三十七章抗菌藥物概論

病原體病原微生物（細(xì)菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、真菌、病毒等）寄生蟲惡性腫瘤細(xì)胞抗腫瘤藥抗寄生蟲藥抗微生物藥革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌：

鑒別細(xì)菌時，用龍膽紫初染，加碘液處理，再以酒精脫色，最后用稀酚紅復(fù)染。凡染后菌體呈紫色的，稱“革蘭氏陽性菌”，包括葡萄球菌、鏈球菌、破傷風(fēng)梭菌等；菌體呈紅色或土黃色的，稱“革蘭氏陰性菌”，包括大腸桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、腦膜炎雙球菌等。G+球菌：金葡菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎雙球菌、表皮葡萄球菌G+桿菌：破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌、難辨梭狀芽胞桿菌、白喉桿菌G-桿菌：大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌、沙門菌屬（傷寒、副傷寒、腸炎桿菌）、志賀菌屬（痢疾、福氏、鮑氏、宋氏菌）、克雷伯屬（肺炎桿菌）、鼠疫桿菌、結(jié)腸炎桿菌、霍亂桿菌；流感桿菌、副流感桿菌、假單胞菌屬（綠膿桿菌）、布魯菌屬、百日咳桿菌、軍團菌屬G-球菌：腦膜炎雙球菌，淋球菌，分枝桿菌屬：結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌螺旋體：梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病支原體衣原體常見病原體種屬化療對細(xì)菌和其他病原微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療化療藥抗菌藥抗寄生蟲藥抗腫瘤藥抗真菌及抗病毒藥

化學(xué)治療(chemotherapy,化療)耐藥性抗菌作用致病作用機體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反應(yīng)抗菌譜

抗菌范圍

廣譜抗菌藥四環(huán)素、氯霉素窄譜抗菌藥異煙肼抗菌活性

抑制或殺滅微生物的能力抑菌藥四環(huán)素、紅霉素殺菌藥青霉素類、氨基糖苷類抗生素

天然、人工半合成的抗生素常用術(shù)語最低抑菌濃度

(minimalinhibitoryconcentration,MIC)

藥物可抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度最低殺菌濃度

(minimalbactericidalconcentration,MBC)

藥物殺死培養(yǎng)基內(nèi)99.9%的細(xì)菌所需的最低濃度化療指數(shù)(chemotherapeuticindex)LD50/ED50或

LD5/ED95抗菌后效應(yīng)（post-antibioticeffect，PAE）

將細(xì)菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，去除抗菌藥后的一定時間范圍內(nèi)（常以小時計）細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常，該現(xiàn)象亦稱抗生素后效應(yīng)。1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成2.影響胞膜的通透性3.抑制蛋白合成4.影響葉酸代謝及核酸合成抗菌藥的作用機制1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成N-乙酰胞壁酸胞漿胞漿膜胞漿膜外環(huán)絲氨酸N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺雙糖五肽雙糖十肽雙糖十肽交叉聯(lián)接+磷霉素桿菌肽β-內(nèi)酰胺類××××2.影響胞漿膜（細(xì)胞膜）的通透性多烯類:

真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合多粘菌素:

細(xì)菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合3.抑制蛋白質(zhì)合成細(xì)菌核糖體為70s，由30s和50s亞基組成；哺乳動物細(xì)胞核糖體為80s,由40s和60s亞基組成1.影響全過程氨基糖苷類始動復(fù)合物、終止子30SA位2.與30S亞基結(jié)合四環(huán)素類氨酰基tRNA3.與50S亞基結(jié)合氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類磺胺類二氫葉酸合成酶二氫葉酸四氫葉酸合成蛋白質(zhì)二氫葉酸還原酶甲氧芐啶4.抗葉酸代謝PABA4.抑制核酸合成

喹諾酮類

DNA回旋酶

利福平

與RNA多聚酶結(jié)合，阻礙mRNA合成

氯霉素、林可霉素

核糖體肽?；D(zhuǎn)移酶抑制細(xì)胞壁合成（青霉素、頭孢菌素）蛋白質(zhì)影響蛋白質(zhì)合成（氨基苷類、四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素）影響RNA合成（利福霉素類）影響葉酸合成（磺胺類）影響胞漿膜通透性（多粘菌素、制霉菌素、兩性霉素B）中介體抑制DNA合成（喹諾酮類）細(xì)菌的耐藥性(resistance)1.固有耐藥性(intrinsicresistance)

天然耐藥性，基于藥物作用機制，染色體介導(dǎo)的代代相傳的耐藥性綠膿桿菌對氨芐西林、厭氧菌對氨基糖苷類2.

獲得耐藥性(acquiredresistance)

耐藥基因后天獲得

耐藥性的產(chǎn)生機制降低外膜通透性革蘭陰性菌膜孔蛋白數(shù)量、孔徑減小產(chǎn)生滅活酶-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類鈍化酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶改變靶位的結(jié)構(gòu)1.改變靶蛋白，降低與抗菌藥的親和力2.增加靶蛋白的數(shù)量，維持微生物正常形態(tài)與功能3.新合成功能正常、與抗菌藥親和力低的靶蛋白加強藥物外排作用四環(huán)素類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、-內(nèi)酰胺類改變代謝途徑耐藥方式病原菌抗菌藥物滅活酶改變靶位結(jié)構(gòu)胞漿膜通透性代謝途徑鏈霉素利福霉素類青霉素G氨基糖苷類四環(huán)素類某些廣譜青霉素類及頭孢類磺胺類-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類鈍化酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶抗菌藥的應(yīng)用原則1.根據(jù)致病菌和藥物的特點選用抗菌藥每一種抗菌藥物各有不同抗菌譜與適應(yīng)證。此外，還應(yīng)根據(jù)病人全身情況，肝、腎功能，感染部位，藥物代謝動力學(xué)特點，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的可能性、不良反應(yīng)和價格等方面因素綜合考慮。2.藥物的預(yù)防性應(yīng)用

對此均應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，僅用于經(jīng)臨床實踐證明確有效的少數(shù)情況。3.抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)點：①發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用以提高療效；②延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)；③對混合感染或不能作細(xì)菌學(xué)診斷的病例，聯(lián)合用藥可擴大抗菌范圍；④聯(lián)合用藥可減少個別藥劑量，從而減少毒副反應(yīng)。聯(lián)合用藥的指征：①病因未明的嚴(yán)重感染；②單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重或混合感染，如腸穿孔后腹膜炎、感染性心內(nèi)膜炎、敗血癥；④長期用藥細(xì)菌有可能產(chǎn)生耐藥者，如結(jié)核、慢性尿路感染等；⑤用以減少藥物毒性反應(yīng)，如兩性霉素B和氟胞嘧啶合用治療深部真菌，前者用量可減少，從而減少毒性反應(yīng)；⑥臨床感染一般用二藥聯(lián)用即可，常不必要三藥聯(lián)用或四藥聯(lián)用?？咕幬镆榔渥饔眯再|(zhì)可分為四大類：Ⅰ類為繁殖期殺菌，如青霉素類、頭孢菌素類等；Ⅱ類為靜止期殺菌，如氨基甙類、多粘菌素等，它們對靜止期、繁殖期細(xì)菌均有殺滅作用；Ⅲ類為速效抑菌，如四環(huán)素類、氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類、Ⅳ類為慢效抑菌劑，如磺胺類等。聯(lián)合用藥可獲得協(xié)同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ）、相加（Ⅲ+Ⅳ）、無關(guān)或相加（Ⅰ+Ⅳ）四種效果。4.防止藥物的不合理應(yīng)用（1）病毒感染（2）病因或發(fā)熱原因不明（3）局部應(yīng)用桿菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶銀（4）劑量（5）常規(guī)性使用廣譜抗菌藥或新上市的藥物5.其他因素與抗菌藥的應(yīng)用（1）腎功能減退腎功能減退時，避免使用主要經(jīng)腎排泄且對腎有毒的藥物，如兩性