次序合理與已知ADR相符停藥后反應(yīng)停頓重新用藥反應(yīng)再現(xiàn)時間次序合理與已知ADR相符停藥后反應(yīng)停頓無法用病人疾病來合了解釋時間次序合理與已知ADR相符患者疾病或其它治療也可造成這么結(jié)果時間次序合理與已知ADR相符不能合理地以患者疾病來解釋不符合前述各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)表17-2ADR因果關(guān)系評定五級標(biāo)準(zhǔn)我國依據(jù)“藥品”和“不良事件