《重組人干擾素-α1b在兒科的臨床應(yīng)用專家共識》解讀

《重組人干擾素-α1b在兒科的臨床應(yīng)用專家共識》(以下簡稱《共識》)，在廣泛調(diào)查研究的基礎(chǔ)上，經(jīng)過6次專家會(huì)議的討論，并征求幾十位不同地區(qū)臨床一線專家的意見，反復(fù)多次修改，最終成稿并發(fā)表。為了推動(dòng)臨床合理使用干擾素(IFN)，現(xiàn)就《共識》產(chǎn)生的背景、IFN-α1b臨床應(yīng)用的依據(jù)和方法、安全性和不良反應(yīng)監(jiān)測等方面作一解讀。1《共識》產(chǎn)生的背景病毒性疾病是兒童常見病。據(jù)新格蘭醫(yī)學(xué)雜志的最新報(bào)道，病毒是兒童肺炎的主要病原，占66.0%[1]。我國近年研究結(jié)果也顯示肺炎仍然是5歲以下兒童死亡的第2位原因，其主要病原為呼吸道合胞病毒(RSV)、鼻病毒(RV)和副流感病毒(PIV)，其他病原有腺病毒(ADV)、人偏肺病毒(HMPV)、流感病毒(IFV)和巨細(xì)胞病毒(CMV)等。北京兒童醫(yī)院門診及住院的急性呼吸道感染患兒的鼻咽吸取物病原學(xué)核酸檢測研究結(jié)果顯示，病毒檢出率為61.7%(1274/2066例)，住院患兒病原檢出率最高的病毒依次為RSV、RV和PIV，門診患兒的病毒依次為IFV、ADV和PIV[2]。小兒病毒性腸炎常由輪狀病毒等腸道病毒引起。腸道病毒71型(EV71)、柯薩奇病毒16(CoxV16)等可引起危重型手足口病。其他的病毒感染如EB病毒、腮腺炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒仍然有較高的感染率和發(fā)病率。許多病毒感染還可引起患兒的免疫功能異常，如RSV感染被公認(rèn)為是支氣管哮喘發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要病因[3]。目前，僅IFV、CMV有針對性治療藥物，其他病毒感染均以對癥、支持治療為主，缺乏特異有效的治療。因此，臨床上需要有更多的治療小兒病毒性疾病的藥物和方法。IFN是機(jī)體受病毒感染時(shí)，宿主細(xì)胞通過抗病毒應(yīng)答產(chǎn)生的一組結(jié)構(gòu)類似、功能相近的低分子糖蛋白，是機(jī)體抗病毒感染的第一道天然免疫防線。自20世紀(jì)中葉發(fā)現(xiàn)以來，在其基因編碼、分子結(jié)構(gòu)、作用及功能等方面的科學(xué)研究已經(jīng)取得很大的進(jìn)展。IFN現(xiàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中Ⅰ型有IFN-α僅和IFN-β等，分別由白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，具有抑制病毒復(fù)制、抗寄生蟲、刺激免疫細(xì)胞的殺傷活性、參與免疫調(diào)節(jié)等作用。Ⅱ型即IFN-γ，由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，其主要生物學(xué)活性為免疫調(diào)節(jié)作用。Ⅲ型有IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3，由樹突狀細(xì)胞等產(chǎn)生，功能尚不明確。IFN-α僅有1b、2a和2b等20多個(gè)亞型。健康中國人白細(xì)胞經(jīng)病毒刺激后誘生IFN的主要亞型為IFN-α1b，其次是2型。目前國內(nèi)使用的IFN-α1b、IFN-α2a和IFN-α2b均是以DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的IFN，有與天然IFN完全相同的生物學(xué)活性。但其在基因來源、分子結(jié)構(gòu)、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)作用及不良反應(yīng)等方面存在較大差異。注射用IFN-α2a和IFN-α2b的基因均來源于西方白種人，其中IFN-α2a源自骨髓瘤細(xì)胞，帶有突變基因位點(diǎn)，因此其不良反應(yīng)重。IFN-α1b注射液是我國第一個(gè)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的基因工程Ⅰ類新藥，其基因由我國侯云德院士從健康中國人臍血白細(xì)胞中獲得[4]。研究表明，IFN-α1b是中國人IFN系統(tǒng)中的主要類型[5]，其在國內(nèi)兒科用于治療病毒性肺炎、毛細(xì)支氣管炎、手足口病和病毒性腸炎等多種病毒性疾病[6-9]，有臨床療效好、不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)，是一個(gè)值得在兒科推廣應(yīng)用的抗病毒藥物。因此，國內(nèi)專家團(tuán)隊(duì)結(jié)合兒科抗病毒藥物的現(xiàn)狀，針對IFN臨床使用中的問題，經(jīng)過多次討論，形成了IFN-α1b在兒科的臨床應(yīng)用共識?？梢韵嘈?，其對我國兒童病毒性疾病治療和研究將產(chǎn)生積極的推動(dòng)作用。2臨床應(yīng)用IFN-α1b抗病毒的依據(jù)和方法2.1臨床應(yīng)用IFN-α1b的主要依據(jù)IFN-α1b抗病毒的有效性和安全性是其臨床應(yīng)用的主要依據(jù)?！豆沧R》主要從實(shí)驗(yàn)室和臨床應(yīng)用研究兩方面，闡述了IFN-α1b治療病毒感染的有效性。2.1.1

抗病毒感染的實(shí)驗(yàn)室研究

多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)RSV、輪狀病毒、PIV、EV71和CoxV等感染機(jī)體后，病毒會(huì)產(chǎn)生一些特定的蛋白，抑制機(jī)體產(chǎn)生IFN，使機(jī)體不能形成有效的抗病毒狀態(tài)。而給予IFN，其與細(xì)胞表面的IFN受體結(jié)合，活化核內(nèi)“抗病毒蛋白”基因，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒蛋白，促進(jìn)病毒mRNA降解，抑制病毒蛋白合成，直接限制病毒的復(fù)制和擴(kuò)散。并通過啟動(dòng)與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及自然殺傷(NK)細(xì)胞活性，增強(qiáng)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞清除病毒的能力。如分別給RSV感染動(dòng)物相當(dāng)于人用劑量1μg/(kg·次)、2μg/(kg·次)和4μg/(kg·次)不同劑量的IFN-α1b霧化吸入，結(jié)果其小支氣管、細(xì)支氣管腔內(nèi)分泌物及炎性細(xì)胞滲出明顯較少，肺組織的炎性積分和RSV載量與利巴韋林治療組比較顯著降低，呈現(xiàn)量-效關(guān)系，以相當(dāng)于人用劑量4μg/(kg·次)抗RSV感染效果最顯著[10-11]。體外病毒感染細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果也顯示IFN-α1b能明顯的抑制RSV、PIV、CoxV等病毒在細(xì)胞內(nèi)的增殖和細(xì)胞病變，保護(hù)正常細(xì)胞免除病毒的侵染；其對RNA病毒感染的抑制作用強(qiáng)于對DNA病毒的抑制作用。分子水平的信號通路研究證實(shí)，IFN-α1b可通過激活JAK-STAT信號通路，提高宿主的抗病毒免疫反應(yīng)，清除病毒[12]。2.1.2

多中心的臨床研究

至今，國內(nèi)已有IFN-α1b治療病毒性肺炎、毛細(xì)支氣管炎、輪狀病毒性腸炎、手足口病等多中心研究的報(bào)告，證明IFN-α1b對嬰幼兒病毒感染的治療有重要作用，能明顯縮短發(fā)熱時(shí)間和癥狀持續(xù)時(shí)間，且安全性好。例如陳培麗等[6]在5家醫(yī)院進(jìn)行IFN-α1b注射液(運(yùn)德素)治療小兒病毒性肺炎的多中心臨床隨機(jī)對照研究，將340例患兒分為治療組和對照組，各170例，除常規(guī)治療外，治療組加用IFN-α1b，對照組加用病毒唑(利巴韋林)；結(jié)果治療組較對照組咳嗽和退熱時(shí)間縮短1～2d，喘憋和啰音時(shí)間縮短2～3d，證明IFN-α1b治療小兒病毒性肺炎安全，療效優(yōu)于病毒唑(利巴韋林)，未見不良反應(yīng)。尚云曉等[7]采用隨機(jī)、對照、多中心的設(shè)計(jì)方法，在國內(nèi)11家醫(yī)院對329例細(xì)支氣管炎患兒開展IFN-α1b霧化吸入治療的臨床研究，治療組在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上分別加用每次劑量2μg/kg(低劑量組)和每次劑量4μg/kg(高劑量組)的IFN-α1b霧化吸入，2次/d，療程5～7d，結(jié)果表明治療組的總改善率顯著優(yōu)于對照組。RSV陽性患兒主要療效指標(biāo)的改善率顯著高于RSV陰性患兒；所有患兒IFN-α1b治療后均未見呼吸道局部刺激癥狀，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。其研究還發(fā)現(xiàn)高劑量組霧化吸入治療兒童細(xì)支氣管炎的療效更顯著，喘息、喘鳴音、三凹征等持續(xù)時(shí)間縮短更明顯，其總改善率為(95.0±4.9)%，顯著高于低劑量組[(92.3±4.5)%]和對照組[(85.3±6.4)%]，證明霧化吸入IFN-α1b是治療兒童細(xì)支氣管炎的一種有效方法，吸入4μg/(kg·次)的療效優(yōu)于2μg/(kg·次)。徐艷利等[8]霧化吸入IFN-α1b治療重癥手足口病早期的多中心研究和徐樨巍等[9]IFN-α1b治療嬰幼兒輪狀病毒腸炎的多中心研究，結(jié)果也證明IFN-α1b能明顯縮短患兒發(fā)熱時(shí)間和癥狀持續(xù)時(shí)間，且安全性好。因此，上述研究結(jié)果均為IFN-α1b的臨床合理用藥提供了有力的依據(jù)。2.2臨床應(yīng)用IFN-α1b的方法IFN-α1b主要采用霧化吸入和肌肉注射給藥方法?！豆沧R》對臨床上如何選擇這些給藥方法進(jìn)行了推薦。霧化吸入治療可使藥物直接作用于呼吸道黏膜，具有靶向性強(qiáng)、療效高、安全性好、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，因此，IFN的吸入療法在國內(nèi)廣泛應(yīng)用，國外也有報(bào)道[13]。IFN-α1b霧化吸入治療呼吸道病毒感染已在兒科臨床應(yīng)用10余年，其在基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用方面已經(jīng)獲得了一些重要研究結(jié)果。例如，西京醫(yī)院臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)兒科感染專業(yè)組進(jìn)行兒童霧化吸入IFN-α1b的Ⅰ期臨床研究，結(jié)果顯示每次霧化吸入劑量2μg/kg和4μg/kg是安全的，耐受性好[14]。劉鑒峰等[15]將IFN-α1b進(jìn)行放射性核素125I標(biāo)記，霧化吸入，并通過小動(dòng)物活體成像系統(tǒng)和γ計(jì)數(shù)儀檢測肺等組織部位的藥物分布、血藥濃度，研究霧化吸入與肌肉注射IFN-α1b的藥代動(dòng)力學(xué)，觀察霧化吸入IFN治療肺部疾病的優(yōu)越性，結(jié)果顯示通過壓縮霧化的方式可使產(chǎn)生的重組人IFN-α1b微粒直徑介于0.5～5.0μm，更易直接經(jīng)支氣管、細(xì)支氣管到達(dá)肺部，并主要分布在肺；隨著霧化給藥后的時(shí)間延長，血藥濃度逐漸升高，在給藥8h后達(dá)到峰值；肺中的分布濃度一直顯著高于血液和其他器官中的濃度；與肌肉注射比較，霧化吸入給藥后肺組織中的IFN濃度更高，滯留時(shí)間長，給藥12h后肺中仍有較大量的IFN-α1b存在，其濃度較肌肉注射組高4倍以上。其證明霧化吸入是IFN治療肺部疾病更為有效的給藥途徑，為臨床霧化吸入用藥提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。尚云曉等[7]和劉瑞清等[16]分別通過臨床多中心的研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證明霧化吸入IFN-α1b對RSV感染有顯著療效。上述研究結(jié)果為目前兒科臨床霧化吸入IFN-α1b提供了有力的用藥支持。因此，《共識》推薦IFN-α1b霧化吸入主要用于兒童呼吸道病毒性疾病，并作為其治療的常規(guī)給藥方法。而肌肉注射IFN-α1b在給藥1h后血藥濃度即達(dá)到峰值，分布到全身組織器官，并主要分布在脾、肝和腎，故《共識》推薦其主要適用于消化系統(tǒng)病毒感染和全身病毒感染。當(dāng)然，《共識》中推薦應(yīng)用IFN-α1b治療的疾病僅是常見病毒性疾病中的一部分。對于未列入推薦應(yīng)用的其他病毒性疾病和新發(fā)病毒感染性疾病，例如中東呼吸綜合征[17]等應(yīng)用IFN-α1b治療，需要進(jìn)行更多的探索研究，以便獲得可靠和充分的應(yīng)用依據(jù)，在以后修訂《共識》時(shí)完善和更新。3IFN-α1b的安全性和不良反應(yīng)監(jiān)測IFN-α1b在臨床應(yīng)用是安全的，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件和嚴(yán)重不良反應(yīng)?！豆沧R》從多中心的研究、Ⅰ期臨床試驗(yàn)等多個(gè)方面說明了兒童肌肉注射和霧化吸入IFN-α1b的安全性。通過萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)檢索分析IFN臨床應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)，截止2015年4月，檢索到我國兒童應(yīng)用IFN-α的文獻(xiàn)共801篇，其中IFN-α1b的410篇報(bào)道中總不良反應(yīng)發(fā)生率為12.1‰；IFN-α2a的54篇報(bào)道中總不良反應(yīng)發(fā)生率為37.0‰；IFN-α2b的337篇報(bào)道中總不良反應(yīng)發(fā)生率為49.0‰。注射給藥的不良反應(yīng)差別更加明顯，分別為IFN-α1b

17.3‰、IFN-α2a

61.0‰和IFN-α2b

72.0‰。說明IFN-α1b的不良反應(yīng)低于IFN-α2a和IFN-α2b。長期肌肉注射IFN-α1b治療小兒肝炎6～7年，患兒腎功能、甲狀腺功能、精神神經(jīng)系統(tǒng)、聽力和生長發(fā)育均未出現(xiàn)異常。霧化吸入IFN-α1b較肌肉注射IFN-α1b有更少的不良反應(yīng)。通過中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫檢索分析相關(guān)文獻(xiàn)，截止2015年4月公開報(bào)道霧化吸入IFN-α1b的文獻(xiàn)有123篇，不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3.0‰，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。盡管IFN-α1b在臨床上不良反應(yīng)少，但共識仍然強(qiáng)調(diào)對IFN制品過敏者、有嚴(yán)重心血管疾病史者(如嚴(yán)重的先天性心臟病、心肌病)、癲和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂者應(yīng)禁用IFN-α1b，出血性疾病的患兒也不適宜注射IFN-α1b。對于病毒感染導(dǎo)致的白細(xì)胞減少癥，共識并未禁用和慎用IFN-α1b，主要原因是這方面需要臨床應(yīng)用研究和總結(jié)。對