乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液生產工藝規(guī)程

技術標準題目乳酸環(huán)內沙星氯化鈉注射液生產工藝規(guī)程頁數(shù)1/12制訂日期編號TS-SJ502300審核日期版本號1-0批準日期生效日期頒發(fā)部門：日期：分發(fā)部門：本品為乳酸環(huán)丙沙星與氯化鈉制成的滅菌水溶液品名：乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液劑型：大容量注射劑規(guī)格：100ml：0.2g（以C17H18FN3O3計）代碼：Y6065處方：-1基準處方乳酸環(huán)丙沙星2.54g氯化鈉9.0g注射用水至1000ml5?2標準生產量：1100000ml/批所用的原輔料及數(shù)量名稱代碼數(shù)量乳酸環(huán)丙沙星Y1202.794Kg（理論投料量）氯化鈉Y1029.9Kg針用活性炭F101220g依地酸鈣鈉F10955g10%乳酸F1041.8L注射用水F108至1100000ml乳酸環(huán)丙沙星原料折算公式:實際投料量一理論投料量含量X（1-干燥失重）6生產工藝及操作要求：6-1配制（萬級、溫度18?26°C、濕度45?65%）：本工序包括稱量、濃配、稀配等。6-1-1稱量：在備料間根據指令核對原輔料品名、規(guī)格、批號、生產廠家、編號：TS-SJ502300頁數(shù)：2/12數(shù)量，與本公司檢驗報告單一致。稱量前校準天平、電子秤并檢查是否在效期內。按處方要求進行原輔料的稱量，并填寫稱量記錄。剩余原輔料扎緊袋口，標明原輔料名稱、批號、剩余量、使用人，放置于暫存架。換品種清場時，將剩余料密封，貼上卡片，標明名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、日期，退回脫包間，返至倉庫。6-1-2濃配：取規(guī)定量氯化鈉在濃配間投入到放有適量注射用水（70?85°C）的SH-I濃配罐中，攪拌溶解，使成20%?22%的濃溶液，加入0.01%（g/ml,以稀配體積計）的針用活性炭，攪拌混勻，煮沸（100C）15分鐘，稍冷，用鈦棒過濾器加壓過濾，內循環(huán)10分鐘，泵入稀配罐。6-1-3稀配：在稀配間向SH-I稀配罐中加注射用水至全量的約80%，加入規(guī)定量乳酸環(huán)丙沙星，加0.005%（g/ml，以稀配體積計）的依地酸鈣鈉，用10%乳酸0.9L/Kg（以環(huán)丙沙星計）調節(jié)pH值，加0.01%（g/ml,以稀配體積計）的針用活性炭，補加注射用水至全量，攪拌、回流15分鐘，測pH值（3.8?4.2）、含量（以環(huán)丙沙星計為98.0%?101.0%）符合規(guī)定后，降溫至40?50C，用鈦棒過濾器和0.22pm的膜濾芯加壓過濾，終端用0.22pm的膜濾芯過濾至灌裝。生產結束后，操作者做好清場衛(wèi)生工作（按清場操作規(guī)程和配制灌裝系統(tǒng)清洗消毒規(guī)程），并做好記錄。6?2制袋灌封（萬級下的百級，溫度18?26C、相對濕度45?65%）：用SRD4A型非PVC膜軟袋大輸液生產線操作。6-2-1上膜將檢驗合格的三層共擠輸液用膜放置到膜架上，由開卷架完成自動送膜工作。6-2-2印字設置印版（內容包括產品名稱、規(guī)格、批號、生產日期、有效期等）核對品名、規(guī)格、批號、生產日期、有效期等是否正確，開機進行試操作，檢查打印的位置和清晰程度，確保準確無誤。印刷工位屬于熱轉印技術，主要是通過加熱加壓的辦法使色帶上的顏料與色帶基材剝離，轉于三層共擠輸液用膜的外表面，附著結合，從而在軟袋的外面印上與藥品有關的內容。印字溫度145?170C，印字時間0.02秒，印字壓力0.25-0.40MPa。6-2-3開膜和塑料輸液容器接口的預熱三層共擠輸液用膜經過設備上的開模器時，膜的一側被打開；同時塑料輸液容器接口從料盤經傳送裝置輸送到接口預熱器，預熱溫度120-140C，預熱時間約為1.1秒。6-2-4袋周邊焊接和塑料輸液接口焊接三層共擠輸液用膜經過焊接模具時，模具的上下兩個部分對接，經加熱加壓，完成膜的周邊焊接，熱合溫度125-145C，熱合時間約1.0秒；該工序熱合的時間、編號：TS-SJ502300頁數(shù)：3/12壓力、溫度可調?？筛鶕闆r調節(jié)操作參數(shù)，以便獲得最佳的熱合效果。6-2-5接口焊接和袋體冷卻經預熱的塑料輸液接口被放入膜的開口側，經加熱加壓，完成接口與膜的焊接，焊接溫度135-150°C，壓力為0.25-0.40MPa。同時袋體進入冷卻模具，冷卻水進入冷卻模具夾層。6-2-6接口冷卻接口進入冷卻模具，冷卻水進入冷卻模具夾層，冷卻時間1.0秒。6-2-7去除廢邊由機械手撕拉，去除廢邊。6-2-8軟袋傳送：已制成的空袋用一個機械夾具送入灌裝設備的夾具中，被確認為壞袋的袋子將被自動剔除，落入壞袋收集盤中。灌裝前稱量前四個袋重并記錄，取平均值為單個袋重，并核對前四袋印字內容是否正確、清晰。6-2-9灌裝：自動灌裝，每袋100?105ml。待藥液冷卻到40-50C時通過灌裝系統(tǒng)灌裝藥液，由中心定位裝置對灌裝軟管定中心，當灌裝嘴到達最底極限位置時，對管的長度進行檢查，并檢查是否有口管存在。如果出現(xiàn)錯誤信號，相應的灌裝位將不執(zhí)行灌裝此袋。該工位下移時，灌裝嘴插入袋子的口管中，灌裝閥即時打開，將藥液灌入袋子中，達到灌裝量時，質量流量計給出信號經控制系統(tǒng)將灌裝閥關上，灌裝頭在驅動機構的帶動下向上運動，結束灌裝。灌裝過程中質監(jiān)員每30分鐘抽查一次裝量和可見異物并記錄，每次抽查4袋，裝量用稱重方式檢查。生產結束后，操作者做好清場衛(wèi)生工作（按清場操作規(guī)程），并做好記錄。?2-10加蓋聚丙烯輸液容器拉環(huán)式密封蓋由帶有震蕩盤和線性蓋加料滑槽的料斗自動送入。經真空裝置被放置在袋的口管的頂部。加熱片在蓋和口管之間移動，用于非接觸式加熱，同時，要進行排氣，以便把袋中的剩余空氣量降至適量。灌裝好的袋加壓直到一個固定液位。最后，加熱片縮回，蓋放置在口管上。如果袋沒有灌裝，袋將不會封口加蓋，無蓋的袋將被剔除。6-2-11出袋灌封藥液后的袋子經主傳送機構從口管固定夾中滑出，落在出袋軌道上，送入上袋工序。編號：TS-SJ502300頁數(shù)：4/12?3上袋將灌封藥液后的袋子擺放在滅菌車上，平鋪擺放整齊，車滿后每車貼上滅菌指示帶，注明品名、規(guī)格、批號并掛待滅菌標示卡。生產結束后，做好清場和衛(wèi)生工作，并做好記錄。6?4滅菌：在滅菌崗滅菌操作者檢查裝車排列是否整齊，檢查蒸汽、壓縮空氣、壓力是否符合規(guī)定，電開關、滅菌柜情況，按滅菌崗操作規(guī)程將小車推入柜內，關閉滅菌柜門，用SG-35型水浴式滅菌柜操作。滅菌條件：115°C，30分鐘，壓力0.20MPa，F(xiàn)0N8。待滅菌溫度達到恒定后，操作人員每10分鐘檢查一次滅菌溫度與壓力，探頭容器每批一換。滅菌結束后按操作法開門，拉出已滅菌產品。無菌取樣每柜取30袋。生產結束后，操作者做好清場衛(wèi)生工作（按清場操作規(guī)程），并做好記錄。6?5卸袋檢漏：6?5?1卸袋操作人員根據指示帶上的內容，按批號、車號的順序拉車，不得混批。核對滅菌指示帶效果和標示卡后，撕下滅菌指示帶，貼在第一袋待燈檢產品上，將待燈檢產品送上輸送軌道,輸送到RJL檢漏機上進行檢漏。生產結束后，操作者做好清場衛(wèi)生工作（按清場操作規(guī)程），并做好記錄。6?5?2檢漏調整壓輪左右位置到檢漏的合適位置并調整好壓輪轉速，進行檢漏。檢漏合格的產品通過輸送帶送至燈檢崗位進行燈檢；不合格產品挑出并計數(shù)。每班生產結束后將不合格品拉到車間外的垃圾箱按不合格品管理規(guī)程處理。生產結束后做好清場和衛(wèi)生工作（按清場操作規(guī)程），并做好記錄。6-6燈檢：在燈檢操作間燈檢操作工核對產品名稱、規(guī)格、批號、滅菌指示帶效果后，按燈檢崗位操作規(guī)程在RDJ燈檢機上進行逐袋目檢。先檢查袋的周邊焊接、焊口是否有破裂和滲漏、打印是否清晰，然后檢查可見異物。燈檢合格產品用玻璃鉛筆（紅、黃、綠、藍、白、黑色）劃上個人色標后，送包裝工序；不合格品按白點、白塊、色塊、纖維、漏氣、其它等分類統(tǒng)計后送車間不合格品存放間。每班生產結束后將燈檢不合格品拉到車間外的垃圾箱按不合格品管理規(guī)程處理。生產結束后做好清場和衛(wèi)生工作（按清場操作規(guī)程），并做好記錄。6?7包裝：100ml/袋X60袋/箱

編號：TS-SJ502300頁數(shù)：5/12在包裝室操作工將用DXD450下走膜多功能枕式板塊全自動包裝機塑封好的產品放入箱內，并隨時檢查品名、批號內外是否相符，放入說明書、合格證后，用FX450半自動封箱機封箱。取樣每批隨機抽取31袋。零頭產品要求兩個相鄰批號一個合箱，在外包裝上加蓋“M”印章，并注明全部批號。包裝結束后準確統(tǒng)計包材的領用數(shù)、使用數(shù)、殘損數(shù)及剩余數(shù)，并做好記錄。殘損包材按規(guī)定處理。生產結束后，操作者做好清場衛(wèi)生工作（按清場操作規(guī)程）。6-131100000ml/批標準生產量所用包裝材料的名稱、代碼及數(shù)量包材名稱代碼規(guī)格用量三層共擠膜輸液用膜B501kg67.9塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋B502個10790塑料輸液容器用聚丙烯接口B503個10790乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液說明書B544張10528乳酸環(huán)內?沙星氯化鈉注射液合格證B557張176乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液紙箱B548套1767物料、中間產品、成品的質量標準和技術參數(shù)及貯存注意事項7-1物料、中間品和成品的質量標準情況物料名稱執(zhí)行標準標準編號檢驗規(guī)程編號乳酸環(huán)內沙星中國藥典2005年版二部及《中國藥典》2005年版增補本TS-ZLy101502SOP-QCy101502氯化鈉《中國藥典》2005年版二部TS-ZLy100201SOP-QCy100201注射用水《中國藥典》2005年版二部TS-ZL00301SOP-QC00301針用活性炭《中國藥典》2005年版二部TS-ZLF00301SOP-QCf100301乳酸《中國藥典》2005年版二部TS-ZLF100401SOP-QCf100401依地酸鈣鈉《中國藥典》2005年版二部TS-ZLF00601SOP-QC,00601乳酸環(huán)內沙星氯化鈉注射液中間品企業(yè)內控標準TS-ZLz102202SOP-QCz102202乳酸環(huán)內沙星氯化鈉注射液中國藥典2005年版二部及《中國藥典》2005年版增補本TS-ZLc102603SOP-QCC1017017-2物料的質量標準和技術參數(shù)及貯存注意事項7-2-1乳酸環(huán)丙沙星代碼：Y1207?2?1?1質量標準：應符合《中國藥典》2000年版二部及中國藥典2000年版2004增補本“乳酸環(huán)丙沙星”項下規(guī)定：［性狀］本品為類白色或微黃色結晶性粉末；無臭，味苦；有引濕性。本品在水中易溶，在甲醇中極微溶解，在乙醇、醋酸乙酯、石油醚或二氧六環(huán)中幾乎不溶。［鑒別］應符合規(guī)定［檢查］酸度4.5?5.5

編號TS-SJ502300頁數(shù)：6/12應符合規(guī)定應符合規(guī)定應符合規(guī)定不得過編號TS-SJ502300頁數(shù)：6/12應符合規(guī)定應符合規(guī)定應符合規(guī)定不得過6.5%不得過0.1%不得過百萬分之二十［含量測定］按無水物計算，含C17H18FN3O3?C3H6O3不得少于98.0%。?2?1?2貯藏：遮光，密封在干燥處保存。7-2-2氯化鈉代碼：Y102?2?2?1質量標準：應符合《中國藥典》2005年版二部“氯化鈉”項下規(guī)定:［性狀］本品為無色、透明的立方形結晶或白色結晶性粉末；無臭，味咸。本品在水中易溶，在乙醇中幾乎不溶。［鑒別］應符合規(guī)定;［檢查］酸堿度應符合規(guī)定溶液的澄清度應符合規(guī)定碘化物應符合規(guī)定漠化物應符合規(guī)定硫酸鹽應符合規(guī)定鋇鹽應符合規(guī)定鈣鹽應符合規(guī)定鎂鹽應符合規(guī)定鉀鹽應符合規(guī)定干燥失重不得過0.5%鐵鹽應符合規(guī)定重金屬不得過百萬分之二砷鹽應符合規(guī)定［含量測定］本品按干燥品計算，含NaCl不得少于99.5%。7?2?2?2貯存注意事項：密封保存。7?2?3注射用水代碼：F1087?2?3?1質量標準應符合《中國藥典》2005年版二部“注射用水”項下各項規(guī)定：［性狀］本品為無色澄明液體，無臭、無味。［檢查］pH值5.0?7.0氨W0.00002%編號：TS-SJ02300頁數(shù)：7/12細菌內毒素氯化物硫酸鹽與鈣鹽硝酸鹽亞硝酸鹽每1ml含內毒素量應小于0.25EU應符合規(guī)定應符合規(guī)定W0.000006%W0.000002%二氧化碳易氧化物不揮發(fā)物編號：TS-SJ02300頁數(shù)：7/12細菌內毒素氯化物硫酸鹽與鈣鹽硝酸鹽亞硝酸鹽每1ml含內毒素量應小于0.25EU應符合規(guī)定應符合規(guī)定W0.000006%W0.000002%二氧化碳易氧化物不揮發(fā)物重金屬應符合規(guī)定應符合規(guī)定應符合規(guī)定W0.00003%微生物限度細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100ml不得過10個過12小時。7?2?4針用活性炭代碼：F017?2?4?1質量標準：應符合《中國藥典》2005年版二部“藥用炭''項下各項規(guī)定：［性狀］本品為黑色粉末；無臭，無味；無砂性。［檢查］酸堿度氯化物硫酸鹽未碳化物［檢查］酸堿度氯化物硫酸鹽未碳化物酸中溶解物干燥失重熾灼殘渣鐵鹽鋅鹽重金屬應符合規(guī)定應符合規(guī)定應符合規(guī)定應符合規(guī)定遺留殘渣不得過10mg減失重量不得過10.0%遺留殘渣不得過3.0%應符合規(guī)定應符合規(guī)定吸著力不得過百萬分之三十應符合規(guī)定7?2?4?2貯存注意事項：密封保存。7?2?5乳酸代碼：F1047?2?5?1質量標準：應符合《中國藥典》2005年版二部“乳酸”項下各項規(guī)定：［性狀］無色至微黃色的澄清黏性液體；幾乎無臭，味微酸，有引濕性。本品與水乙醇或乙醚能任意混合，在三氯甲烷中不溶。相對密度為1.20?1.21。應符合規(guī)定應符合規(guī)定［鑒別］［檢查］氯化物

應符合規(guī)定應符合規(guī)定編號：TSST023005頁數(shù)：8/12硫酸鹽枸櫞酸草酸磷酸酒石酸易炭化物重金屬還原糖砷鹽鐵鹽熾灼殘渣鈣鹽應符合規(guī)定應符合規(guī)定應符合規(guī)定不得過百萬分之十應符合規(guī)定應符合規(guī)定應符合規(guī)定<0.1%應符合規(guī)定含量測定］含乳酸以C3H6O3計應為85.0%~90.0%(g/g)應符合規(guī)定應符合規(guī)定應符合規(guī)定不得過百萬分之十應符合規(guī)定應符合規(guī)定應符合規(guī)定<0.1%應符合規(guī)定7?2?7依地酸鈣鈉代碼：F1097?2?7?1質量標準：應符合《中國藥典》2005年版二部“依地酸鈣鈉”項下各項規(guī)定:性狀］本品為白色結晶性或顆粒性粉末；無臭，無味；易潮解。本品在水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶。［鑒別］［檢查］溶液的澄清度氯化物硫酸鹽水分鐵鹽應符合規(guī)定應符合規(guī)定應符合規(guī)定應符合規(guī)定應符合規(guī)定應符合規(guī)定不得過25%不得更深(0.04%)C10H12CaN2Na2O8應為97-0%~102-0%7?2?7?2貯藏：密封保存。7?3中間產品的質量標準和技術參數(shù)及貯存注意事項7?3?1質量標準：7?4中間產品性狀無色或幾乎無色的澄明液體pH值3.8~4.2含量含乳酸環(huán)丙沙星按環(huán)丙沙星計應為標示量的98.0%?101.0%7?3?2貯存注意事項：7?3?2?1藥液從濃配開始到稀配時間最長不超過2小時，密閉保存。7?3?2?2從稀配開始到灌裝開始不超過3小時，密閉保存。編號：TS-SJ502300頁數(shù)：9/127?3?2?3藥液從灌裝開始到滅菌開始不超過5小時。7?3?2?4從滅菌完畢到開始包裝時間不超過24小時，密封保存。7?4成品的質量標準和技術參數(shù)及貯存注意事項。7?4?1質量標準：中國藥典2005年版二部及《中國藥典》2005年版增補本.項目法定標準內控標準性狀無色或幾乎無色的.澄明液體。無色或幾乎無色的澄明液體。鑒別應符合規(guī)定應符合規(guī)定檢查pH值3.5?4.53.5?4.5吸光度<0.03<0.03有關物質應符合規(guī)定應符合規(guī)定不溶性微粒25pm以上的微粒＜3粒/ml10pm以上的微粒＜25粒/ml25pm以上的微粒＜3粒/ml10pm以上的微粒＜25粒/ml重金屬＜千萬分之十＜千萬分之十氯化物應符合規(guī)定應符合規(guī)定熱原應符合規(guī)定應符合規(guī)定其它應符合規(guī)定應符合規(guī)定含量含乳酸環(huán)丙沙星按環(huán)丙沙星算，應為標示量的90.0%?110.0%含乳酸環(huán)丙沙星按環(huán)丙沙星算，應為標示量的91.0%?109.0%7?4?2貯存注意事項：7?4?2?1貯藏：遮光，密閉保存。7?4?2?2按指定的庫位，分品種、規(guī)格、批號、垛放整齊。?4?2?3防止受潮、受濕。8物料平衡計算方法8?1各工序物料平衡計算?1?1稀配（原料）：配制量X中間品含量X標示量X100%實際投料量（限度96.5?101.0%）8?1?2制袋：8?1?2?1膜平衡：制袋數(shù)量X單個袋重+廢邊重X100%膜領用量+上存量-剩余量（限度99.0?100%）8?1?2?2口管平衡：口管用數(shù)+廢口管數(shù)X100%口管領用數(shù)+上存數(shù)-剩余數(shù)（限度100%）?1?3灌封：灌封袋數(shù)乂平均裝量+藥液損失量X100%移交藥液量（限度98.0?100%）灌封收率=灌裝袋數(shù)X100%理論灌裝袋數(shù)（收率為70.0?100%）

編號：TS-SJ502300頁數(shù)：10/12理論灌裝袋數(shù)=移交藥液量：理論裝量8-1-4上袋：移交數(shù)+破損數(shù)X100%上袋數(shù)量（限度100%）8-1-5滅菌：移交數(shù)+破損數(shù)+取樣數(shù)X100%滅菌數(shù)（限度100%）8-1-6卸袋檢漏：送燈檢數(shù)+破損數(shù)X100%卸袋數(shù)（限度100%）8-1-7燈檢：合格品數(shù)+不合格品數(shù)X100%燈檢總數(shù)（限度100%）8-1-8包裝：成品包裝數(shù)+取樣數(shù)+破損數(shù)X100%待包裝產品數(shù)（限度100%）8-1-9包材的物料平衡：使用數(shù)量+殘損數(shù)量X100%8-2領用數(shù)量+上存數(shù)量一剩余數(shù)量（限度為100%）成品收率=成品數(shù)量+取樣數(shù)理論數(shù)量（收率為70.0?100.0%）9成品容器包裝材料的要求9-1內包裝材料的要求9-1-1三層共擠膜輸液用膜代碼：B501三層共擠膜輸液用膜質量應符合《JBB-0004-2006》及《YBB00102005》三層共擠膜輸液用膜質量標準。外觀應符合規(guī)定厚度為200〃m±10%鑒別應符合規(guī)定物理性能應符合規(guī)定透光率均不得低于75%熾灼殘渣不得過0.05%金屬元素應符合規(guī)定溶出物試驗應符合規(guī)定生物試驗應符合規(guī)定?1?1?2貯存：貯存場所清潔、干燥、安全。9-1-2三層共擠膜輸液用袋代碼：B504

編號：TS-SJ502300頁數(shù)：11/12三層共擠膜輸液用袋質量應符合三層共擠輸液用袋內控質量標準QY-200901。外觀火菌適應性試驗應符合規(guī)定應符合規(guī)定9-1-2塑料輸液容器用聚丙烯接口代碼：B5039?1?2?1質量標準：塑料輸液容器用聚丙烯接口質量應符合江蘇長江蓋業(yè)有限公司企業(yè)標準Q/321182JBH002--2008塑料輸液容器用聚丙烯接口質量標準。外觀應符合規(guī)定紅外光譜應符合規(guī)定密度應符合規(guī)定密封性應符合規(guī)定溫度適應性試驗應符合規(guī)定抗跌落不得有破裂不溶性微粒應符合規(guī)定熾灼殘渣不得過0.1%金屬元素應符合規(guī)定溶出物試驗應符合規(guī)定生物試驗應符合規(guī)定細