功能性胃腸疾病的藥物治療

功能性胃腸疾病的藥物治療第1頁/共29頁2幾個(gè)概念

功能性胃腸病隨著深入研究已得到共識(shí)，即99年RomeⅡ標(biāo)準(zhǔn)，它按解剖結(jié)構(gòu)分類為陸大類。它的定義是有腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘及排便困難等臨床表現(xiàn)癥狀，同時(shí)排除如炎癥、感染、腫瘤等器質(zhì)性病變的一類胃腸病綜合癥，它的診斷方法是排他性診斷。第2頁/共29頁3功能性胃腸病與胃腸動(dòng)力病的區(qū)別功能性胃腸病胃腸動(dòng)力病無形態(tài)結(jié)構(gòu)異常

有形態(tài)結(jié)構(gòu)異常以癥狀作為診斷依據(jù)

以動(dòng)力異常為診斷依據(jù)按部位分類

按神經(jīng)損傷部位分類非特異性動(dòng)力異常特異性動(dòng)力異常炎癥、社會(huì)心理因素等神經(jīng)胃腸病學(xué)

形態(tài)學(xué)檢測(cè)必備動(dòng)力學(xué)檢測(cè)必備個(gè)體化及對(duì)癥治療促動(dòng)力治療及治療原發(fā)病Wingate,Detal.

Gastroentorology

(2002),7(Suppl):S1-S14.第3頁/共29頁4功能性胃腸病的發(fā)病機(jī)制運(yùn)動(dòng)功能障礙——?jiǎng)恿Ξ惓?；感覺功能障礙——感覺異常；脊髓信息處理異常——腦—胃腸軸學(xué)說；炎癥假說；順應(yīng)性異?！\(yùn)動(dòng)異常。從中我們可以看出功能性胃腸病與胃腸動(dòng)力病之間有重疊之處，所以我們今天講的藥物治療，適合這兩類概念和病因均有區(qū)別的二類疾病，可以通用一些藥物治療。第4頁/共29頁5理想的胃腸動(dòng)力藥應(yīng)能糾正與癥狀有關(guān)的動(dòng)力異常并保留基本的正常生理運(yùn)動(dòng)功能，而不產(chǎn)生系統(tǒng)副作用，但目前尚缺乏能全面調(diào)節(jié)所有臨床癥狀的有關(guān)藥物。至今尚無一種藥物可緩解功能性胃腸病中任何一種病的所有癥狀，而且也無一種藥可緩解一種病的所有病人。治療原則是個(gè)體化治療和綜合性治療。治療原則第5頁/共29頁6分類分類一：以緩解癥狀為主的治療，稱為臟器目的治療（end-organtherapy）緩解情感障礙和用藥物調(diào)節(jié)中樞痛覺的治療，稱為中樞目的治療（central-therapy）

第6頁/共29頁7分類分類二興奮性藥物：甲氧氯普胺（胃復(fù)安，滅吐靈），多潘立酮（嗎丁啉，恒邦），西沙比利，莫沙比利（加斯清，瑞琪），氯波比利，普卡比利，替加色羅（澤馬可），新斯的明等促動(dòng)力藥物。抑制性藥物：654-2，維拉帕米，硝苯吡啶，匹維溴胺（得舒特），奧替溴銨（斯巴敏）等解痙松肌調(diào)節(jié)類藥物。第7頁/共29頁8分類分類三：非藥物治療纖維類食物和纖維素制劑心理治療藥物治療：生物反饋

第8頁/共29頁9纖維類食物和纖維素制劑被廣泛認(rèn)可的纖維類食物，廣泛應(yīng)用于C2——功能性腹脹，C3——功能性便秘和IBS中的C-IBS。現(xiàn)在還有纖維素制劑——果膠，車前草，燕麥麩等可溶性纖維素可保持大便中水分。植物纖維素，木質(zhì)素等不可溶纖維素可增加大便量，被用于臨床。例如通泰，愷司爾（纖維素），個(gè)體研究表明有一定效果，但雙盲對(duì)照研究報(bào)道與安慰劑組無顯著性差異。第9頁/共29頁10生物反饋

是將不能覺察的生理過程中的信息轉(zhuǎn)變成病人可懂得的信號(hào)，并可進(jìn)行自我調(diào)節(jié)的技術(shù)，該信息成為病人可聽，可看，可懂的信號(hào)，并可學(xué)習(xí)（練習(xí)）操作，以有利于進(jìn)行自我調(diào)節(jié)。生物反饋治療是將肌肉活動(dòng)轉(zhuǎn)變成易于理解的過程，從而改善肌肉的力量和協(xié)調(diào)性，主要用于功能性排便失禁，功能性直腸疼痛，功能性排便困難和功能性便秘等病。第10頁/共29頁11藥物治療激動(dòng)劑抑制劑總類藥理機(jī)制藥物總類藥理機(jī)制藥物擬膽堿藥興奮突觸Ach受體貝膽堿多巴胺受體拮抗劑拮抗突觸前后D1和D2受體胃復(fù)安嗎丁啉5-HT4受體刺激肌間ENS的5-HT受體，Ach釋放西沙比利莫沙比利替加色羅5-HT3拮抗劑5-HT4拮抗劑結(jié)腸ENS的5-HT3受體，抑制神經(jīng)反射結(jié)腸ENS的5-HT4受體，抑制Ach釋放阿洛司瓊SB207266胃動(dòng)素受體直接興奮平滑肌膜的胃動(dòng)素受體；興奮神經(jīng)原的胃動(dòng)素受體，釋放Ach紅霉素族MotilideEM583CCKB受體作用于CCKB受體抑制內(nèi)臟神經(jīng)反射丙谷胺生長(zhǎng)抑素及其類似物興奮膽堿能神經(jīng)奧曲肽NO合成酶抑制劑抑制中間神經(jīng)原的NO合成L-argnineGABA-B受體作用于GABA-B受體，抑制一過性LES松弛巴氯芬阿片肽受體激動(dòng)外周k受體，抑制了內(nèi)臟的神經(jīng)反射曲美布丁

胃腸動(dòng)力藥物分類及其作用機(jī)制第11頁/共29頁12常用的代表性藥物第12頁/共29頁13多巴胺受體拮抗劑類多巴胺受體分為D1和D2。D1主要位于突觸后效應(yīng)細(xì)胞膜上，D2分布于突觸前、后細(xì)胞膜上。多潘立酮是D2受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，而胃復(fù)安是作用于D1和D2受體產(chǎn)生抗多巴胺的作用。胃復(fù)安除具有D2拮抗作用外還能興奮5-HT4受體，產(chǎn)生促動(dòng)力作用，同時(shí)能透過血腦屏障拮抗中樞的D2受體，產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)，所以多潘立酮優(yōu)于胃復(fù)安。它們均廣泛應(yīng)用于食道疾病以增加食道蠕動(dòng)，改善胃排空和胃竇十二指腸協(xié)調(diào)收縮，用于潰瘍病，胃炎，GERD，功能性消化不良。由于抗嘔吐作用明顯，還用于各種惡心，嘔吐。第13頁/共29頁145-HT受體類藥物5-羥色胺是一種重要的腦神經(jīng)介質(zhì)。體內(nèi)大約95％的5-HT位于消化道，5％在腦中。在消化道的5-HT90％存在于腸嗜鉻細(xì)胞中，10％存在于腸神經(jīng)細(xì)胞。它不僅參與調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力和感覺，還參與液體和電解質(zhì)的分泌，所以是近10-20年研究應(yīng)用于胃腸道疾病的重要方向。5-HT受體共有4個(gè)類型，5-HT3和5-HT4受體的功能被了解的較為清楚，在消化道分布也最多，所以5－HT受體中最具潛在治療意義的是5-HT3和5-HT4受體。目前在消化學(xué)臨床實(shí)踐中有重要意義的5－HT能類藥物主要是5-HT3受體拮抗劑和5-HT4受體激動(dòng)劑第14頁/共29頁155－羥色胺（5－HT）生理分布約95％在胃腸道約90％腸嗜鉻細(xì)胞約40％神經(jīng)元第15頁/共29頁165-HT3的拮抗劑阿洛司瓊（Alosetron）：葛蘭素公司開發(fā)的D-IBS治療藥物。西蘭司瓊：在歐美進(jìn)行對(duì)D-IBS患者的III期臨床驗(yàn)證，尚無不良事件發(fā)生。昂丹司瓊（Ondansetron）和格拉司瓊（Granisetron）抑制內(nèi)臟敏感性，強(qiáng)烈止吐，能明顯提高IBS者對(duì)直腸擴(kuò)張的感受閾值，但對(duì)D-IBS的療效尚不確定。第16頁/共29頁175-HT4的激動(dòng)劑苯甲酰胺類：

是5-HT4的非選擇性激動(dòng)劑，主要通過興奮腸肌間神經(jīng)叢的節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)元的5-HT4受體，使Ach釋放→胃腸道平滑肌的蠕動(dòng)收縮。代表藥有西沙比利、莫沙比利（加斯清，瑞琪），它們作為全胃腸促動(dòng)力藥，可用于胃食管反流?。℅ERD），F(xiàn)D，胃輕癱，功能性便秘（作用不明顯）。西沙比利還有輕度的5-HT3拮抗和抗D2受體作用，因此可產(chǎn)生心臟不良反應(yīng)，Q-T間期延長(zhǎng)甚至嚴(yán)重心率失常。第17頁/共29頁185-HT4的激動(dòng)劑苯丙咪唑類：具有強(qiáng)力的5-HT4激動(dòng)劑和5-HT3拮抗劑的作用，無D2受體拮抗作用，與苯甲酰胺類作用點(diǎn)相似。目前尚處于臨床前研究階段。普卡比利是一種新型選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑，它幾乎不影響胃與小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)，也不影響內(nèi)臟感覺，用于功能性便秘，但動(dòng)物試驗(yàn)就發(fā)現(xiàn)有至癌作用，而在美國(guó)已被FDA取消臨床研究。第18頁/共29頁195-HT4的激動(dòng)劑吲哚烷基胺類：

是高選擇性和特異性的5-HT4受體的部分激動(dòng)劑。通過觸發(fā)腸道粘膜生理反射，刺激嗜鉻細(xì)胞釋放鈣基因相關(guān)蛋白，VIP和P物質(zhì)，調(diào)節(jié)環(huán)形肌的松弛收縮，增加腸內(nèi)容物的傳遞。代表藥有替加色羅（澤馬可）。替加色羅已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，在美國(guó)上市，在江蘇剛剛上市。替加色羅是一種選擇性5-HT4受體部分激動(dòng)劑，也就是說對(duì)心臟、腦的5-HT4無作用，故不會(huì)引起心臟副反應(yīng)。與西沙比利相比，促胃腸動(dòng)力作用更強(qiáng)，主要用于C-IBS和功能性便秘，也可用于GRED，F(xiàn)D。

第19頁/共29頁20鈣離子通道拮抗劑這類藥是通過影響細(xì)胞內(nèi)外鈣離子的流動(dòng)來降低平滑肌的張力，所以它是一類解痙劑。常用的維拉帕米，硝苯地平主要是通過阻止細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，延遲動(dòng)作電位的發(fā)生而起作用，可用于IBS和SOD。近幾年應(yīng)用較多的是高選擇性L-型鈣離子通道阻滯劑匹維溴胺（得舒特）和奧替溴胺（斯巴敏）。他們是一類具有強(qiáng)大的肌親和性和微弱神經(jīng)親和性四價(jià)胺鹽衍生物，是以競(jìng)爭(zhēng)方式與平滑肌細(xì)胞膜表面L通道的雙氫吡啶位點(diǎn)結(jié)合，控制鈣的內(nèi)流動(dòng)來抑制平滑肌的活動(dòng)。有人報(bào)道，它具有雙相調(diào)節(jié)作用。通過控制Ca2＋細(xì)胞膜內(nèi)外流動(dòng)而調(diào)節(jié)平滑肌的收縮力，使腹瀉型IBS腸通過時(shí)間延長(zhǎng)，解痙止痛，大便次數(shù)減少，而C-IBS則可縮短腸通過時(shí)間，改善腹痛、便秘。第20頁/共29頁21改善中樞情感痛覺異常的藥物抗抑郁藥：提高病人情緒，改善腸道癥狀，例如三環(huán)類抗抑郁藥抗焦慮藥：安定等其他：亮丙瑞林（利普安）氯谷胺（CCK拮抗劑）生長(zhǎng)抑素（奧曲肽）第21頁/共29頁22亮丙瑞林是促性腺激素釋放激素的九肽類似物。利用黃體酮對(duì)平滑肌的松弛作用，可能是其的治療機(jī)制，故多用于女性IBS，尤為月經(jīng)周期排卵期后癥狀明顯的IBS。丙谷胺是膽囊收縮素的拮抗劑。CCK具有減慢胃排空，加速小腸轉(zhuǎn)運(yùn)并刺激結(jié)腸平滑肌運(yùn)動(dòng)的生理作用。氯谷胺不影響胃排空和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)，但明顯加快結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)，故用于C-IBS并能減輕內(nèi)臟感覺。奧曲肽是生長(zhǎng)抑素的八肽類似物，對(duì)消化道具有多方面作用，尤其是能降低胃腸分泌和延遲胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)。用于治療功能性胃腸病主要因?yàn)樗商岣咄从X閾值和最大忍受容積，主要是減輕內(nèi)臟感覺異常。第22頁/共29頁23止瀉劑腸腔內(nèi)止瀉藥：思密達(dá)抗胃腸運(yùn)動(dòng)藥：易蒙停，復(fù)方苯乙哌啶抗分泌藥：α受體激動(dòng)劑（可樂定，利達(dá)脒），奧曲肽

腸腔內(nèi)止瀉藥主要是吸附腸內(nèi)有害物質(zhì)，減輕有害物對(duì)腸粘膜的刺激而發(fā)揮止瀉作用?？惯\(yùn)動(dòng)藥主要是抑制胃腸蠕動(dòng)并減少腸道水、電解質(zhì)分泌?？狗置谥饕菧p少腸液量，分泌物。

第23頁/共29頁24瀉劑刺激性瀉藥：酚酞，蓖麻油，潘瀉葉容積性瀉藥：硫酸鎂，甘露醇潤(rùn)滑性瀉藥：石蠟油，甘油，乳果糖膨脹性瀉藥：通泰，愷司爾

第24頁/共29頁25瀉劑刺激性瀉藥主要具有刺激大腸壁促進(jìn)蠕動(dòng)作用。而容積性瀉藥主要是使腸內(nèi)容滲透壓升高，將水分自組織吸入腸腔，使腸內(nèi)容積增大，刺激腸腔壓力感受器，引起腸蠕動(dòng)增加，產(chǎn)生容積性瀉下，使用前提無機(jī)械性梗阻和胃腸動(dòng)力障礙性疾病（假性腸梗阻，麻痹性腸梗阻）。潤(rùn)滑性瀉藥在腸道不吸收不消化，僅起對(duì)腸壁和糞便二者的潤(rùn)滑作用，并能阻止水分吸收，軟化大便，解決排便困難。膨脹性瀉藥在腸內(nèi)很少消化，通過吸收水膨脹成膠狀，使腸內(nèi)容積增大，反射性增加腸蠕動(dòng)而排便，與容積性瀉藥區(qū)別就在于一個(gè)是高滲性液體（電解質(zhì)），后者是纖維素類物。第25頁/共