抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的毒副作用

學(xué)習(xí)目標(biāo)解釋抗病毒藥物常見的毒副作用的表現(xiàn)與處理原則了解中國免費(fèi)抗病毒藥物常見不良反應(yīng)2023/3/71當(dāng)前1頁，總共81頁。HAART藥物研究概況我國有的藥物2023/3/72當(dāng)前2頁，總共81頁?？共《舅幬锓N類各類藥物的特點(diǎn)？當(dāng)前3頁，總共81頁。我國免費(fèi)抗病毒治療藥物國家免費(fèi)藥物核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑齊多夫定AZT司他夫定d4T拉夫米定3TC替諾福韋TDF（二線）奈韋拉平NVP依非韋侖EFV克力芝(LPV/r)(二線)阿巴卡韋ABC（兒童二線）4當(dāng)前4頁，總共81頁。2023/3/75當(dāng)前5頁，總共81頁。各種抗病毒治療方案效果疾病進(jìn)展到AIDS/死亡單藥雙藥未治療

三聯(lián)病人疾病進(jìn)展%

當(dāng)前6頁，總共81頁?？共《局委煼桨?當(dāng)前7頁，總共81頁。一線抗病毒治療方案（2011版）AZT不能用于血紅蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒細(xì)胞低于0.75×109/L的患者。對于合并感染HBV的患者，一線方案首選TDF。當(dāng)TDF和AZT不能使用時(shí)，可考慮使用ABC已經(jīng)在使用d4T的患者，逐漸用TDF或AZT替換TDF或AZT+3TC+EFV或NVP2023/3/78當(dāng)前8頁，總共81頁。ARV藥物毒副作用的分類即刻威脅生命的毒副作用潛在的致命性毒副作用急性或短暫副作用在開始治療的前幾個(gè)月內(nèi)可以影響抗病毒治療的依從性慢性或長期副作用治療過程中的任何階段都可發(fā)生在長期接受治療的患者中容易出現(xiàn)也可影響抗病毒治療的依從性2023/3/79當(dāng)前9頁，總共81頁。ARV藥物常見不良反應(yīng)10當(dāng)前10頁，總共81頁。ARV藥物常見不良反應(yīng)開始ART所有ARV：胃腸道反應(yīng)皮疹和肝損害：NNRTIs,ABC,部分PIs6個(gè)月18個(gè)月12個(gè)月線粒體毒性：NRTIs代謝性疾?。篜Is腎小管功能障礙(TDF)1個(gè)月貧血/中性粒細(xì)胞減少癥(AZT)當(dāng)前11頁，總共81頁。ARV藥物－即刻威脅生命的毒副作用超敏反應(yīng)胰腺炎乳酸酸中毒HIV相關(guān)的神經(jīng)肌肉乏力糖尿病酮癥酸中毒暴發(fā)性肝炎Stevens-Johnson綜合癥抑郁癥2023/3/712當(dāng)前12頁，總共81頁。胃腸道反應(yīng)當(dāng)前13頁，總共81頁。肝毒性黃疸14當(dāng)前14頁，總共81頁。肝臟毒性1級（輕度）2級（中度）3級（重度）4級（潛在生命威脅）ALT或AST（正常值上限的倍數(shù)）1～2.52.5～55～10>10總膽紅素（正常值上限的倍數(shù)）1～1.51.5～2.52.5～5>515當(dāng)前15頁，總共81頁。肝毒性處理原則級別ALT／AST（×UNL）堿性磷酸酶（×UNL）血清總膽紅素（×UNL）處理原則11～2.5倍1～2.5倍1～1.5倍查找肝功能損傷原因繼續(xù)抗病毒治療保肝治療臨床觀察22.5～5倍2.5～5倍1.5～2.5倍35～10倍5～10倍2.5～5倍查找肝功能損傷原因可以考慮停用抗病毒藥物保肝治療4>10倍>10倍>5倍停用抗病毒藥物轉(zhuǎn)診到指定醫(yī)院進(jìn)行處理16當(dāng)前16頁，總共81頁。NRTIs的嚴(yán)重毒副作用乳酸酸中毒/脂肪肝脂肪萎縮貧血,白細(xì)胞減少zidovudine(AZT)胰腺炎didanosine(ddI)神經(jīng)病變didanosine(ddI)stavudine(d4T)超敏反應(yīng)abacavir(ABC)腎毒性tenofovirDF(TDF)胃腸反應(yīng)zidovudine(AZT)didanosine(ddI)*d4T>AZT(ddI?)17當(dāng)前17頁，總共81頁。高乳酸血癥和乳酸酸中毒對于接受NRTIs治療的艾滋病患者，當(dāng)血乳酸介于2.0-5.0mmol/L時(shí)，通常無癥狀，稱為無癥狀性高乳酸血癥

當(dāng)血乳酸5mmol/l，臨床伴有相應(yīng)癥狀；或血乳酸10mmol/l，不管臨床是否有癥狀，均診斷為乳酸酸中毒，同時(shí)還可能伴有PH7.35若是血乳酸水平10mmol/L，患者有生命危險(xiǎn)2023/3/718當(dāng)前18頁，總共81頁。乳酸酸中毒常見癥狀：腹部疼痛/脹氣，惡心嘔吐,缺乏食欲，體重減輕呼吸困難疲倦，虛弱診斷：乳酸>5mmol/L伴隨pH<7.25當(dāng)前19頁，總共81頁。乳酸酸中毒處理原則停止抗病毒治療考慮維生素吸氧和靜脈補(bǔ)液當(dāng)前20頁，總共81頁。乳酸升高的處理乳酸在2-5mmol/L之間并伴有癥狀

乳酸>5mmol/L或乳酸酸中毒停用線粒體毒性藥物考慮維生素及NucleomaxX(36gTID連續(xù)3天/月)停用NRTIs及所有線粒體毒性藥物加強(qiáng)監(jiān)護(hù)保持Hb>100g/L避免應(yīng)用縮血管藥物吸氧糾正低血糖碳酸氫根有爭議輔酶Q10(100mgTID)維生素C(1gTID)硫胺素(VitB1,100mgTID)核黃素(VitB2,100mgQD)左旋乙酰肉毒堿(1gTID)NucleomaxX(36gTID直到乳酸<5mmol/L)當(dāng)前21頁，總共81頁。急性胰腺炎22當(dāng)前22頁，總共81頁。骨髓抑制當(dāng)前23頁，總共81頁。外周神經(jīng)病變當(dāng)前24頁，總共81頁。脂肪代謝異常脂肪代謝障礙=脂肪萎縮脂質(zhì)增生癥=脂肪堆積2023/3/725當(dāng)前25頁，總共81頁。脂肪萎縮當(dāng)前26頁，總共81頁。脂肪萎縮當(dāng)前27頁，總共81頁。脂肪堆積28當(dāng)前28頁，總共81頁。脂肪代謝異常的危險(xiǎn)因素年齡>40歲AIDS>3年CD4+最低<100或CD4+%最低<15%白種人服用d4T、AZT（d4T更常見）或PI2023/3/729當(dāng)前29頁，總共81頁。ACTG384:應(yīng)用NRTI后，四肢脂肪的變化Week 0 16 32 48 64 8020%10%基線-10%-20%ZDV+3TCd4T+ddIDubeM,etal.4thConfonADRandLipodystrophy,2002,#27當(dāng)前30頁，總共81頁。GS903Study:脂肪代謝異常發(fā)生率%PatientswithSelectedToxicitiesTDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFVWeek48Week96Week144+

Investigator-defined*pvalue<0.001****當(dāng)前31頁，總共81頁。脂肪萎縮高危因素:2NRTI+PIvs2NRTI從治療開始到出現(xiàn)脂肪萎縮的時(shí)間應(yīng)用2個(gè)NRTI+PI較單用2個(gè)NRTI發(fā)生脂肪萎縮的危險(xiǎn)性更高不發(fā)生脂肪萎縮的幾率0.00.20.40.60.81.0020040060080010002NRTIs2NRTIs+PIMallalSA.AIDS2000;14:1309當(dāng)前32頁，總共81頁。脂肪代謝障礙總結(jié)HAART-相關(guān)的形態(tài)學(xué)改變常見可能主要是由于核苷類藥物的線粒體毒性引起停止應(yīng)用d4T和AZT，脂肪代謝障礙會(huì)有一定程度的逆轉(zhuǎn)脂肪增生是某一部位脂肪積聚，其原因是由于其它部位積聚脂肪的能力下降控制飲食和體重有助于改善這一情況到目前為止，關(guān)于脂肪代謝異常的原因還不完全清楚2023/3/733當(dāng)前33頁，總共81頁。NNRTIs毒副作用NNRTI的副反應(yīng)肝炎皮疹：臨床上有病人因皮疹停藥（NVP7%）,（EFV1.7%）。

-超敏反應(yīng)NVPCNS的癥狀

EFVStevens-Johnson綜合癥－中毒性表皮壞死脫落NVP肝炎和肝壞死NVP當(dāng)前34頁，總共81頁。皮疹當(dāng)前35頁，總共81頁。輕度皮疹NVPEFV當(dāng)前36頁，總共81頁。2023/3/737當(dāng)前37頁，總共81頁。嚴(yán)重皮疹NVP:S-J中毒性表皮壞死松懈癥+S-J水皰，占體表的10%斑丘疹NVP:S-J當(dāng)前38頁，總共81頁。2023/3/739當(dāng)前39頁，總共81頁。NVP的肝毒性威脅生命的嚴(yán)重肝毒性常常合并皮疹CD4>250的女性患者(危險(xiǎn)性增加12倍)CD4>400的男性患者(危險(xiǎn)性增加3倍)前6周危險(xiǎn)性最大(持續(xù)到18周)非特異性癥狀,：乏力，不適,厭食，惡心,黃疸監(jiān)測在2周和4周時(shí)檢測轉(zhuǎn)氨酶,以后定期檢測出現(xiàn)皮疹時(shí)注意檢測轉(zhuǎn)氨酶在皮疹消失以前不要增加NVP的劑量2023/3/740當(dāng)前40頁，總共81頁。EFV毒性:神經(jīng)精神副作用頭暈，多夢,失眠，注意力不及集中處理:進(jìn)行治療前咨詢,安慰苯二氮短程治療長期用藥時(shí)需換藥(e.g.>2-3weeks)抑郁,幻覺,精神失常處理：調(diào)整藥物Efavirenz52%出現(xiàn)上述表現(xiàn)。2023/3/741當(dāng)前41頁，總共81頁。PI的嚴(yán)重毒副作用PI的副作用胰島素抵抗→高糖血癥和糖尿病血脂異常脂肪重新分布(?)肝毒性胃腸道反應(yīng)腎結(jié)石和腎毒性IDV干燥病,禿頭病,甲溝炎IDV皮疹間接膽紅素升高骨異常當(dāng)前42頁，總共81頁。新陳代謝障礙當(dāng)前43頁，總共81頁。新陳代謝障礙脂肪分布改變：中心脂肪堆積/肥胖周圍脂肪萎縮/脂肪消耗高脂血癥胰島素抵抗/2型糖尿病2023/3/744當(dāng)前44頁，總共81頁?？蓡为?dú)出現(xiàn)，也可重疊出現(xiàn)當(dāng)前45頁，總共81頁。PI類藥物對血脂的影響所有的PI（除ATV）均引起LDL、TC及TG升高ATV、DRV、FPV、LPV以及SQV/RTV同時(shí)引起HDL升高LPV/r及FPV/r引起TG不同程度的升高2023/3/746當(dāng)前46頁，總共81頁。NRTIs藥物對血脂的影響D4T及AZT引起LDL、TC及TG升高潛在的高脂血癥

D4T＞AZT＞ABC＞TDF2023/3/747當(dāng)前47頁，總共81頁。NNRTIs藥物對血脂的影響EFV和NVP（引起血脂升高的程度相對較小）主要引起LDL及TC升高，TG輕度升高，HDL升高NNRTIs中的奈韋拉平對HDL的影響與蛋白酶抑制劑相似?？梢餞G水平的升高（＞200mg／dl），但不會(huì)引起HDL的降低和LDL的升高2023/3/748當(dāng)前48頁，總共81頁。血脂異常的處理生活方式的改變：節(jié)食、鍛煉和（或）戒煙換用不易引起血脂異常的抗病毒藥物降脂治療低密度脂蛋白膽固醇高于臨界值或甘油三酯200-500mg/dL伴有非高密度脂蛋白膽固醇升高：他汀類（普伐他汀或阿托伐他?。└视腿?gt;500mg/dL：貝特類（非諾貝特或吉非貝齊）2023/3/749當(dāng)前49頁，總共81頁。HAART與心肌梗死的相關(guān)性2001統(tǒng)計(jì)：HAART對心梗的危險(xiǎn)性很大;隨著降脂治療而逐漸降低NNRTI與心梗危險(xiǎn)性增加無直接關(guān)系改變NRTI用量并不能影響危險(xiǎn)性HAART引起心梗的危險(xiǎn)主要是由PIs引起的RRofMIbyARTExposureRRofMI00.20.40.60.81.01.21.41.61.8HAARTPI*NNRTI?*AdjustedforNNRTIexposure.?AdjustedforPIexposure.當(dāng)前50頁，總共81頁。骨質(zhì)異常PIs和NRTIs可引起，較罕見。TDF使用后是否會(huì)增加這部分患者？2023/3/751當(dāng)前51頁，總共81頁。二線治療方案（2011版）目標(biāo)人群可能的二線方案成人/青少年原治療方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB合并感染使用包含利福布汀的抗結(jié)核方案避免使用含有利福平的抗結(jié)核方案二線方案選擇同上HIV/HBV合并感染原治療方案TDF+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/r2023/3/752當(dāng)前52頁，總共81頁。二線藥物不良反應(yīng)-TDF/ABC2023/3/753當(dāng)前53頁，總共81頁。二線藥物不良反應(yīng)-ddI/LPV/r2023/3/754當(dāng)前54頁，總共81頁。藥物毒性導(dǎo)致更換治療方案2023/3/755當(dāng)前55頁，總共81頁。嚴(yán)重藥物毒性導(dǎo)致退出治療一般原則：同時(shí)停止半衰期不同：半衰期長的藥物提前停止2023/3/756當(dāng)前56頁，總共81頁。兒童一線藥物常見毒性與藥物更換AZT/d4T乳酸酸中毒NVP超敏反應(yīng)嚴(yán)重皮疹嚴(yán)重肝毒性EFV超敏反應(yīng)嚴(yán)重皮疹嚴(yán)重肝毒性持續(xù)而嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性更換為2023/3/757當(dāng)前57頁，總共81頁?？菇Y(jié)核藥物和抗病毒藥物：藥物相互作用與毒性重疊惡心肝炎外周神經(jīng)病皮疹利福平藥效增強(qiáng)NNRTIs/PIs藥效降低2023/3/758當(dāng)前58頁，總共81頁。TB/HIV治療疾病進(jìn)展藥物毒性耐藥服藥負(fù)荷,預(yù)約門診,IRISTB/HIV治療對依從性的影響?ITECH2023/3/759當(dāng)前59頁，總共81頁。HIV/HCV治療注意事項(xiàng)2023/3/760當(dāng)前60頁，總共81頁。簡單總結(jié)當(dāng)前61頁，總共81頁。NRTIs常見不良反應(yīng)(1)輕度不良反應(yīng)惡心,頭痛

皮疹,疲倦手足燒灼感副作用最小嚴(yán)重不良反應(yīng)嚴(yán)重貧血,白細(xì)胞減少癥肌炎，乳酸酸中毒周圍神經(jīng)病,胰腺炎,脂肪萎縮,乳酸酸中毒罕見胰腺炎乳酸酸中毒d4TAZT3TC當(dāng)前62頁，總共81頁。NRTIs常見不良反應(yīng)(2)輕度不良反應(yīng)腹瀉惡心嘔吐胃腸脹氣嚴(yán)重不良反應(yīng)致殘性外周神經(jīng)病致死性胰腺炎,乳酸酸中毒超敏反應(yīng)乳酸酸中毒骨質(zhì)減少,腎功能不足乳酸酸中毒ddIABCTDF當(dāng)前63頁，總共81頁。NNRTIs常見不良反應(yīng)嚴(yán)重皮疹

(SJ綜合征)肝炎或肝衰竭輕度皮疹NVP致畸性、嚴(yán)重CNS毒性定向運(yùn)動(dòng)障礙、惡夢、睡眠障礙皮疹(比NVP少見)EFV嚴(yán)重不良反應(yīng)輕度不良反應(yīng)當(dāng)前64頁，總共81頁。PIs常見不良反應(yīng)PIs主要引起代謝障礙包括脂肪和糖代謝障礙LPV/r需監(jiān)測胰島素及血脂輕度不良反應(yīng)：惡心、腹瀉嚴(yán)重不良反應(yīng)：血脂升高/脂肪代謝障礙當(dāng)前65頁，總共81頁。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物的毒副作用與未經(jīng)治療的HIV的并發(fā)癥相比較而言還是微不足道的！2023/3/766當(dāng)前66頁，總共81頁?？共《舅幬锊涣挤磻?yīng)處理策略當(dāng)前67頁，總共81頁?？共《舅幬锍Ｒ姳O(jiān)測指標(biāo)常見監(jiān)測指標(biāo)血液系統(tǒng)其他神經(jīng)系統(tǒng)皮膚胃腸道總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)Hb,血小板ALT/AST、膽紅素,脂肪酶淀粉酶變態(tài)反應(yīng)精神狀態(tài),神經(jīng)肌肉,感覺神經(jīng),性格/行為/情緒膽固醇,乳酸甘油三酯,血糖當(dāng)前68頁，總共81頁。病例分析1當(dāng)前69頁，總共81頁。病人，女，26歲，HIV+，CD4為360，HBV陽性，開始抗病毒治療方案為d4T+3TC+NVP。治療后病人開始好轉(zhuǎn)，但是6周后，病人出現(xiàn)食欲下降，體重下降，疲倦。全身疲倦，惡心嘔吐，肌肉酸痛，腹痛，黃疸和發(fā)熱。檢測發(fā)現(xiàn)ALT比正常值升高20倍。然后病人出現(xiàn)肝衰竭和昏迷。2023/3/770當(dāng)前70頁，總共81頁。問題1你認(rèn)為什么導(dǎo)致了病人出現(xiàn)上述癥狀?