膽鹽代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)和肝內(nèi)膽汁淤積 分子醫(yī)學(xué)和臨床的相互促

關(guān)于膽鹽代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)和肝內(nèi)膽汁淤積分子醫(yī)學(xué)和臨床的相互促第1頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五“特發(fā)性”新生兒肝炎GGTandtheoutcomeJuly1,1981-Jan1,1985,186infants,29diagnosedasINHS,followedupforatleast1year,oruntildeath:17withincreasedGGT(>=2.1*normalupperlimit),Allbut1ingoodprognosis12withnormalGGT,AllpoorprognosisMaggioreG,etal.JPediatr,1987;112:251-252.第2頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五King’s病例入選標(biāo)準(zhǔn)Aug1991toNov2000,Conjugatedhyperbilirubinemiaunder3monthsofage(973cases)Nospecificetiologicfactorcanbeascertainedaftercomprehensivework-upFollowedupforatleastoneyearoruntildied第3頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五WangJS,EurJPediatr,2006,inpress第4頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五病例排除標(biāo)準(zhǔn)INR>1.2andnotbefullycorrectedaftervitaminKinjectionFollowupintervallongerthan3monthsOtherseverecongenitalabnormalitiesG6PDdeficiencyEvidenceofactiveCMVinfectioninspiteofnoinclusionfoundonliverbiopsyUSSdemonstratedbileductdilation.第5頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五Basicinformation128caseselected,110biopsyed6patientsdiagnosedasPFIC1or2,1recurredjaundice.

GGTlevelwithendpointswithoutendpointsPresentation29-8452.9%<100Peak 36-9313.2%<100第6頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五Thebasicandbiochemistrycharacteristics

withendpointwithoutendpointBirthweight(g)3353.3394.932410.3589.64*Ageofjaundicenoticed29.508.5913.491.28*BiochemistryatfirstpresentationTB(mmol/l)183.3328.14159.649.03DB(mmol/l)132.1718.81119.178.29AST(U/L)376.33113.92196.8019.77GGT(U/L)45.838.21165.8214.30*PeakbiochemistryatthefirstthreemonthsoffollowupTB(mmol/l)26474.06167.288.54AST(U/L)569.57180.4238.2224.23*GGT(U/L)58.717.43311.7120.68*第7頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五PFIC第8頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五e(cuò)kyy入選標(biāo)準(zhǔn)2001年6月～2004年5月就診于傳染科診斷為嬰兒肝炎綜合征同時(shí)符合以下指標(biāo)血清總膽紅素（TB）≥85umol/L血清結(jié)合膽紅素(CB)占總膽紅素≥15％腹部B超、同位素肝膽顯像、遺傳代謝病篩查等除外先天性膽道閉鎖、膽道擴(kuò)張及其他先天性異常(CMV指標(biāo)陽性，但無多系統(tǒng)受累的不除外)專科門診隨訪至黃疸消退、死亡或一年以上第9頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五

結(jié)果最終有38例患者符合以上條件入院時(shí)的γ－GT按50U/L進(jìn)行分組≤50U/L組6例，5例預(yù)后不良>50U/L組32例，3例預(yù)后不良(P=0.001)峰值γ－GT100U/L進(jìn)行分組≤100U/L組10例，6例預(yù)后不良>100U/L組28例，2例預(yù)后不良(P=0.002)血清GGT水平和預(yù)后的有關(guān)（和CMV狀態(tài)無關(guān)）王中林.肝臟2005，(4)第10頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五進(jìn)行性家族性肝內(nèi)郁膽（PFIC）FirstreportedinAmishfamily(Bylerdisease),autosomalrecessiveinheritanceClinicalpresentation:CholestasisandlowGGTPruritus,EpistaxisNormalornearnormalcholesterol,Noxanthomas第11頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五第12頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五FIC1deficiencyBRIC基因定位18q21-22HouwenRH,1994,NatGenet8:380PFIC(Bylerdisease)基因定位18q21-22CarltonVE,1995,4:1049-1053PFIC遺傳異質(zhì)性，PFIC1ATP8B1基因，編碼的產(chǎn)物FIC1BullLN,NatGenet1998,18:219第13頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五FIC1deficiency(續(xù))Greenlandfamilialcholestasis,Asp554AsnKlompLW,Hepatology,2000,32:1337各地的散發(fā)性病例無家族史、父母非近親婚配歐洲、日本、中國臺(tái)灣新認(rèn)識(shí)PFIC1和BRIC1有同一基因引起PFIC多見缺失、移位、無義突變BRIC多見錯(cuò)義突變PFIC1和BRIC1可表現(xiàn)為一連續(xù)過程共同的臨床特征第14頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五LowGGTincholestasisLowGGTexpressionDefectofbilesaltexportation第15頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五BSEPdeficiency1997年，低GGTPFIC的第二個(gè)基因（沙特）被定位于2q24，因此這種被命名為PFIC2StrautnieksSS.AmJHumGenet.61,630.1998年，BSEP基因突變引起PFIC2StrautnieksSS.NatGenet.20,233.2004年，BRIC2由ABCB11突變PFIC多見缺失、移位、無義突變,BRIC多見錯(cuò)義突變vanMilSWC,Gastroenterology,127,379.PFIC2見于歐洲、日本、中國等世界各地第16頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五Case220061388G>A,A167I

第17頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五Case3CAGTAG

Exon18C2230TQ702Stop第18頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五

Case5

Intron22(+3)Exon7

TA562G>TG188W

第19頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五Case5Intron22(+3)緊鄰剪切位點(diǎn)(ACCT)TtoAHumAAGATTACCTGMusAAGATTACCTGDogAAGATTACCTGCow

TAGATTACCTGCase

AAGATAACCTG第20頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五Case7Intron6T+63T/G(167)

第21頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五LowGGTincholestasisDefectofbilesaltexportationDefectofbilesaltsynthesis第22頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五Bileacidsyntheticdefect16enzymescatalyze17reactionsinbileacidsynthesisfromcholesterolRussellDW.AnnuRevBiochem2003,72,137DefectsindifferentenzymesassociatewithneonatalcholestasisDelta(4)-3-oxosteroid5beta-reductase(AKR1D1)GonzalesE,JHepatol2004,40,716Oxysterol7-hydroxylase(CRP7B1)SetchellKDR,JClinInvest1998,102,1690第23頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五Bileacidsyntheticdefect-PFIC42000,HSD3B7,chromosome16p12-p11.2Encoding3-beta-hydroxy-delta-5-C27steroidoxidoreductase(C27-3-BETA-HSD)Participateinallpathwaysofbileacidsynthesis(7-alpha-hydroxylatedsterols)2bpdeletioninaSaudiboywithneonatalPICSchwarzM.JClinInvest2000,106,11752003,confirmedinaChileanfamily,aFrenchfamily,aBritishandaCanadianfamilyChengJB.JClinEndocrMetab2003,88:1833第24頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五對(duì)臨床的意義將PFIC和BRIC區(qū)分出不同的類型Diarrhea,Pancreatitis（PFIC1)膽石癥（PFIC2)將PFIC和BRIC有機(jī)的聯(lián)系在一起疾病的兩極，表型可轉(zhuǎn)換vanOoteghemNA,JHepatol2002,36,439

預(yù)后判斷MoreprogressiveinBSEPMalignancyinBSEPGrowthretardationinFIC1第25頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五對(duì)臨床的意義HistologyPFIC1：Cholestasiswithnonspecifichepatitis,LowexpressionofGGTatcanalicularPFIC2：Neonatalhepatitis（multinucleargiantcelltransformation)Bileacidsyntheticdefect:Giantcellhepatitis

ChenHL,JPediatr.2002,140,119KniselyAS.PerspectPediatrPathol2000,3,113BoveKE.PediatrDevPathol2004,7,315第26頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五對(duì)臨床的意義TreatmentExogenousbileacidadministrationCureforsomebileacidsyntheticdefectTransplatationcurethediseaseinBSEPOutsideliversymptomscontinue(FIC1)PartialbilediversionD482GorE297GrespondwellinBSEP第27頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五“Transit”neonatalhepatitisTheremaining103infantswereincludedforanalysis.Medianageatpresentationwas40days(range7-87days)Followupperiodrangedbetween315daysto9.6years,withamedianof873daysTherewerenopatientdeaths第28頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五根據(jù)入院時(shí)GGT分組，組織學(xué)表現(xiàn)有區(qū)別第29頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五第30頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五WangJS,EurJPediatr,2006,inpress第31頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五GGTlevelsriseasbilirubin&ASTlevelsfall.Thereisawidevariationintimeintervalstopeakandresolutionofdisease.Thispatientpresentedonday10anddiseaseresolvedbyday151.Typicalbiochemistrydynamicprofilein“transit”patients第32頁，共36頁，2023年，2月20日，星期五Biochemistrydynamicprofileofpatientpresentingearly

presented