化膿性腦膜炎的臨床研究進(jìn)展

化膿性腦膜炎的臨床研究進(jìn)展第1頁(yè)/共29頁(yè)一、概述化膿性腦膜炎（化腦）是常見(jiàn)的嚴(yán)重顱內(nèi)感染疾病。盡管目前醫(yī)療水平不斷提高，但小兒化腦的病死率和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率仍然高達(dá)5%～10%和15%～20%（在新生兒及小嬰兒可達(dá)30%）。因此，化腦仍是全世界導(dǎo)致兒童死亡及后遺癥發(fā)生的重要原因本文對(duì)近年來(lái)兒童化腦的流行病學(xué)變化、抗生素選擇、細(xì)菌耐藥性、地塞米松的使用和后遺癥等方面的新認(rèn)識(shí)作一回顧第2頁(yè)/共29頁(yè)一、流行病學(xué)研究進(jìn)展在發(fā)達(dá)國(guó)家，新生兒化腦的主要病原菌仍是B群鏈球菌（GBS），其次為革蘭陰性腸桿菌。在發(fā)展中國(guó)家，雖然革蘭陰性腸桿菌及金葡菌仍是主要致病菌，但GBS腦膜炎的發(fā)病率也在逐漸增加對(duì)于嬰兒和小兒，近年化腦的流行病學(xué)有了較大變化。在主要致病菌即流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎萘瑟菌中，流感嗜血桿菌腦膜炎的發(fā)病率有了明顯下降，其原因在于Hib結(jié)合疫苗在許多發(fā)達(dá)國(guó)家的推廣，使Hib腦膜炎的發(fā)病率減少了99%第3頁(yè)/共29頁(yè)一、流行病學(xué)研究進(jìn)展大部分學(xué)者認(rèn)為，現(xiàn)在發(fā)達(dá)國(guó)家的病原菌也以肺炎鏈球菌為主了，但也有個(gè)別的研究發(fā)現(xiàn)腦膜炎萘瑟菌引起的腦膜炎發(fā)病率高于肺炎鏈球菌盡管如此，從全世界范圍來(lái)看，Hib仍是兒童化腦的重要病原菌之一，因?yàn)樵撘呙缰辉?0多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家得到常規(guī)接種，而在眾多的發(fā)展中國(guó)家因?yàn)榻?jīng)濟(jì)方面的限制沒(méi)有得到推廣，故全球Hib腦膜炎的發(fā)病率只下降了6%第4頁(yè)/共29頁(yè)一、流行病學(xué)研究進(jìn)展傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為亞洲兒童Hib感染的發(fā)生率較低，但有作者通過(guò)對(duì)18個(gè)亞洲國(guó)家的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)在2000多例亞洲患兒中，Hib是兒童化腦的最主要病原菌，目前這個(gè)觀點(diǎn)尚未得到進(jìn)一步證實(shí)此外，美國(guó)自2000年批準(zhǔn)對(duì)嬰兒常規(guī)使用一種7價(jià)的肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗后，其國(guó)內(nèi)侵襲性肺炎鏈球菌感染性疾病減少了90%，如該疫苗能得到廣泛的應(yīng)用，也許會(huì)對(duì)全世界兒童化腦的流行病學(xué)產(chǎn)生新的影響對(duì)于大于5歲的兒童，肺炎鏈球菌和腦膜炎萘瑟菌仍是化腦最主要的病原菌第5頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展抗生素的選擇化腦抗生素選擇遵循的原則：①對(duì)病原菌敏感；②在CSF中濃度高；③能快速殺菌達(dá)到無(wú)菌化新生兒的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)性用藥為氨芐西林加一種氨基糖苷類(lèi)抗生素。由于氨基糖苷類(lèi)可引起腎臟和聽(tīng)力損害，且已有耐氨基糖苷類(lèi)革蘭陰性腸桿菌的出現(xiàn)，在美國(guó)等國(guó)家現(xiàn)在選用氨芐西林加頭孢噻肟。頭孢曲松可能會(huì)影響膽紅素和白蛋白的結(jié)合，并且對(duì)腸道菌群也有抑制作用，因此不推薦新生兒使用第6頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展抗生素的選擇對(duì)于>1月的患兒，廣譜的第三代頭孢菌素是最合適的經(jīng)驗(yàn)性選擇，它們使用安全，對(duì)常見(jiàn)的化腦病原菌殺菌活性強(qiáng)，且在CSF中濃度高目前，全世界關(guān)于耐藥性肺炎鏈球菌的報(bào)道逐漸增加，全球有25%～40%的肺炎鏈球菌菌株對(duì)青霉素耐藥，另一個(gè)臨床試驗(yàn)中，有31%的肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥，16%對(duì)頭孢曲松耐藥第7頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展抗生素的選擇因此，盡管大部分化腦患兒均適于上述經(jīng)驗(yàn)性治療，但隨著肺炎鏈球菌腦膜炎的相對(duì)發(fā)病比例的增加及其耐藥菌株的增加，這種傳統(tǒng)治療方案的可靠性下降了美國(guó)兒科學(xué)會(huì)感染性疾病分會(huì)在2000年推薦，對(duì)于年齡大于1月的確診或可疑的化腦患兒，經(jīng)驗(yàn)性用藥方案為萬(wàn)古霉素加頭孢噻肟或頭孢曲松。美國(guó)、荷蘭等國(guó)家已經(jīng)開(kāi)始使用這種治療方案第8頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展抗生素的選擇目前認(rèn)為，萬(wàn)古霉素對(duì)耐藥性肺炎鏈球菌的治療效果是可靠的，并且有試驗(yàn)證明早期加用萬(wàn)古霉素治療的患兒，即使感染的是耐β內(nèi)酰胺酶的肺炎鏈球菌，其CSF中也不存在滅菌延遲雖然現(xiàn)在還沒(méi)有關(guān)于萬(wàn)古霉素治療多耐藥性肺炎鏈球菌失敗的病例報(bào)道，但是在個(gè)別的體外及體內(nèi)試驗(yàn)中已經(jīng)分離出了對(duì)萬(wàn)古霉素具有耐受性的肺炎鏈球菌菌株，所謂耐受性即能夠被萬(wàn)古霉素抑制，但不能被殺滅第9頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展抗生素的選擇而且，在美國(guó)、南非已經(jīng)出現(xiàn)了對(duì)青霉素不敏感的腦膜炎萘瑟菌菌株，因此新的抗生素正在被進(jìn)一步開(kāi)發(fā)氟喹喏酮類(lèi)抗生素，如曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星對(duì)多耐藥性的肺炎球菌具有潛在的效果，因其具有較強(qiáng)的殺菌活性和較高的CSF濃度，即使在使用了地塞米松后也是如此第10頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展抗生素的選擇研究顯示曲伐沙星對(duì)肺炎球菌，包括多耐藥菌株的抗菌活性高（MIC90=0.125μgPmL），并且它對(duì)流感嗜血桿菌（MIC90=0.03μgPmL）和腦膜炎萘瑟菌（MIC90=0.008μgPmL）殺菌活性也很強(qiáng)，對(duì)血腦屏障的滲透性很好，即使是對(duì)沒(méi)有炎癥的腦膜也是如此，其在CSF中的濃度大于血清濃度的25%第11頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展抗生素的選擇一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)證明，曲伐沙星與頭孢曲松加或不加萬(wàn)古霉素治療化腦患兒的效果是等同的，兩個(gè)治療組的細(xì)菌殺滅率、治愈率、嚴(yán)重后遺癥發(fā)生率和死亡率在治療結(jié)束及隨訪時(shí)都是相似的但是，在這個(gè)試驗(yàn)中也出現(xiàn)了一例不明原因的肝損害患兒，因此，在正式應(yīng)用于臨床前，氟喹諾酮抗生素的使用安全性還應(yīng)得到進(jìn)一步驗(yàn)證第12頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展抗生素的選擇有資料顯示，利福平作為一種抗生素，不僅對(duì)常見(jiàn)腦膜炎病原菌具有良好的抗菌力，同時(shí)兼具人類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體的配體和激活劑的作用，故能起到與地塞米松相似的抗炎作用在一個(gè)動(dòng)物試驗(yàn)中，作者對(duì)比了利福平和頭孢曲松對(duì)肺炎鏈球菌腦膜炎模型的治療效果，結(jié)果顯示利福平不僅具有良好的抗菌活性，且能降低促炎癥介質(zhì)的釋放，從而減少繼發(fā)性腦損害和降低早期死亡率，因此他們推薦治療初期（1～2h）聯(lián)合使用利福平和β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素治療第13頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展抗生素的選擇此外，由于萬(wàn)古霉素對(duì)接受輔助性皮質(zhì)激素治療的患者的BBB滲透性有可能下降，美國(guó)和英國(guó)推薦利福平為肺炎鏈球菌第三代頭孢菌素耐藥株成人患者的最佳選擇第14頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展地塞米松的合并使用現(xiàn)在人們已經(jīng)公認(rèn)，地塞米松（DXM）輔助治療能減少腦膜炎患者總后遺癥的發(fā)生及耳聾的發(fā)生一個(gè)大型成人試驗(yàn)中，DXM組及對(duì)照組預(yù)后良好的比例分別為74%與48%但目前對(duì)DXM在其預(yù)后不良方面的作用尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)。一個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用DXM治療的患者預(yù)后不良的總病例數(shù)及死亡病例數(shù)均低于對(duì)照組，但在其它預(yù)后不良的方面（包括耳聾）沒(méi)有顯著差異第15頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展地塞米松的合并使用對(duì)另一多個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行的綜合分析發(fā)現(xiàn)，DXM治療降低了患兒聽(tīng)力損害（包括非流感嗜血桿菌腦膜炎患兒）及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率，但其對(duì)病死率無(wú)影響美國(guó)兒科學(xué)會(huì)于2003年推薦對(duì)流感嗜血桿菌腦膜炎患兒使用DXM，但是對(duì)大于6周齡的肺炎鏈球菌腦膜炎患兒，僅僅建議考慮使用，這也反映了目前的研究還不能完全明確其使用效果第16頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展地塞米松的合并使用現(xiàn)在DXM較公認(rèn)的治療方案為0.15mg/kg，q6h，連續(xù)應(yīng)用4d，或0.4mg/kg，每12h一次，連續(xù)應(yīng)用2d，且必須在首次使用抗生素前或同時(shí)使用無(wú)菌性及部分治療后腦膜炎，和小于6周的患兒均不宜使用糖皮質(zhì)激素治療目前糖皮質(zhì)激素在化腦中的作用機(jī)制已得到公認(rèn)，它能限制炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，從而減少腦膜炎癥，能降低血管源性水腫和減少誘生型一氧化氮合酶的產(chǎn)物，從而減少后遺癥第17頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展地塞米松的合并使用但是，盡管DXM已經(jīng)較廣泛地應(yīng)用于化腦患兒的臨床治療中，人們對(duì)其還存在如下的顧慮：皮質(zhì)激素減少了腦膜炎癥，也可能會(huì)對(duì)抗生素，如萬(wàn)古霉素對(duì)BBB的滲透性產(chǎn)生影響，并且這一假設(shè)已經(jīng)在動(dòng)物試驗(yàn)中被證明，人們擔(dān)心皮質(zhì)激素會(huì)影響抗生素對(duì)化腦的治療效果，但目前有許多資料顯示，萬(wàn)古霉素在化腦患兒CSF中的有效濃度仍較可靠糖皮質(zhì)激素有其自身的副作用，如胃腸出血，并且最近有兩個(gè)動(dòng)物試驗(yàn)顯示，加用DXM治療肺炎鏈球菌腦膜炎加快了海馬細(xì)胞的凋亡，并影響了患兒的學(xué)習(xí)能力和空間記憶力第18頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展地塞米松的合并使用從以上兩個(gè)角度出發(fā)，在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，由于Hib疫苗的推廣已使流感嗜血桿菌腦膜炎幾乎消失，且存在許多耐β內(nèi)酰胺酶的肺炎鏈球菌菌株，因此也有一些臨床醫(yī)生不推薦使用糖皮質(zhì)激素第19頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展補(bǔ)液治療傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為化腦患兒應(yīng)在發(fā)病初期限制補(bǔ)液量，以控制抗利尿激素異常分泌綜合征的發(fā)展但現(xiàn)在人們認(rèn)為，化腦患兒具有體內(nèi)液體總量和細(xì)胞外液量過(guò)多，ADH的分泌適當(dāng)增加，和輕微的全身性高血壓的特點(diǎn)，而這些變化對(duì)于克服升高的顱內(nèi)壓和維持足夠的腦血流灌注是有利的，因此ADH濃度的升高是對(duì)低血容量癥的正性反應(yīng)，故保持足夠的靜脈補(bǔ)液量是有利的第20頁(yè)/共29頁(yè)二、治療進(jìn)展補(bǔ)液治療在兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，都證明限制補(bǔ)液組比非限制組有病情加重的趨勢(shì)英國(guó)感染協(xié)會(huì)推薦對(duì)成人腦膜炎患者應(yīng)保持足夠的血容量，不要因試圖減少腦水腫而限制補(bǔ)液量。一些兒科醫(yī)生也建議對(duì)兒童不要使用限制補(bǔ)液治療第21頁(yè)/共29頁(yè)三、關(guān)于預(yù)后的研究進(jìn)展隨著抗生素及支持治療手段的不斷發(fā)展，發(fā)達(dá)國(guó)家的化腦患兒存活率有了明顯改善，總死亡率低于10%，腦膜炎球菌腦膜炎低于5%，但是持續(xù)性后遺癥的發(fā)生率仍沒(méi)有明顯下降，約10%到大于30%一個(gè)對(duì)來(lái)自多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家的研究結(jié)果的綜合分析顯示，在1602個(gè)患兒中死亡率為4.2%，但是存活者中有16.4%發(fā)生了后遺癥，并且這個(gè)數(shù)字還不包括發(fā)生遠(yuǎn)期后遺癥的病例第22頁(yè)/共29頁(yè)三、關(guān)于預(yù)后的研究進(jìn)展在許多發(fā)展中國(guó)家，化腦的發(fā)病率、病死率及后遺癥發(fā)生率都居高不下，每年在發(fā)展中國(guó)家有400000兒童發(fā)生Hib腦膜炎，其中近30%患兒死亡，另有30%遺留了嚴(yán)重的功能障礙因此如何防止和早期發(fā)現(xiàn)后遺癥是化腦患兒治療隨訪的重要內(nèi)容第23頁(yè)/共29頁(yè)三、關(guān)于預(yù)后的研究進(jìn)展耳蝸導(dǎo)水管和聽(tīng)神經(jīng)受炎癥波及可引起5%～30%的化腦患兒聽(tīng)力受損，這在各種原因引起的聽(tīng)力損害中占到了6.5%有實(shí)驗(yàn)證明這種聽(tīng)力損害發(fā)生在病程的初期，且與確診前的癥狀持續(xù)時(shí)間、病情嚴(yán)重程度和開(kāi)始有效治療的時(shí)間無(wú)關(guān)。通常認(rèn)為，早期合并使用地塞米松治療可以減少聽(tīng)力損害的發(fā)生因?yàn)槁?tīng)力損害是化腦最常見(jiàn)的后遺癥之一，且幼年患者輕中度的聽(tīng)力損害在日常生活中不易被發(fā)現(xiàn)，因此有作者認(rèn)為，所有化腦患兒均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行聽(tīng)力檢測(cè)第24頁(yè)/共29頁(yè)三、關(guān)于預(yù)后的研究進(jìn)展目前研究顯示，化腦的存活患兒中約有50%會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)期后遺癥，其中約一半存在明顯的功能障礙，如聽(tīng)力和視力損害、語(yǔ)言障礙、精神發(fā)育遲滯、運(yùn)動(dòng)障礙和驚厥，并且隨著年齡的增長(zhǎng)，許多患兒會(huì)出現(xiàn)學(xué)習(xí)和行為方面的問(wèn)題在一個(gè)澳大利亞開(kāi)展的研究中，作者發(fā)現(xiàn)在化腦12年后，130個(gè)兒童中有41%存在不同程度的功能障礙，而正常對(duì)照組中只有11%，其中患兒組的學(xué)習(xí)和行為障礙發(fā)生率均明顯高于正常對(duì)照組（分別為11%∶3%和25%∶7%）第25頁(yè)/共29頁(yè)三、關(guān)于預(yù)后的研究進(jìn)展而另一個(gè)來(lái)自美國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，有29%的腦膜炎球菌性腦膜炎患兒存在嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，并且有43%的患兒因神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥、學(xué)習(xí)和行為障礙等問(wèn)題在學(xué)校留級(jí)，明顯高于其同胞對(duì)照組（23%）和普通對(duì)照組（11%）第26頁(yè)/共29頁(yè)四