課件免疫學(xué)第十六章

第十六章免疫調(diào)節(jié)Immunoregulation免疫調(diào)節(jié)的概念免疫調(diào)節(jié)（Immunoregulation,IR）：是機(jī)體通過多系統(tǒng)、多層次的正負(fù)反饋機(jī)制控制免疫細(xì)胞的活化或抑制、免疫細(xì)胞與免疫分子之間協(xié)同或拮抗，以及免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)之間的相互協(xié)調(diào)作用，使免疫應(yīng)答維持在適宜的強(qiáng)度和時(shí)限，以保證機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定。免疫調(diào)節(jié)的意義當(dāng)某一特定抗原進(jìn)入機(jī)體時(shí)，機(jī)體通過各種正負(fù)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制控制免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和時(shí)限，以清除病原體，維持自身耐受；當(dāng)針對(duì)特定抗原的應(yīng)答不再需要時(shí)，機(jī)體通過多種調(diào)控機(jī)制使免疫系統(tǒng)恢復(fù)到靜止?fàn)顟B(tài)，使機(jī)體自身保持自身平衡與穩(wěn)定。免疫應(yīng)答過強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致自身免疫病、超敏反應(yīng)，過弱會(huì)發(fā)生免疫缺陷，導(dǎo)致持續(xù)感染和腫瘤等疾病的發(fā)生。免疫調(diào)節(jié)的層次基因水平：如MHC參與對(duì)T細(xì)胞發(fā)育、T細(xì)胞識(shí)別抗原及B細(xì)胞對(duì)TD抗原應(yīng)答的調(diào)節(jié)；分子水平：抗原、抗體、抗原抗體復(fù)合物、補(bǔ)體和免疫細(xì)胞激活或抑制性受體等的免疫調(diào)節(jié)；細(xì)胞水平：APC、T細(xì)胞亞群、B細(xì)胞、NK、細(xì)胞凋亡等的調(diào)節(jié)、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)；整體水平：神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)；群體水平：MHC多態(tài)性、BCR/TCR庫(kù)的多樣性對(duì)群體水平的免疫調(diào)節(jié)。第一節(jié)

免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)本身的能力感知與調(diào)節(jié)應(yīng)答與調(diào)節(jié)負(fù)反饋調(diào)節(jié)是免疫調(diào)節(jié)的主流。調(diào)節(jié)的目的是恢復(fù)自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（homeostasis)

調(diào)節(jié)與干預(yù)調(diào)節(jié)——自然發(fā)生干預(yù)——人為介入

調(diào)節(jié)與疾病ProposedMechanismoftheCytokineStormEvokedbyInfluenzaVirus第二節(jié)

固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)一、炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié)雙時(shí)相反饋機(jī)制及作用TLR結(jié)合PAMP，產(chǎn)生炎癥因子來清除病原體，PI3K活化PKB和凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ASK1），參與效應(yīng)期的調(diào)節(jié)，結(jié)果阻止炎癥因子過度產(chǎn)生、出現(xiàn)感染性休克（LPS致內(nèi)毒素休克）。SOCS、IRAK-M參與雙時(shí)相耐受期的調(diào)節(jié)

PI3K活化PKB和凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）參與雙時(shí)相效應(yīng)期的調(diào)節(jié)二、SOCS控制細(xì)胞因子的分泌SOCS(SOCS3、SOCS1、CIS）高親和力結(jié)合Jak，活化泛素-蛋白酶體，降解Jak，阻止Jak-STAT信號(hào)途徑三、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白對(duì)補(bǔ)體效應(yīng)的調(diào)節(jié)C1抑制物抑制補(bǔ)體轉(zhuǎn)化酶：DAF(CD55),C4BP,CR1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合C4b抑制攻膜復(fù)合物的形成膜裂解抑制物MIRL(CD59)，阻止C5b678與C9結(jié)合第三節(jié)

抑制性受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的負(fù)反饋調(diào)節(jié)PTK和PTP與蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化兩類功能相反的受體激活性受體:胞漿區(qū)含ITAM結(jié)構(gòu)，是酪AA磷酸化的部位,與PTK結(jié)合部位。抑制受體:胞漿區(qū)含ITIM，與PTP結(jié)合部位抑制性受體發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，需要和激活性受體同時(shí)被交聯(lián)。

一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)二、各種免疫細(xì)胞的抑制性受體T細(xì)胞（共信號(hào)分子的反饋調(diào)節(jié)）CD28活化細(xì)胞。CTLA-4、PD-1（B7-H1)抑制已激活的T，反饋性下調(diào)IR的強(qiáng)度。二、各種免疫細(xì)胞的抑制性受體B細(xì)胞（FcγRⅡ-B）抗BCR抗體和抗原抗體復(fù)合物的負(fù)反饋調(diào)節(jié)二、各種免疫細(xì)胞的抑制性受體殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞和CTL）抑制性受體（KIR、CD94/NKG2A）被激活，殺傷性受體（激活性）轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)失效。二、各種免疫細(xì)胞的抑制性受體免疫細(xì)胞的激活性受體和抑制性受體免疫細(xì)胞激活性受體抑制性受體

B細(xì)胞BCRFcγRII-B,CD22,CD72T細(xì)胞TCR，CD28CTLA-4，KIR*NK細(xì)胞CD16，NCRKIR，CD94/NKG2A肥大細(xì)胞FcεRIFcγRII-B，gp49B1

γδT細(xì)胞Vγ9Vδ2TCR

CD94/NKG2A*僅表達(dá)于某些CD8+CTL第四節(jié)

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)表型：CD4+CD25+Foxp3+T特點(diǎn)：胸腺中天然存在；發(fā)揮抑制性作用無(wú)需細(xì)胞因子參與.Foxp3(forkheadboxp3)為轉(zhuǎn)錄因子，是nTreg的主要標(biāo)志，并參與此類細(xì)胞的分化。一、自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞來源：外周由抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生；自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化而來；特點(diǎn)：激活不依賴CD28提供的共刺激；發(fā)揮功能須有特定的CK參與。二、適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞Treg的免疫調(diào)節(jié)作用Treg的免疫調(diào)節(jié)作用Treg的免疫調(diào)節(jié)作用三、Th1和Th2的免疫調(diào)節(jié)作用三、Th1和Th2的免疫調(diào)節(jié)作用許多疾病的發(fā)病機(jī)制與TH1與TH2之間失衡有關(guān)Amultiple-dimensionalimmuno-homeostasis第五節(jié)

獨(dú)特型抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)與免疫調(diào)節(jié)獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)學(xué)說Jerne,NobelPrizein1984

獨(dú)特型（idiotype）：存在于Ig、TCR、BCR分子中的獨(dú)特位（idiotope）的集合，構(gòu)成獨(dú)特型體內(nèi)的T、B細(xì)胞通過獨(dú)特型(idiotype,Id)和抗獨(dú)特型(Anti-idiotype,AId)相互識(shí)別，形成潛在的網(wǎng)絡(luò)。獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)抗體分子的表位同種型isotype同種異型allotype獨(dú)特型idiotype獨(dú)特型（idiotypes，Id）不同B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的抗體分子的V區(qū)不同，都具有具有免疫原性，通常把抗體V區(qū)獨(dú)特的抗原決定簇稱之為獨(dú)特型抗獨(dú)特型（Anti-idiotypeantibody，AId）Ab2，抗Ab1V區(qū)骨架區(qū)部分,抑制B細(xì)胞克隆活化Ab2，抗Ab1V區(qū)CDR部分，抗原內(nèi)影像獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)抗原進(jìn)入體內(nèi)，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生大量Ab1，Ab1的Id刺激相應(yīng)B細(xì)胞克隆識(shí)別產(chǎn)生Ab2；Ab2α封閉抗原與相應(yīng)BCR結(jié)合而抑制免疫應(yīng)答；Ab2β模擬抗原刺激產(chǎn)生Ab1的B細(xì)胞克隆，增強(qiáng)免疫應(yīng)答；繼而Ab2的Id又可活化另一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生具Ab3，Ab3的Id又可激發(fā)Ab4的產(chǎn)生，以此類推將發(fā)生一系列連鎖反應(yīng)，從而構(gòu)成了Id-抗Id的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)第六節(jié)

其他形式的免疫調(diào)節(jié)AICD與免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation-inducedcelldeath，AICD）：指通過FasL-Fas結(jié)合的方式，誘導(dǎo)自身活化T、B凋亡的過程。意義：負(fù)反饋免疫調(diào)節(jié)作用特點(diǎn)：具有明顯克隆依賴性（特異性）AICD與免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)AICD與免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)AICD殺傷方式自殺：T細(xì)胞自身FasL和Fas的結(jié)合自相殘殺：殺死其他T細(xì)胞；他殺：殺死激活的B細(xì)胞；

結(jié)果：造成效應(yīng)細(xì)胞死亡，同時(shí)下調(diào)特異性的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，是重要的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。AICD與免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)：著重于