甲狀腺相關(guān)眼病

關(guān)于甲狀腺相關(guān)眼病第1頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五是一種由多種甲狀腺疾病引起的眼部損害。甲狀腺相關(guān)眼病命名較為混亂：有Graves眼病(GO)、甲狀腺眼病、浸潤性突眼、內(nèi)分泌眼病等。甲狀腺相關(guān)眼病的命名由A.P.Weetman在1991年提出。

TAO絕大部分由Graves?。?7%）引起，但其它甲狀腺疾病如橋本甲狀腺炎亦可導(dǎo)致TAO。目前GO和TAO是國內(nèi)外文獻(xiàn)中的常用命名。第2頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五流行病學(xué)甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)病率研究受諸多因素的影響，包括檢測方法的敏感性等。對于總體人群而言，甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)病率為：每年每10萬人中有19人發(fā)病，男女比例為3：16。未出現(xiàn)眼征的Graves病患者，25%會出現(xiàn)TAO，若加上已出現(xiàn)眼征的GD患者，比例將上升到40%。甲狀腺相關(guān)眼病在老年人及男性中更容易發(fā)展到嚴(yán)重狀態(tài)，其原因尚不清楚，可能與吸煙這一危險因素相關(guān)。在種族差異性方面，歐洲人比亞洲人更易患TAO。第3頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五病因與發(fā)病機(jī)制

一、遺傳因素：各方研究多從Graves病著手。(一)家系研究方面：國內(nèi)彭惠民等研究顯示GD符合常染色體顯性遺傳，以多基因遺傳為主，存在主基因效應(yīng)。主基因位于HLA(人類白細(xì)胞抗原)DR3或與其緊密連鎖。(二)特異基因研究方面：其遺傳易感性與HLA復(fù)合體某些等位基因密切相關(guān)。GD與HLA的關(guān)聯(lián)性研究中，顯示中國人HLABw46為GD易感基因(二)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原（CTLA）-4基因：CTLA-4表達(dá)或功能降低可引起自身免疫性疾病的產(chǎn)生。CTLA-4與TAO的敏感性有關(guān)。

第4頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五病因與發(fā)病機(jī)制二、免疫因素(一)

共同抗原學(xué)說：甲狀腺和眼的共同抗原學(xué)說普遍為大家所接受。研究較多的是促甲狀腺激素(TSH)，其它可疑的共同抗原有乙酰膽堿酯酶、甲狀腺過氧化物酶、促生長因子C等。

TAO患者體內(nèi)常有多種針對自身抗原的自身抗體，其中以針對TSHR的自身抗體最為重要。

第5頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五病因與發(fā)病機(jī)制(二)

眼外肌抗原眼外肌抗原也可能是TAO中的自身抗原。其中64KD抗原（黃素蛋白Fp）、55KD抗原(G2s蛋白)的研究相對較多。GD患者不論是否存在TAO，均可表達(dá)甲狀腺與眼眶交叉抗原的抗體。約70%的TAO患者可以表達(dá)人眼外肌膜抗原的抗體?？贵w滴度與眼病的臨床活動性和病程密切相關(guān)。

第6頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五病因與發(fā)病機(jī)制(三)

細(xì)胞免疫至少有三種細(xì)胞參與了這一過程B細(xì)胞、T細(xì)胞及眼眶成纖維細(xì)胞。TAO病人血清中存在著多種細(xì)胞因子異常。如IL-1Ra、sIL-2R、IL-6、IFN、sCD30等。刺激成纖維細(xì)胞合成并產(chǎn)生氨基葡聚糖（GAG），引起眼眶局部炎癥反應(yīng)及水腫,刺激成纖維細(xì)胞增殖、分化為成熟的脂肪細(xì)胞，使眶后脂肪組織容量增加，導(dǎo)致突眼。第7頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五病因與發(fā)病機(jī)制三、環(huán)境因素吸煙是TAO最重要的一個可改善的危險因素。可能的機(jī)制有：吸煙能導(dǎo)致氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而引起眼部纖維母細(xì)胞增殖反應(yīng)；低氧也可以刺激眼眶成纖維細(xì)胞增殖并產(chǎn)生GAG；尼古丁和焦油可以使成纖維細(xì)胞在IFN-γ的作用下增強(qiáng)HLA-II型分子的表達(dá)；香煙提取物可增加GAG產(chǎn)生及脂肪生成。第8頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五臨床表現(xiàn)在臨床上，TAO的發(fā)病呈雙峰顯示。40歲左右為發(fā)病高峰，60歲左右為次高峰。女性較男性多見，男女比例接近1：6，嚴(yán)重病例常發(fā)于50歲以上和男性人群。TAO最常見的首發(fā)癥狀為眼瞼退縮，伴或不伴突眼，發(fā)生于70%以上的病人。

第9頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五臨床表現(xiàn)(一)眼瞼退縮、下落遲緩當(dāng)上瞼緣在角膜緣處或上方，下瞼緣在角膜緣下方1-2mm，就可診斷為眼瞼退縮。在眼瞼退縮中，上瞼退縮多見。上瞼退縮、下落遲緩是具有診斷價值的眼征。TAO患者出現(xiàn)眼瞼退縮的原因可能是：Muller肌作用過度；提上瞼肌或下瞼縮肌與周圍組織粘連。

第10頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五臨床表現(xiàn)(二)眼球突出眼球突出也是TAO患者常見體征之一。不同的性別、年齡、種族，其眼球的正常上限都不同。女性的突眼度測量值常比男性低，兒童的突眼度比成人低，亞洲人較白種人低。中國人正常眼球突出度雙眼在12-14mm，大于18mm或雙眼突出度差值超過2mm時應(yīng)診斷眼球突出。多為雙側(cè)眼球突出，可先后發(fā)病。早期多為軸性眼球突出，后期由于眼外肌的纖維化、攣縮，出現(xiàn)眼球突出并固定于某一眼位，影響外觀。第11頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五臨床表現(xiàn)(三)軟組織受累眼瞼充血腫脹球結(jié)膜充血水腫淚器受累，如淚阜、淚腺的充血水腫眼眶軟組織腫脹引起患者的一系列臨床癥狀，如眼部不適、眼干、脹痛、異物感、畏光、流淚、復(fù)視、視力下降等。第12頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五臨床表現(xiàn)(四)眼外肌受累受累較多的依次是下直肌、上直肌和內(nèi)直肌，外直肌受累較少見。眼球向受累肌肉運(yùn)動相反的方向轉(zhuǎn)動障礙，如下直肌病變，眼球向上轉(zhuǎn)動受限。眼外肌增厚，患者多主訴復(fù)視。復(fù)視造成頭疼、眼脹、生活學(xué)習(xí)和工作極端困難?？唇锘蜷喿x不能持久，久后患者感到眼痛、頭昏，類似青光眼的表現(xiàn)。第13頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五臨床表現(xiàn)(五)角膜受累TAO患者眼眶軟組織水腫，眼瞼閉合不全?？蓪?dǎo)致角膜炎，角膜潰瘍等。若繼發(fā)感染，角膜灰白，炎性浸潤、壞死形成潰瘍，可伴有前房積膿、化膿性眼內(nèi)炎。嚴(yán)重時患者失明、劇痛，需摘除眼球。第14頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五臨床表現(xiàn)(六)視神經(jīng)病變視神經(jīng)病變是TAO的繼發(fā)性改變，主要原因是由于眶尖眼外肌腫大對視神經(jīng)壓迫、眶內(nèi)水腫或眶壓增高所致。本病變進(jìn)展較緩慢，視功能逐漸下降，很少有急性發(fā)作者。視力減退、視野縮小或有病理性暗點；眼底可見視乳頭水腫或蒼白，視網(wǎng)膜水腫或滲出，視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張。

第15頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五TAO分級(Ⅰ)

分級定義英文縮寫0無癥狀或體征N

nosignsorsymptoms1只有體征O

onlysigns2軟組織受累S

soft-tissueinvolvement3眼球突出P

proptosis4眼外肌受累Eextraocularmuscleinvolvement5角膜受累C

cornealinvolvement6視力喪失S

sightloss美國甲狀腺學(xué)會1977年，NOSPECS標(biāo)準(zhǔn)

1969年Weerner最早提出第16頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五TAO分級(Ⅱ)分級定義英文縮寫0無癥狀或體征N

nosignsorsymptoms1只有體征而無癥狀(體征只限于上瞼攣縮，凝視征，眼瞼開大)O

onlysigns2軟組織受累(有癥狀及體征)0無

a輕度

b中度

c重度S

soft-tissueinvolvement3眼球突出>正常上限3mm，有或無癥狀0無a>正常上限3-4mmb>正常上限5-7mmc>正常上限8mmP

proptosis4眼外肌受累(常伴有復(fù)視及其他癥狀體征)0無a各方向極度注視時運(yùn)動受限b運(yùn)動明顯受限c單或雙眼固定Eextraocularmuscleinvolvement5角膜受累0無a角膜點染b角膜潰瘍c角膜云翳、壞死、穿孔C

cornealinvolvement6視力變化(視神經(jīng)受損)0無a視盤灰白，缺血，視野缺損，視力為1.0-0.3b同上視力為0.3-0.1C盲目，無光感，視力<0.1S

sightlossOphthalmologica,Basel197:75-84,1988第17頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五TAO病情嚴(yán)重度評估標(biāo)準(zhǔn)級別突眼度（mm）復(fù)視視神經(jīng)受累輕度19-20間歇性發(fā)生視神經(jīng)誘發(fā)電位或其他檢測異常，視力＞9/10中度21-23非持續(xù)性存在視力＞8/10-5/10重度＞23持續(xù)性存在視力＜5/10注：眼球突出度是突眼計或CT/MRI的測量結(jié)果，不同人種突眼度不同，通常認(rèn)為超過正常中間值間4mm以上為異常。歇性復(fù)視：在勞累或行走時發(fā)生；非持續(xù)性存在:眨眼時發(fā)生；持續(xù)性存在復(fù)視；閱讀時發(fā)生。嚴(yán)重的TAO眼?。褐辽僖环N重度表現(xiàn)，或兩種中度，或一種中度+兩種輕度表現(xiàn)。2006年EUGOGO第18頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五TAO病情嚴(yán)重度評估標(biāo)準(zhǔn)

級別

表現(xiàn)治療威脅視力DON和/或角膜受損立即干預(yù)治療中重度眼瞼攣縮≥2mm,中或重度軟組織受累眼球突出≥3mm(同種族同性別正常人群)間斷或持續(xù)性復(fù)視輕度角膜外露TAO尚未影響視力，但是對生活質(zhì)量有很大的影響，以評估外科手術(shù)或免疫抑制治的風(fēng)險活動期：免疫抑制治療非活動期：手術(shù)治療輕

度輕度眼瞼攣縮<2mm輕度軟組織受累眼球突出<3mm暫時性或無復(fù)視角膜暴露癥狀對潤眼劑有效TAO對生活質(zhì)量影響很小，無法充分證實外科手術(shù)治療或免疫抑制治療風(fēng)險的必要性。

2008年EUGOGO嚴(yán)重性分級及治療的最新建議第19頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五TAO臨床活動度評分(CAS)表(Ⅰ)評分癥狀1自發(fā)性球后疼痛1眼球運(yùn)動時疼痛1眼瞼發(fā)紅、充血1結(jié)膜彌漫性充血、發(fā)紅1眼瞼水腫1球結(jié)膜水腫1淚阜水腫11-3個月內(nèi)突眼度增加2mm以上11-3個月內(nèi)眼球向任何方向活動度下降5度以上11-3個月內(nèi)視力下降（斯內(nèi)侖視力表下降一行）1989年Mourist提出＞4分第20頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五TAO臨床活動度評分(CAS)表(Ⅱ)評分癥狀1自發(fā)性球后疼痛1眼球運(yùn)動時疼痛1眼瞼紅斑1眼瞼水腫1結(jié)膜充血1結(jié)膜水腫1淚阜腫脹1992年由美國、歐洲、亞洲、拉丁美洲特設(shè)專家咨詢委員會（AdHOC委員會）推薦，＞3分第21頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五實驗室檢查

甲狀腺功能：血清TT3，TT4，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4；同時檢測TSH。甲狀腺自身抗體：TgAb，TPOAb，TRAb。眼外肌自身抗體:線粒體琥珀酸脫氫酶黃素蛋白亞基(抗Fp亞基)、G2S和肌鈣蛋白等抗原抗體。G2S抗體及抗眼肌抗體在TAO患者激素治療無效時水平不降低，在治療有效者復(fù)發(fā)時水平再次升高，提示抗眼肌抗體(EMAb)及G2SAb可作為激素治療無效及復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。炎性因子的檢測：GAG，IL-6。GAG在活動性眼病患者血漿和尿中水平升高，免疫抑制治療則可降低其水平。IL-6在活動性TAO患者血液中水平顯著升高，經(jīng)有效治療，IL-6可明顯下降。

第22頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五超聲檢查

A超

A型超聲可精確地測量眼肌的厚度，為甲狀腺相關(guān)性眼病提供定量診斷依據(jù)。A超提示眼肌厚度增加，此時進(jìn)行藥物治療，可取得較好的療效。當(dāng)疾病進(jìn)入靜止期，眼外肌纖維化，A超提示眼外肌厚度不變或減小，可根據(jù)情況選擇手術(shù)治療。只是A超很難直觀的分析肌肉間的關(guān)系，和軟組織的情況，第23頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五超聲檢查B超

B型超聲可形象和準(zhǔn)確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界等，可以較準(zhǔn)確地判斷病變的組織結(jié)構(gòu)。對甲狀腺相關(guān)眼病患者來說，眼外肌增粗臨床上只能確診12％，但B超聲波檢出率是95％。

B型超聲檢測眼外肌厚度，可重復(fù)性好，操作簡單，病人容易接受。B型超聲的缺點是根據(jù)圖象進(jìn)行人工定位測量，缺乏客觀的檢查標(biāo)準(zhǔn)，存在更多的人為因素，結(jié)果準(zhǔn)確性和可重復(fù)性稍差。

第24頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五

CT檢查

CT分辨率較高，能清晰地顯示眶內(nèi)軟組織和眼眶骨性結(jié)構(gòu)，是TAO的一種簡單有效的常規(guī)檢查。TAO最突出的CT特點是單眼或雙眼、一條或多條眼外肌呈梭形腫脹，下直肌最易受累，其次為內(nèi)直肌、上直肌、外直肌，其肌腱正常。典型特征還有脂肪水腫，眶隔前突等，及肌肉肥大的繼發(fā)改變?nèi)缫暽窠?jīng)受壓，眶骨改變等。眼外肌CT三維重建技術(shù)可直觀顯示四條眼直肌形態(tài)，為評價眼外肌受累程度提供客觀依據(jù)，并可與眶內(nèi)軟組織、眶壁、眶尖及眶周病變進(jìn)行鑒別診斷不能鑒別早期肌肉水腫或后期纖維化。

第25頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五

MRI

MRI也是觀察眼外肌很有價值的方法，且軟組織分辨率明顯高于CT。MRI可表現(xiàn)出眼瞼、淚腺、提上瞼肌等軟組織體積增厚，以及視神經(jīng)軸受壓迫、局部水腫等。

MRI影像對TAO的診斷已不僅僅局限于眼外肌的形態(tài)學(xué)改變，而更多的是研究眼外肌信號的改變。T2時間延長表示其含水量高，為急性期；T2時間縮短則表明其含水量少，即纖維化期。

MRI可以作為TA0球后放射治療療效預(yù)測的重要手段，信號強(qiáng)度比值愈高，療效愈好。

第26頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五生長抑素受體顯像

是一種評價疾病活動性的新方法，可使炎癥活動期眼眶組織細(xì)胞顯像，有助于評判TAO的臨床分期。生長抑素受體顯像結(jié)果受眶內(nèi)組織受體亞型及其表達(dá)量、循環(huán)中生長抑素水平的影響，當(dāng)病變組織部表達(dá)可與生長抑素類似物特異結(jié)合的相應(yīng)受體亞型或表達(dá)量很低時，易出現(xiàn)假陰性結(jié)果。第27頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五診斷參照1995年Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)若患者出現(xiàn)眼瞼退縮：只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一，即可做出TAO診斷。①甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高，TSH水平下降；②眼球突出，眼球突出度≥20mm，雙眼球凸度相差＞2mm；③眼外肌受累，眼球活動受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌增大；④視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。在排除其他原因。若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者須具備甲狀腺功能異常外，還應(yīng)有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起的類似的體征。第28頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五鑒別診斷眼外肌肥大和/或突眼的鑒別診斷：1、Cushing綜合征

2、肥胖病

3、眶假瘤4、特發(fā)性肌炎

5、眶蜂窩織炎

6、眶淋巴瘤7、腦膜瘤

8、白血病

9、橫紋肌肉瘤10、轉(zhuǎn)移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原細(xì)胞瘤，類癌）11、血管疾?。▌屿o脈血管畸形，頸動脈海綿竇瘺，血管瘤）12、系統(tǒng)疾病（淀粉樣變，肉瘤樣病，血管炎）13、Wegener氏肉芽腫

14、嗜酸性肉芽腫

15、囊腫

Bartalena&Tanda,NEJM200934第29頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五鑒別診斷

(一)眼眶炎性假瘤也稱為非特異性眼眶炎癥綜合征，發(fā)病原因尚不明，無眼部原因，亦未發(fā)現(xiàn)相關(guān)全身疾病。非特異性炎癥可彌漫浸潤眶內(nèi)組織，或侵犯某些特異組織，如眼外肌，淚腺等。臨床上一般起病突然，男女發(fā)病率無差異，可表現(xiàn)為眼瞼紅腫、有時伴疼痛，球結(jié)膜充血，眼球突出或運(yùn)動受限。CT可見眶內(nèi)軟組織影，可累及眼外肌，肌腹及肌腱不規(guī)則擴(kuò)大，淚腺可受累腫大。病理學(xué)改變分為淋巴細(xì)胞為主型、混合細(xì)胞型、硬化型(大量結(jié)締組織增生，少數(shù)炎性細(xì)胞浸潤)。第30頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五鑒別診斷(二)眼眶肌炎眼眶肌炎是眼外肌的特發(fā)性炎癥。與甲狀腺相關(guān)眼病不同的是，眼眶肌炎的疼痛較嚴(yán)重，通常是就醫(yī)的主要原因。見于所有年齡的人群，通常在數(shù)天內(nèi)發(fā)病，上瞼抬舉無力較常見，上瞼退縮少見，影像學(xué)檢查方面，有時可見雙眼受累，較少出現(xiàn)多塊眼肌受累，但肌腱通常受累。第31頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五鑒別診斷(三)眶腦膜瘤腦膜瘤常起源于視神經(jīng)蛛網(wǎng)膜細(xì)胞、骨膜的異位腦膜瘤或蝶骨嵴腦膜瘤。常見于中年婦女，臨床表現(xiàn)為眼瞼腫脹、眼球突出、視力下降，常有一定程度的上瞼抬舉無力，而不是上瞼退縮。診斷方面CT較MRI更具優(yōu)勢。CT可見視神經(jīng)腫脹呈彌漫性，或在眶內(nèi)呈球狀腫塊，可見鈣化影，若視神經(jīng)周圍腫瘤發(fā)生鈣化，可出現(xiàn)“雙軌”征。

第32頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五鑒別診斷(四)頸動脈-海綿竇瘺常有頭部外傷史，因頸動脈血高流量及高壓力流入海綿竇以致發(fā)病。多突然起病，出現(xiàn)嚴(yán)重眼痛及頭痛，視力下降，眼瞼腫脹、球結(jié)膜充血水腫，眼球突出，運(yùn)動受限。眼眶可捫及搏動，聽到雜音。CT可見多個眼外肌腫大，內(nèi)直肌多受累，其次為外直肌及上直肌。腫大的眼外肌多呈紡錘形或圓柱形，邊界多清晰，肌附著處多不受累。第33頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五鑒別診斷(五)眼眶轉(zhuǎn)移性腫瘤遠(yuǎn)處惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到眼眶，其中乳腺癌、肺癌、前列腺癌較常見。眼內(nèi)轉(zhuǎn)移較眼眶轉(zhuǎn)移多見，比例大致為1.4:1，常見部位依次為眶外側(cè)、上方、內(nèi)側(cè)、下方。腫瘤轉(zhuǎn)移至眼眶多侵犯骨質(zhì)。臨床特點：病程較短，眼球突出和運(yùn)動受限最常見，運(yùn)動受限程度超過眼球突出程度。出現(xiàn)復(fù)視或眼部疼痛，最早的癥狀常為疼痛和麻木。CT掃描多見單個眼外肌肌腹擴(kuò)大，紡錘狀或結(jié)節(jié)狀，肌腱通常不受累，內(nèi)直肌或外直肌受累多見，偶有相鄰兩肌肉或軟組織受累，可見骨質(zhì)破壞。

第34頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療目的:一是阻止疾病的繼續(xù)進(jìn)展，二是改善癥狀及體征、避免出現(xiàn)或加重角膜及視神經(jīng)病變，盡可能保護(hù)和恢復(fù)視力，改善容貌。并不是所有患者都需要針對眼病進(jìn)行特殊治療。甲狀腺相關(guān)眼病嚴(yán)重性與活動性兩項指標(biāo)的評估指導(dǎo)TAO的臨床治療。對于嚴(yán)重度的評估，現(xiàn)在常用的評價標(biāo)準(zhǔn)為：NOSPECS標(biāo)準(zhǔn)和EUGOGO甲狀腺相關(guān)眼病病情嚴(yán)重度評估標(biāo)準(zhǔn)EUGOGO建議活動性評估使用臨床活動性評分(CAS)第35頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療輕度TAO通常只需密切觀察隨訪.對于輕度TAO患者，眼部的局部治療通常有效，甲亢緩解后輕度TAO也會隨之緩解。若其由于眼瞼退縮，組織水腫、突眼等癥狀對其社會心理功能及生活質(zhì)量不滿，在權(quán)衡利弊后，也可進(jìn)行相關(guān)的治療。第36頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療中重度甲狀腺相關(guān)眼病的患者，除了患者無癥狀或不愿接受治療的，通常都需要積極治療。中重度患者且CAS評分>3/7分的，常采用免疫抑制治療，也可采用放射治療；非活動性的中重度TAO患者可考慮康復(fù)手術(shù)治療。對于威脅視力TAO(DON)患者，常用系統(tǒng)性的激素治療和(或)手術(shù)治療，眼眶減壓術(shù)可快速緩解威脅視力TAO(DON)患者的癥狀，挽救患者眼球及視力。第37頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療--基本治療

戒煙:在TAO患者中，吸煙者病情更易發(fā)展，其嚴(yán)重程度與吸煙的數(shù)量多少相關(guān);吸煙還會削弱激素治療及放射治療的敏感性。一般支持治療

支持治療包括注意用眼衛(wèi)生，注意眼睛多休息。如戴有色眼鏡，使用人工淚液，夜間遮蓋角膜，保護(hù)角膜，抬高床頭減輕眶周水腫，戴棱鏡矯正輕度復(fù)試。

第38頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療--基本治療甲亢的控制甲亢或甲減都可以促進(jìn)TAO進(jìn)展，所以對于TAO患者，甲狀腺功能應(yīng)當(dāng)維持在正常范圍之內(nèi).甲亢未控制時，一方面TSHR抗體增加，刺激成纖維細(xì)胞增生肥大，導(dǎo)致眶內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤，組織水腫，眶內(nèi)容物增加，眼球外突。另一方面，甲亢使得交感神經(jīng)過度興奮，可引起眼外肌運(yùn)動不協(xié)調(diào)，引起相應(yīng)眼征。注意的是，甲亢的控制不可過快。甲亢控制過快，會使TSH水平迅速增加，不利于眼病的改善第39頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療--免疫調(diào)節(jié)治療

皮質(zhì)類固醇最常用。用藥方法有口服、球后注射及靜脈用藥三種。機(jī)制：①免疫抑制作用。②非特異抗炎作用：干擾T/B細(xì)胞作用；減少炎癥局部中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的募集；抑制免疫活性細(xì)胞、細(xì)胞介質(zhì)釋放。③抑制成纖維細(xì)胞分泌GAG，抑制GAG合成。如無禁忌證，處于臨床活動期的中重度患者及威脅視力TAO患者均可使用。全身激素治療適用于病程短，伴顯著眼部軟組織炎癥者效果較好。慢性病程1年以上，無或輕度炎癥，眼球突出穩(wěn)定及其后遺癥通常不用全身激素治療第40頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療--免疫調(diào)節(jié)治療

皮質(zhì)類固醇Char提出全身激素治療可用于以下5類甲狀腺相關(guān)眼病患者。(1)存在急性炎性疾病的患者有很好的療效。(2)適用于發(fā)展至甲狀腺視神經(jīng)病變并伴輕微視覺損失的患者(視力≥20/80)。(3)近期(＜6個月)伴有明顯軟組織炎癥嚴(yán)重甲狀腺相關(guān)眼病患者。(4)極少數(shù)患者盡管經(jīng)過眶內(nèi)放射治療和眼眶減壓手術(shù)后，還需繼續(xù)激素治療或加其他免疫調(diào)節(jié)劑治療，以保持療效或防止疾病復(fù)發(fā)或惡化。(5)所有準(zhǔn)備作眼眶減壓術(shù)前或術(shù)中要使用全身激素治療。

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皮質(zhì)類固醇口服治療

2008年EUGOGO共識推薦的起始劑量通常為潑尼松80-100mg/d或1mg/kg*d。中國指南推薦潑尼松40-80mg/d一些開放性試驗或隨機(jī)實驗研究，比較了口服皮質(zhì)類固醇與其他治療方法，顯示33%-63%TAO患者如有較好的療效。主要是對軟組織改變、近期受累的眼肌及DON療效較好。

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皮質(zhì)類固醇目前，口服潑尼松的推薦起始劑量為1mg/(kg*d)，隨后可根據(jù)眼病的臨床評估結(jié)果逐漸減量，平均每2-4周減少2.5-10mg，最小維持量維持?jǐn)?shù)月。治療需要持續(xù)3-12個月。在減量期間或停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)者需延長維持治療時間。如需對活動期患者行放射性碘治療，則應(yīng)預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素。在碘治療后1-3天口服潑尼松0.3-0.5mg/(kg*d)，隨后逐漸減量，2個月后停藥。第43頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療--免疫調(diào)節(jié)治療

皮質(zhì)類固醇靜脈治療：靜脈注射皮質(zhì)類固醇，其療效優(yōu)于口服激素用藥，有效率分別為80%與50%。靜脈用藥方案，有以下幾種較為常用。(1)甲基強(qiáng)的松龍500～1000mg加入生理鹽水靜滴沖擊治療，隔日1次，連用3次?？倓┝坎怀^4.5～6.0g。(中國甲狀腺疾病診治指南2008)。

(2)對于中重度TAO患者，甲基強(qiáng)的松龍靜滴500mg，每周1次，共6周；以后改為250mg，每周1次，共6周?？倓┝?.5g。(3)對于中重度TAO患者，甲基強(qiáng)的松龍靜滴500mg，連用3d，每隔4周1次，共4次(12周)，總劑量6g。第44頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療--免疫調(diào)節(jié)治療

皮質(zhì)類固醇(4)對于重度TAO患者，甲基強(qiáng)的松龍靜滴15mg／kg，連用2d，每隔2周1次，共4次；以后改為7．5mg／kg，連用2d，每隔2周1次，共4次?？偗煶?4周。合并眼眶局部放射治療，總放射量20Gy，分10次進(jìn)行，療程2周。(5)對于重度TAO患者,甲基強(qiáng)的松龍靜滴1000mg，連用3d，每周l次，共2次；以后改為強(qiáng)的松口服40mg，連用2周；然后每4周逐漸遞減lOmg至20mg；再每周逐漸遞減2.5mg。以上方案中，由于第二種方案總的用藥劑量較少，不良反應(yīng)小，治療方式方便，且其療效并不遜于其他劑量較大的靜脈用藥方案，故近期受到較多關(guān)注。但其長期療效及復(fù)發(fā)率等數(shù)據(jù)還需進(jìn)一步收集。

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皮質(zhì)類固醇靜脈甲潑尼龍累計劑量10-24g可致嚴(yán)重急性肝損傷。其可能原因為：激素引起的劑量依賴性肝損害、免疫抑制后出現(xiàn)的病毒性肝炎、治療前存在脂肪肝、以及激素撤藥后免疫激活引起的免疫性肝損害。因此，建議靜脈甲潑尼龍累計劑量應(yīng)控制在4.5-6g(EUGOGO不超過8g)，不要快速停用激素。在治療前須評估患者的肝臟功能、病毒指標(biāo)、自身抗體等，并進(jìn)行隨訪。

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皮質(zhì)類固醇球后注射或結(jié)膜下注射為減少皮質(zhì)類固醇所致全身不良反應(yīng)，可采用球后注射法治療活動期眼病。局部注射治療療效弱于口服治療。

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皮質(zhì)類固醇治療有效定義為：在12周內(nèi)出現(xiàn)下列三項或三項以上改變①突眼度下降>2mm②眼瞼寬度下降>2mm③眼壓下降>3mm④眼直肌總寬度下降>3mm⑤凝視初始時無復(fù)視或復(fù)視等級降低⑥視力增加第48頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療--免疫調(diào)節(jié)治療

皮質(zhì)類固醇長期使用皮質(zhì)類固醇，其可能的副作用有類Cushing表現(xiàn)，糖尿病，憂郁，慢性病的復(fù)發(fā)，感染，高血壓，低鉀血癥，骨質(zhì)疏松，體重增加，胃潰瘍，多毛，白內(nèi)障等。嚴(yán)重者發(fā)生股骨頭壞死、嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死。因此使用前應(yīng)取得患者的知情同意。第49頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療--免疫調(diào)節(jié)治療

其他免疫調(diào)節(jié)劑環(huán)孢素抑制T淋巴細(xì)胞活性、抑制單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的抗原表達(dá)、誘導(dǎo)T輔助細(xì)胞活性、抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生而影響體液免疫與細(xì)胞免疫。環(huán)孢素是目前被認(rèn)為較有效的藥物之一。對縮小腫大的眼外肌、減輕突眼、改善視力、使眼球總積分下降有一定療效。環(huán)孢素與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用效果優(yōu)于單用任何一種藥物，特別是對單用激素抵抗以及病變持續(xù)活動需要長期干預(yù)的患者。環(huán)孢素的主要不良反應(yīng)為肝腎功能損害，副作用較大，建議治療劑量不超過5mg/(kg*d)，并定期監(jiān)測血藥濃度。第50頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療--免疫調(diào)節(jié)治療

其他免疫調(diào)節(jié)劑甲氨蝶呤抗葉酸類抗代謝藥物。通過抑制二氫葉酸還原酶，阻斷DNA的合成和細(xì)胞增殖，從而抑制T、B淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答所致炎癥反應(yīng)。副作用有輕度一過性惡心，肝細(xì)胞毒性，脫發(fā)，口腔潰瘍等第51頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療--免疫調(diào)節(jié)治療

其他免疫調(diào)節(jié)劑環(huán)磷酰胺烷化類免疫抑制劑，主要殺傷增殖期淋巴細(xì)胞，抑制受免疫刺激的B、T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞，作用強(qiáng)且持續(xù)時間長，但抗炎效果稍差。文獻(xiàn)報道用于治療TAO，臨床療效明確，如配合糖皮質(zhì)激素，遠(yuǎn)期療效也較為滿意?？蓪?dǎo)致骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，出血性膀胱炎，心臟毒性等。第52頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療--免疫調(diào)節(jié)治療

其他免疫調(diào)節(jié)劑其他霉酚酸酯、雷公藤等免疫抑制劑對TAO也有一定療效，但尚待大規(guī)模臨床試驗證實。目前上述藥物僅推薦作為皮質(zhì)類固醇的輔助治療，而不推薦單獨使用。第53頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療--靜注丙種球蛋白Kahaly報告，40例重度活動性TAO患者被隨機(jī)分為潑尼松(19例，100mg/d)和靜注丙種球蛋白(21例，每三周連續(xù)2天予以1g/kg)兩組，維持治療18周。結(jié)果顯示，兩組緩解率均為63%，靜注丙種球蛋白組患者的甲狀腺相關(guān)自身抗體下降水平較顯著，但有患者出現(xiàn)發(fā)熱(1例)和頭痛(1例)兩種不良反應(yīng)。

第54頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五治療--生長抑素類似物奧曲肽為長效生長抑素類似物，有結(jié)果表明，其作用較糖皮質(zhì)激素降低TAO積分更明顯，并且減輕組織炎癥和改善眼肌運(yùn)動障礙，減少葡萄糖胺(GAG)的生成。但近期的隨機(jī)對照研究不支持生長抑素類似物用于治療TAO。大劑量奧曲肽也可導(dǎo)致頭痛、乏力、水腫、高血糖等反應(yīng)。有學(xué)者提出，使用可結(jié)合所有生長抑素類似物受體亞型的生長抑素類似物(例如SOM230)可能會有一定療效。第55