腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制專家講座

第二章腫瘤多原因多步驟發(fā)病機理制概述：第一節(jié)、化學(xué)致癌第二節(jié)、物理致癌第三節(jié)、致瘤病毒第四節(jié)、遺傳原因第五節(jié)、腫瘤發(fā)病多階段第六節(jié)、問題與方向腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第1頁

第一節(jié)化學(xué)致癌

1975年P(guān)ercivallpott發(fā)覺童年時當(dāng)過煙囪清掃工男性易患腫瘤。1后，Volkman和Bell觀察到長久與石蠟和焦油接觸工人易患皮膚癌，德國科學(xué)家Rehn報道接觸苯胺工人發(fā)生膀胱腫瘤，這些早期發(fā)覺促進了化學(xué)誘癌動物試驗。

化學(xué)致癌物：當(dāng)前認(rèn)為凡接觸引發(fā)人或動物形成腫瘤化學(xué)物質(zhì)，稱為化學(xué)致癌物（chemicalcarcinogen）。當(dāng)前發(fā)覺對動物有致癌作用化學(xué)物質(zhì)已達余種，其中有些可能和人類腫瘤形成相關(guān)。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第2頁一、化學(xué)致癌物分類依據(jù)作用方式分為直接致癌物，間接致癌物，促癌物依據(jù)致癌物與腫瘤關(guān)系分為必定致癌物（definedcarcinogen）可疑致癌物（suspectedcarcinogen）潛在致癌物（potentialcarcinogen）。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第3頁必定致癌物(definedcarcinogen)可疑致癌物(suspectedcarcinogen)潛在致癌物(potentialcarcinogen)依據(jù)化學(xué)致癌物與人類腫瘤關(guān)系腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第4頁1.直接致癌物：進入機體后與細胞直接作用，誘導(dǎo)細胞癌變化學(xué)物質(zhì)。2.間接致癌物：進入體內(nèi)經(jīng)微粒體氧化酶活化，變成含有致癌作用化學(xué)物質(zhì)3.促癌物：能促進其它致癌物誘發(fā)腫瘤形成化學(xué)物質(zhì)4.必定致癌物（definedcarcinogen）經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查確定，臨床醫(yī)師和科學(xué)工作者都認(rèn)可對人和動物有致癌作用，其致癌作用含有劑量反應(yīng)關(guān)系化學(xué)致癌物。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第5頁5.可疑致癌物（suspectedcarcinogen）含有體外轉(zhuǎn)化能力，而且接觸時間和發(fā)病率相關(guān)，動物致癌試驗陽性，結(jié)果不恒定，且缺乏流行病學(xué)方面證據(jù)。6.潛在致癌物（potentialcarcinogen）是在動物試驗中可取得一些陽性結(jié)果，但在人群中尚無資料證實對人含有致癌性物質(zhì)。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第6頁二、化學(xué)致癌物代謝活化（一）概念1.前致癌物（precarcinogen）：未經(jīng)代謝活化不活潑間接致癌物稱為前致癌物。2.近致癌物（proximatecarcinogen）：經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)性質(zhì)活潑、壽命極短致癌物稱為近致癌物。3.終致癌物（ultimatecarcinogen)：與DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子共價結(jié)合造成它們損傷，引發(fā)細胞癌變致癌物稱為終致癌物。是由近致癌物轉(zhuǎn)變而來帶正電親電子物質(zhì)。

腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第7頁（二）、酶作用：１、最主要活化酶是混合功效氧化酶系統(tǒng):包含細胞色素P450和P448。２、細胞色素P450超基因家族：最少分為十個家族，包含100多個基因，是外源性化學(xué)物質(zhì)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化最主要代謝酶。３、存在部位：以內(nèi)分泌組織、平滑肌、肝、腎、肺、腦及脂肪組織中滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上為主。細胞色素p450基因多態(tài)性是腫瘤易感性一個主要方面。４、作用：對化學(xué)致癌物代謝含有雙重性。經(jīng)過對致癌物環(huán)氧化、羥化、脫烷基化、氧化、還原、結(jié)合以及水解，從而使致癌物活化或代謝成水解產(chǎn)物排出體外。就雙重性而言，同一個化學(xué)物質(zhì)經(jīng)過不一樣轉(zhuǎn)化過程能夠代謝為有致癌性或無致癌性。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第8頁三、DNA加合物形成致癌物經(jīng)過酶活化最終形成帶有親電子基團終致癌物后，可與細胞生物大分子結(jié)合，其中DNA是終致癌物攻擊主要目標(biāo)。終致癌物與DNA結(jié)合造成DNA化學(xué)修飾（chemicalmodification），形成致癌物-DNA加合物。

（一）致癌物與DNA結(jié)合方式共價結(jié)合與非共價結(jié)合。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第9頁（二）DNA加合物作用：1.堿基替換、缺失、插入、顛換；2.甲基硝基亞硝基胍（MNNG）可造成堿基烷化3.雙功效烷化劑可造成DNA交聯(lián)4.亞硝胺類致癌物可引發(fā)DNA單鏈、雙鏈斷裂。（三）DNA加合物作用結(jié)果：1.造成移碼突變、點突變，DNA復(fù)制發(fā)生堿基配對錯誤2.DNA單鏈或雙鏈斷裂及交聯(lián)損傷則影響DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，從而形成體細胞惡變分子基礎(chǔ)腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第10頁前致癌物（未活化）代謝酶類近致癌物分解終致癌物（帶正電）結(jié)合RNA結(jié)合蛋白質(zhì)結(jié)合DNA致癌物-DNA加合物DNA損傷細胞惡變腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第11頁（四）應(yīng)用：從細胞或體液中檢測加合物水平可作為人體暴露致癌物標(biāo)志。如應(yīng)用免疫親和純化聯(lián)用高效液相色譜測定尿液中黃曲霉毒素B1鳥嘌呤加合物從而對人體接觸黃曲霉毒素情況能夠進行評定。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第12頁四、遺傳原因影響對致癌物敏感性。1.遺傳原因影響酶體系活性影響致癌物代謝活化終致癌物形成2.遺傳素質(zhì)差異影響宿主對致癌物敏感性3.致癌物多樣性及代謝體系差異最終又決定了機體對某一類致癌物高度易感和對另一類致癌物相反抗性。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第13頁五、化學(xué)致癌物誘發(fā)腫瘤與特定基因改變相關(guān)。１、化學(xué)致癌物作用點：為細胞癌基因和抑癌基因２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活?；瘜W(xué)致癌物誘發(fā)腫瘤常表現(xiàn)為特定基因位點改變?nèi)纾航Y(jié)腸癌P53突變?yōu)镚T;K-Ras基因突變?yōu)镚A腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第14頁六、化學(xué)致癌物累積和協(xié)同效應(yīng)。１、累積作用:(summationeffect)是指兩種或各種致癌物同時或相繼作用于機體，其復(fù)合效應(yīng)等于單獨作用之和２、協(xié)同作用:(synergistiiceffect)機體同時暴露于幾個致癌物中其致癌作用高于個單獨致癌物作用之和腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第15頁七、常見化學(xué)致癌物

多環(huán)芳烴類

芳香胺與偶氮染料

亞硝胺類（一）多環(huán)芳烴類：含苯環(huán)化學(xué)致癌物，致癌作用強（二）芳香胺與偶氮染料：含苯環(huán)和氮原子化學(xué)致癌物，致癌作用較強亞硝酰胺亞硝胺腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第16頁（三）亞硝胺類：1.亞硝酰胺：為直接致癌物，2.亞硝胺：為間接致癌物，需經(jīng)體內(nèi)代謝后才有致癌性特點：(1)廣泛存在

(2)環(huán)境中有大量前身物質(zhì)

腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第17頁

第二節(jié)物理性致癌１、電離輻射是最主要物理性致癌原因，（１）包含短波和高頻為特征電磁波電子質(zhì)子中子α粒子腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第18頁（２）損傷機制：形成自由基，破壞正常分子結(jié)構(gòu)。對DNA損傷主要是單鏈斷裂和堿基結(jié)構(gòu)改變。２、放射性同位素３、紫外線腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第19頁

第三節(jié)

致瘤病毒概述：現(xiàn)已知道有上百種病毒可引發(fā)從兩棲類到靈長類動物腫瘤，其中1/3為DNA病毒，2/3為RNA病毒。與人類腫瘤相關(guān)病毒：一、乳頭狀瘤病毒與宮頸癌（HPV）二、乙型肝炎病毒與肝癌（HBV）三、EB病毒與鼻咽癌和Burkit肉瘤（EBV）四、HTLV與人類T細胞白血?。℉TLV）腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第20頁一、致瘤病毒分類：致瘤性DNA病毒致瘤性RNA病毒乳多空病毒類腺病毒類皰疹病毒類乙型肝炎病毒類痘病毒類是逆轉(zhuǎn)錄病毒以C型為主，其次為B型腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第21頁（一）致瘤性DNA病毒１、共同特征：（１）致癌作用發(fā)生在病毒進入細胞后復(fù)制早期階段，瘤基因整合在宿主DNA上。（２）在宿主DNA上定位含有選擇性。（３）病毒DNA編碼蛋白質(zhì)調(diào)整細胞周期、與抑癌基因相互作用。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第22頁２、感染致瘤性DNA病毒后宿主細胞分類（１）允許性細胞（permissivecell)DNA病毒感染宿主細胞后它能夠復(fù)制并最終造成細胞死亡。允許性細胞感染又稱裂解性感染（lyticinfection）。（２）非允許性細胞（non-permissivecell)

指當(dāng)病毒感染與其無關(guān)種屬細胞時，病毒復(fù)制效率很低，甚至不能復(fù)制。非允許性細胞感染又稱流產(chǎn)性感染（abortiveinfection）。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第23頁（二）致瘤性RNA病毒分類：１、依據(jù)病毒形態(tài)２、依據(jù)病毒基因組是否完整A型

B型

C型

D型非缺點型缺點型腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第24頁３、依據(jù)RNA病毒在動物體內(nèi)致瘤潛伏期和體外轉(zhuǎn)化能力急性致瘤性RNA病毒慢性致瘤性RNA病毒４、依據(jù)RNA病毒基因組結(jié)構(gòu)和致瘤機制不一樣轉(zhuǎn)導(dǎo)型逆轉(zhuǎn)錄病毒（transducingretroviruses)順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒(cis-activatingretroviruses)反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒(trans-activatingretroviruses)腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第25頁非缺點型肉瘤病毒（含src瘤基因）腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第26頁二、致瘤病毒致瘤分子機制１、病毒編碼產(chǎn)物模擬細胞內(nèi)分子信號２、病毒編碼產(chǎn)物激活細胞信號傳導(dǎo)路徑３、病毒編碼產(chǎn)物對細胞周期干預(yù)調(diào)整腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第27頁第四節(jié)

遺傳原因種族分布差異家族聚集現(xiàn)象遺傳性缺點易致腫瘤形成流行病學(xué)調(diào)查家系分析細胞遺傳學(xué)分子遺傳學(xué)表明與遺傳原因相關(guān)提供了科學(xué)證據(jù)腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第28頁一、兩次突變學(xué)說７０年代初，由Knudson提出。主要內(nèi)容：１、遺傳性腫瘤第一次突變發(fā)生于生殖細胞，第二次突變發(fā)生于體細胞。２、散發(fā)性腫瘤兩次突變均發(fā)生于體細胞。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第29頁二、常見遺傳性腫瘤綜合征1、呈常染色體顯性遺傳腫瘤：如：視網(wǎng)膜母細胞瘤，腎母細胞瘤，腎上腺或神經(jīng)結(jié)神經(jīng)母細胞瘤。家族性多發(fā)性大腸息肉病，神經(jīng)纖維瘤病。2、呈常染色體隱性遺傳遺傳綜合征遺傳原因與環(huán)境原因在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第30頁三、基因多態(tài)性與腫瘤遺傳易感１、一些腫瘤表型與cyclinD1多態(tài)性含有相關(guān)性。cyclinD1存在單個堿基多態(tài)性，可產(chǎn)生兩種不一樣轉(zhuǎn)錄本，二者在不一樣腫瘤發(fā)生、發(fā)展中可能含有不一樣作用。２、胃癌遺傳易感性與免疫相關(guān)基因多態(tài)、酶類基因多態(tài)、癌基因和抑癌基因多態(tài)關(guān)系親密。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第31頁四、易感基因與腫瘤遺傳１、家族性乳腺癌與遺傳易感基因突變有親密關(guān)系。家族性乳腺癌發(fā)生與１７號染色體BRCA1和１３號染色體長臂BRCA2及８號染色體短臂上基因缺失相關(guān)。２、家族性結(jié)腸癌包括各種錯配修復(fù)基因改變。３、肺癌有家族聚集現(xiàn)象。其遺傳易感性與代謝酶CYP家族、GST家族、NAT家族多態(tài)性相關(guān)。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第32頁

第五節(jié)

腫瘤發(fā)病多階段一、癌變二階段學(xué)說：第一階段：特異性激發(fā)階段第二階段：非特異性促進階段激發(fā)過程：正常細胞潛伏性瘤細胞特點：短暫、不可逆，引發(fā)遺傳突變促進過程：潛伏性瘤細胞癌細胞特點：早期可逆，激發(fā)癌細胞增殖誘變物促癌物腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第33頁二、癌變多階段分子基礎(chǔ)腫瘤發(fā)生與發(fā)展多階段過程包含：激發(fā)促進進展轉(zhuǎn)移等幾個階段。1.動物試驗致癌物與促癌物協(xié)同作用2.人類腫瘤（如結(jié)腸癌）發(fā)生過程中所經(jīng)歷增生、良性腫瘤、原位癌、浸潤癌等一系列序貫性改變?yōu)榘┳兌嚯A段性提供了證據(jù)，腫瘤分子生物學(xué)進展從分子水平上說明了這種多階段性發(fā)展本質(zhì)。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第34頁（一）細胞永生化是細胞癌變過程中主要階段１、細胞永生化(immortalization)（１）定義：正常細胞在一些原因作用下，逃避了老化期和危機期兩個限制點束縛后，取得了體外無限增殖能力。（２）兩個限制點A：老化期（senescence)

體外培養(yǎng)細胞經(jīng)過若干次傳代后，細胞停頓生長并不可逆地進入一個增殖靜止階段，即老化期。B:危機期（crisis)

轉(zhuǎn)化細胞能表示致瘤基因產(chǎn)物并連續(xù)增殖，培養(yǎng)一段時間后，細胞仍再次脫離細胞周期而停頓生長，這一階段稱危機期。腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理制第35頁２、病毒