細(xì)胞分化與癌細(xì)胞

關(guān)于細(xì)胞分化與癌細(xì)胞第1頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第一節(jié)細(xì)胞分化細(xì)胞后代在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生穩(wěn)定性差異的過程。細(xì)胞分化是多細(xì)胞生物發(fā)育的基礎(chǔ)與核心。細(xì)胞分裂的不對(duì)稱性和細(xì)胞間的相互作用是細(xì)胞分化的兩個(gè)基本機(jī)制。奢侈基因的選擇性表達(dá)是細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)。基因的選擇性表達(dá)受到調(diào)節(jié)基因蛋白產(chǎn)物的組合調(diào)控影響。第2頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五全能性：一個(gè)細(xì)胞可分化為機(jī)體的所有細(xì)胞，如受精卵、植物細(xì)胞。干細(xì)胞多能干細(xì)胞單能干細(xì)胞（祖細(xì)胞）成熟動(dòng)物細(xì)胞不具備全能性。60年代的爪蟾和80年代小鼠的核移殖，90年代末多利羊的誕生都證明了分化細(xì)胞具有完整的DNA。

一、細(xì)胞全能性第3頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第4頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第5頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五卵細(xì)胞具有極性，細(xì)胞核靠近北極。北極或動(dòng)物極：極體釋放的部位；南極或植物極：相對(duì)北極而言，母體物質(zhì)主要儲(chǔ)存在于植物極。二、細(xì)胞分化的影響因素（一）細(xì)胞分裂的不對(duì)稱性第6頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五動(dòng)物卵細(xì)胞中貯存有大量mRNA，呈非均勻分布；用轉(zhuǎn)錄抑制劑放線菌素D處理海膽受精卵，胚胎發(fā)育仍能進(jìn)行至囊胚期用蛋白質(zhì)翻譯抑制劑嘌呤霉素處理受精卵，受精卵停止發(fā)育。卵裂后的細(xì)胞質(zhì)的特性決定了子細(xì)胞核的分化命運(yùn)。昆蟲以表面卵裂的方式形成胚層細(xì)胞的。遷入卵的后端極質(zhì)部的細(xì)胞發(fā)育為原始生殖細(xì)胞，用紫外線照射這一區(qū)域，破壞極質(zhì)，卵將發(fā)育為無生殖細(xì)胞的不育個(gè)體。

第7頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五果蠅的卵在受精后的2小時(shí)內(nèi)只進(jìn)行核分裂,細(xì)胞質(zhì)不分裂,形成合胞體胚胎。隨后核向卵邊緣遷移,每個(gè)細(xì)胞核周圍包上了細(xì)胞膜,結(jié)果在卵周邊形成了細(xì)胞胚層,共約3500個(gè)細(xì)胞。每一個(gè)核都具有全能性,既可分化成體細(xì)胞,又可分化成性細(xì)胞。細(xì)胞的分化命運(yùn)決定于核遷入不同的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域。遷入卵后端極質(zhì)中的形成極細(xì)胞,最后分化為生殖細(xì)胞。圖13-16果蠅從受精卵到囊胚期的發(fā)育圖中可見體細(xì)胞與生殖細(xì)胞的分化第8頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1、胚胎誘導(dǎo)(embryonicinduction)

：胚胎發(fā)育過程中，一部分細(xì)胞影響相鄰細(xì)胞向一定方向分化的作用。誘導(dǎo)者(inductor)

：對(duì)其它細(xì)胞起誘導(dǎo)作用的細(xì)胞：脊索可誘導(dǎo)其頂部的外胚層發(fā)育成神經(jīng)板，神經(jīng)溝和神經(jīng)管；視胞可誘導(dǎo)其外面的外胚層形成晶體，而晶體又可誘導(dǎo)外胚層形成角膜。（二）細(xì)胞間的相互作用第9頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2、分化抑制：分化成熟的細(xì)胞可以產(chǎn)生抑素，抑制相鄰細(xì)胞發(fā)生同樣的分化。如含有成蛙心組織的培養(yǎng)液培養(yǎng)蛙胚，則蛙胚不能發(fā)育出正常的心臟。3、細(xì)胞數(shù)量效應(yīng)小鼠胚胎胰腺原基在體外進(jìn)行組織培養(yǎng)時(shí)，可發(fā)育成具有功能的胰腺組織，但如果把胰原基切成8小塊分別培養(yǎng)，則都不能形成胰腺組織，如果再把分開的小塊合起來，又可形成胰腺組織。第10頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五4、位置信息對(duì)細(xì)胞分化的影響

-位置信息：不斷分裂和移動(dòng)中的細(xì)胞通過感知自己的瞬間空間位置并依此決定分化方向或調(diào)整移動(dòng)路徑，此即位置信息對(duì)發(fā)育分化的影響。

-位置信息對(duì)分化的作用包括多個(gè)層次：DNA提供的位置信息；細(xì)胞質(zhì)成分提供的位置信息；細(xì)胞所在空間提供的位置信息

-如將白色品系小鼠8細(xì)胞期卵裂球去除透明帶后，置于同期黑色胚鼠的4個(gè)卵裂球中央形成嵌合體后，培養(yǎng)至胚泡期，移入寄母子宮中，結(jié)果新生小鼠為白色品系。第11頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

-位置信息在雞的肢芽（limbbuds）發(fā)育中的作用。

雞胚胎的腿和翅開始是由一小團(tuán)中胚層發(fā)育形成肢芽，肢芽早期為舌形突起,內(nèi)部為中胚層來源的間葉組織,表面覆蓋著外胚層表皮。當(dāng)肢芽逐漸長(zhǎng)長(zhǎng)時(shí)，肢芽就會(huì)發(fā)育成適當(dāng)?shù)墓墙M織，并在肢芽的末端形成指。指導(dǎo)肢芽形成的位置信息是由中胚層組織的一小塊區(qū)域發(fā)出的，該區(qū)域稱為極性激活帶(zoneofpolarizingactivity,ZAP),它位于肢芽的后端附近。如果將此處的組織移植到另一個(gè)肢芽的前端，其結(jié)果會(huì)發(fā)育成正常個(gè)體的兩倍數(shù)量的指（圖E13-2），這就是位置信息對(duì)發(fā)育的影響。圖E13-2在雞胚翅形成過程中后中胚層位置信息的的作用上部：在正常的發(fā)育過程中，雞翅形成3個(gè)趾，編號(hào)為2,3,4，它們對(duì)應(yīng)于5指中3個(gè)。下部：如果將ZAP（極性激活區(qū)）的一片后中胚層移到另一個(gè)肢芽的前側(cè)，則會(huì)形成兩個(gè)三指，且互為鏡像。第12頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五5、細(xì)胞外基質(zhì)的影響干細(xì)胞在IV型膠原和層粘連蛋白上分化為上皮細(xì)胞；在I型膠原和纖粘連蛋白上形成纖維細(xì)胞；在II型膠原及軟骨粘連蛋白上發(fā)育為軟骨細(xì)胞。6、激素的作用如昆蟲的保幼激素和脫皮激素。第13頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1、染色體結(jié)構(gòu)的變化1）基因刪除：原生動(dòng)物、昆蟲、甲殼動(dòng)物。2）基因擴(kuò)增：果蠅多線染色體。3）基因重排：免疫球蛋白基因（106~108種抗體）。4）DNA的甲基化與異染色質(zhì)化：胞嘧啶的甲基化使基因失活。（三）細(xì)胞核與細(xì)胞分化第14頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2、基因與細(xì)胞分化管家基因：如微管蛋白基因、糖酵解酶系基因等奢侈基因：如卵清蛋白基因、珠蛋白基因、角蛋白基因等調(diào)節(jié)基因：其產(chǎn)物可選擇性調(diào)節(jié)奢侈基因的表達(dá)。組合調(diào)控作用：主導(dǎo)基因：調(diào)控蛋白中其關(guān)鍵作用的少數(shù)蛋白的基因。如eye基因調(diào)控結(jié)果：細(xì)胞分化類型數(shù)目=2n（n為調(diào)控蛋白數(shù)目）第15頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五多基因的差別表達(dá)對(duì)發(fā)育的控制

第16頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞分化與胚胎發(fā)育無論是母體mRNA的作用還是細(xì)胞間的相互作用，其結(jié)果是啟動(dòng)特定基因的表達(dá)。根據(jù)對(duì)果蠅、家蠶等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究表明：卵受精后，首先表達(dá)的是母體基因；母體基因的產(chǎn)物是轉(zhuǎn)錄因子，沿胚的前后軸形成一個(gè)濃度梯度，決定了胚的前后位置和頭尾區(qū)域；控制其它基因的表達(dá)：母體基因→間隙基因→成對(duì)基因→體節(jié)極性基因→同源異形基因（homeoticgene，Hox）第17頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Geneand

Development第18頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五在成熟的未受精的卵細(xì)胞中，母體基因轉(zhuǎn)錄的mRNA和蛋白質(zhì)通過建立不同的濃度梯度，幫助卵細(xì)胞建立前后軸和背腹軸，即母體基因的產(chǎn)物沿著體軸成濃度梯度分布。某些母體基因合成的蛋白質(zhì)通過擴(kuò)散在細(xì)胞質(zhì)中形成不對(duì)稱分布，使得囊胚中的不同細(xì)胞帶有不同量的母體基因的蛋白質(zhì)，造成分化的差異。間隔基因(gapgenes)是沿果蠅前后軸最早表達(dá)的合子基因，它們均編碼轉(zhuǎn)錄因子，參與果蠅胚胎前后軸早期模式的形成。由于這組基因發(fā)生突變時(shí)會(huì)導(dǎo)致體節(jié)模式發(fā)生間隔缺失現(xiàn)象，所以將它們稱為間隔基因。在卵細(xì)胞受精后的2小時(shí)內(nèi)，這些基因就會(huì)在各自特定的部位表達(dá)。同源異型基因（homeoticgene）一類含有同源框的基因。在胚胎發(fā)育中的表達(dá)水平對(duì)于組織和器官的形成具有重要的調(diào)控作用。該類基因的突變，就會(huì)在胚胎發(fā)育過程中導(dǎo)致某一器官異位生長(zhǎng)，即本來應(yīng)該形成的正常結(jié)構(gòu)被其他器官取代了。已發(fā)現(xiàn)的Hox基因的產(chǎn)物基本上都是轉(zhuǎn)錄因子，同源框的蛋白產(chǎn)物呈螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋的立體構(gòu)型，可以和DNA雙螺旋的主溝吻合，附著于鄰近于TAAT的堿基，由于它能識(shí)別所控制的基因啟動(dòng)子的特異序列，從而在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因表達(dá)。第19頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五HOXmutantAntenna—leg第20頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Bithoraxmutant第21頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五①已存在的細(xì)胞功能由弱、強(qiáng)、減退到喪失。經(jīng)歷了新生→成熟→衰老→死亡的過程。②已有的分化細(xì)胞通過分裂產(chǎn)生兩個(gè)功能相同的細(xì)胞，如血管內(nèi)皮細(xì)胞。③干細(xì)胞的分裂與分化，如多能造血干細(xì)胞。三、成體中的細(xì)胞分化第22頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五四、再生指生物的器官損傷后，剩余的部分長(zhǎng)出與原來形態(tài)功能相同的結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象，廣義來看再生是生命的普遍現(xiàn)象，從分子、細(xì)胞到組織器官都具有再生現(xiàn)象。1.

生理性再生：即細(xì)胞更新，如人的紅細(xì)胞。2.

修復(fù)性再生：壁虎的尾、蠑螈的斷肢、螃蟹的肢。3.

無性繁殖第23頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五轉(zhuǎn)分化與再生轉(zhuǎn)分化：

-一種分化類型的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N分化類型細(xì)胞的過程稱為轉(zhuǎn)分化。

-包括去分化和再分化兩個(gè)過程。

第24頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)癌細(xì)胞所謂癌細(xì)胞實(shí)際上是一種突變的體細(xì)胞，這種突變體脫離了細(xì)胞社會(huì)關(guān)于增殖和存活的控制，因此可以無限制的增殖產(chǎn)生腫瘤。14.3.1癌生物學(xué)“Cancer”一詞源于拉丁語(yǔ)“crab”，是用于描述一種由于體內(nèi)組織的無限生長(zhǎng)，最后奪去生命的疾病。癌細(xì)胞與正常的細(xì)胞有很大的不同，有許多特有的生物學(xué)特征?！霭┑念惾焊鶕?jù)癌變涉及的細(xì)胞類型的不同，癌分為三個(gè)類群：①癌(carcinomas),是最常見的一種類型，主要是從組織的外表面和內(nèi)表面生長(zhǎng)的癌。如肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌等。②瘤(sarcomas),主要是源于中胚層形成的支持組織（骨、軟骨、脂肪、結(jié)締組織和肌組織等）中形成的癌。③淋巴瘤(lymphomas)和白血病(leukemias),是由淋巴和血液產(chǎn)生的癌。白血病主要是指癌細(xì)胞已經(jīng)大量進(jìn)入血液中。第25頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五■體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞生長(zhǎng)特性無論是活體內(nèi)的癌細(xì)胞還是體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞，它們最重要的特性是失去了生長(zhǎng)的控制。正常細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)，細(xì)胞通過分裂增殖并鋪滿培養(yǎng)器皿的表面形成單層(monolayer)后即停止分裂(圖4-20a,b)，這種現(xiàn)象稱作接觸抑制(contactinhibition)。在相同條件下培養(yǎng)的惡性細(xì)胞(malignantcells)對(duì)密度依賴性生長(zhǎng)抑制失去敏感性，因而不會(huì)在形成單層時(shí)停止生長(zhǎng)，而是相互堆積形成多層生長(zhǎng)的聚集體(圖14-20c,d)。圖14-20正常細(xì)胞與癌細(xì)胞生長(zhǎng)特性比較

第26頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五■癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移(metastasis)惡性腫瘤細(xì)胞能夠突破其所在環(huán)境的束縛，進(jìn)入淋巴管或血管在體內(nèi)轉(zhuǎn)移，在新的部位產(chǎn)生致死性的二級(jí)腫瘤（圖14-21）。在腫瘤組織中只有極少數(shù)的腫瘤細(xì)胞能夠進(jìn)行轉(zhuǎn)移：①腫瘤細(xì)胞侵襲周圍的組織和血管，②腫瘤細(xì)胞經(jīng)由循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)移；③在新的部位生長(zhǎng)形成腫瘤。

圖14-21腫瘤轉(zhuǎn)移的過程第27頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五■癌細(xì)胞的某些特性●癌細(xì)胞的染色體的變化染色體異常，主要是非整倍性（aneuploidy）,有染色體的缺失或增加。癌細(xì)胞染色體整倍性的破壞，不會(huì)進(jìn)入程序性死亡，因這種細(xì)胞對(duì)程序性死亡的信號(hào)已不再敏感了。這是癌細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的一個(gè)重要指標(biāo)。●細(xì)胞骨架的變化正常細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中有高度組織化的細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)結(jié)果，而癌細(xì)胞中的細(xì)胞骨架不僅少而且雜亂無章(圖14-22)。圖14-22正常和癌細(xì)胞微管骨架的比較用微管蛋白抗體制備的細(xì)胞微管骨架的免疫熒光照片。(a).用溫度敏感的腫瘤病毒感染并在高溫下培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞，由于在高溫下溫度敏感病毒在轉(zhuǎn)化細(xì)胞中不起作用，所以細(xì)胞骨架是正常的。(b).同樣轉(zhuǎn)化的細(xì)胞在低溫下培養(yǎng)，表現(xiàn)出轉(zhuǎn)化的表型，細(xì)胞骨架的組織遭到破壞。

第28頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Metastasis.

第29頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五●對(duì)生長(zhǎng)因子的依賴性體外培養(yǎng)的正常細(xì)胞通常對(duì)血清有依賴性，即在培養(yǎng)基中補(bǔ)充一定濃度的血清，而血清的作用是提供生長(zhǎng)因子，如表皮生長(zhǎng)因子、胰島素等。而癌細(xì)胞由于它的生長(zhǎng)周期已不受信號(hào)的控制，所以對(duì)血清就失去依賴性（圖14-23）。培養(yǎng)基中有沒有血清，對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)影響不大，但沒有血清時(shí)，正常細(xì)胞基本停止生長(zhǎng)。圖14-23血清對(duì)正常細(xì)胞和癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響第30頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五●細(xì)胞表面變化腫瘤細(xì)胞的表面常常出現(xiàn)一些變化，包括增加了一些新合成的特殊成份、消失了某些原有的成份。某些癌細(xì)胞能夠合成一些新的表面蛋白，由于這些新出現(xiàn)的蛋白具有抗原性，所以常稱為腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associatedantigens）。癌細(xì)胞表面另一種重要的變化是間隙連接減少，如將熒光染料注入正常的細(xì)胞后，染料很快向周圍細(xì)胞擴(kuò)散，但是將熒光染料注入癌細(xì)胞，則只停留在被注射的細(xì)胞內(nèi)，這一實(shí)驗(yàn)說明癌細(xì)胞之間的通訊連接有了缺陷?！竦鞍踪|(zhì)合成的變化一些惡性腫瘤常常會(huì)合成和分泌一些蛋白酶。分泌的蛋白酶能夠降解細(xì)胞的某些表面結(jié)構(gòu)，降低了細(xì)胞粘著。正因?yàn)榘┘?xì)胞失去了粘著特性，使得癌細(xì)胞具有在體內(nèi)轉(zhuǎn)移的能力。第31頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五14.3.2癌的起因：物理和化學(xué)致癌物化學(xué)因素主要是各種化學(xué)致癌物；物理因素主要是紫外光等的輻射作用。病毒和遺傳則是指病毒癌基因和細(xì)胞癌基因。■化學(xué)致癌物英國(guó)倫敦醫(yī)生JohnHill在1761年首次提出化學(xué)致癌觀點(diǎn)，1775年，另一位英國(guó)外科醫(yī)生PercivalPott獲得環(huán)境因子與癌發(fā)生的相關(guān)證據(jù)。他發(fā)現(xiàn)一些男性煙囪清潔工人的鼻腔和陰囊皮膚等是癌的高發(fā)部位，原因是過渡與煤煙接觸有關(guān)。在過去幾十年內(nèi)，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，已經(jīng)從煤煙中分離出幾百種致癌化學(xué)物質(zhì)。后來發(fā)現(xiàn)煤炭工業(yè)、印染工業(yè)中的某些化學(xué)物質(zhì)也具有致癌性。表14-4列出了一些常見的化學(xué)致癌物質(zhì)。第32頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五■輻射對(duì)癌的誘發(fā)人類在自然環(huán)境中受到的輻射主要來自太陽(yáng)的紫外線、外層空間的宇宙射線(cosmicrays)以及自然發(fā)生的放射性元素的放射性(emissions)。另外，還受到來自醫(yī)療、工業(yè)和軍事活動(dòng)中人為產(chǎn)生的高能輻射，這些輻射主要是X-射線和放射活性。關(guān)于化學(xué)致致癌物和輻射等因素對(duì)癌的誘發(fā)機(jī)理目前很不清楚，通過對(duì)一些特別致癌物的分析，發(fā)現(xiàn)與DNA突變有關(guān)。圖14-24是幾種致癌物對(duì)DNA的誘變作用。雖然勿庸置疑食物和環(huán)境中的誘變劑是致癌的因素，但大多數(shù)致癌的突變主要來自正常代謝過程中的DNA損傷。第33頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五●原癌基因（proto-oncogene），原本是細(xì)胞的正?；?，它們編碼的蛋白質(zhì)在正常細(xì)胞中通常參與細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖的調(diào)節(jié)。但突變后成為促癌的癌基因，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。原癌基因突變成癌基因，稱為原癌基因的激活。有幾種可能的機(jī)制使原癌基因激活（圖14-28）。圖14-28原癌基因激活成癌基因a.原癌基因編碼區(qū)突變；b.調(diào)節(jié)區(qū)突變；c.DNA發(fā)生重排■抑癌基因、癌基因與原癌基因第34頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五■癌基因與癌的誘發(fā)就癌基因的來源分為兩類，一類是細(xì)胞癌基因(c-onc)，由細(xì)胞原癌基因突變而來；另一類是病毒癌基因(v-onc)。大約已經(jīng)鑒定了100多種不同的癌基因，它們中的大多數(shù)屬于RNA腫瘤病毒基因組中的基因。近幾年的研究表明，許多致癌病毒中的癌基因不僅與致癌密切相關(guān)，而且與正常細(xì)胞中的某些DNA順序同源，從而推測(cè)病毒癌基因起源于細(xì)胞的原癌基因（圖14-29）。第35頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期五■原癌基因與癌變●細(xì)胞增殖受一系列基因表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)的控制，將參與細(xì)胞增殖控制的蛋白質(zhì)分為7種類型（圖14-30）。

圖14-30參與細(xì)胞生長(zhǎng)控制的7種類型的蛋白質(zhì)第36頁(yè)，共40頁(yè)，2023年