化學(xué)治療藥全套

化學(xué)治療藥全套第1頁(yè)/共195頁(yè)第九章化學(xué)治療藥Chemotherapeuticagents抗結(jié)核藥物

抗病毒藥物

磺胺類藥物及抗菌增效劑

喹諾酮類抗菌藥本章主要內(nèi)容抗真菌藥物抗寄生蟲(chóng)藥

第2頁(yè)/共195頁(yè)化學(xué)治療（Chemotherapy)

用化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物、寄生蟲(chóng)以及惡性腫瘤，以緩解由它們所致疾病的治療.(簡(jiǎn)稱化療）第3頁(yè)/共195頁(yè)化學(xué)治療藥ChemotherapyAgent)

是一類對(duì)寄生在人體中的細(xì)胞或細(xì)胞群有毒性而對(duì)宿主細(xì)胞無(wú)害的化學(xué)物質(zhì)。它包括抗微生物感染抗腫瘤化學(xué)治療藥抗病毒藥抗寄生蟲(chóng)藥抗糖尿病化學(xué)治療藥等

第4頁(yè)/共195頁(yè)第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥

QuinoloneAntimicrobialAgents第5頁(yè)/共195頁(yè)P(yáng)iromidicacid

ChloroquineNalidixicacid一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents第一代喹諾酮抗菌藥物的藥效學(xué)特征抗革蘭氏陰性菌藥物，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌幾乎無(wú)作用。其活性中等，體內(nèi)易被代謝，作用時(shí)間短，中樞毒性較大，易產(chǎn)生耐藥性。第6頁(yè)/共195頁(yè)從抗菌活性分類1、抗革蘭氏陰性菌藥物如奧索利酸（Oxolinicacid）、吡咯酸（Piromidicacid）。其抗菌譜窄，易形成耐藥性，作用時(shí)間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。2、抗革蘭氏陽(yáng)性菌藥物如西諾沙星（Cinoxacin），吡哌酸（PipemidicAcid）。其中一些對(duì)尿路及腸道感染也有作用，副作用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出。3、抗革蘭氏陽(yáng)性與陰性菌藥物對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分枝菌有作用。它們?yōu)橐幌盗蟹Z酮化合物如環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin），藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及吸收、分布代謝狀況均佳，是當(dāng)前最常用的合成抗菌藥。第7頁(yè)/共195頁(yè)從化學(xué)結(jié)構(gòu)分類①萘啶酸類（NaphthyridinicAcides）;②噌啉羧酸類（CinnolinicAcids）;③吡啶并嘧啶羧酸（PyridopyrimidinicAcid）;④喹啉羧酸類（QuinolinicAcids）.第8頁(yè)/共195頁(yè)吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

NNNCH3COOHON喹啉羧酸類:諾氟沙星

NNHNOFCOOHCH3

結(jié)構(gòu)類型

NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星

NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星第9頁(yè)/共195頁(yè)常見(jiàn)的喹諾酮類藥物第10頁(yè)/共195頁(yè)吡哌酸PipemidicAcid化學(xué)名：8-乙基-5，8-二氫-5-氧-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸（8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl）pyrido[2，3-d]pyrimidine-6-carboxylicacid）。第11頁(yè)/共195頁(yè)性質(zhì)酸堿兩性

酸性：羧基堿性：哌嗪故可溶于酸性和堿性溶液，而在中性溶液中溶解度較小

第12頁(yè)/共195頁(yè)吡哌酸的發(fā)現(xiàn)第13頁(yè)/共195頁(yè)喹諾酮類藥物的作用機(jī)制與藥效團(tuán)抑制細(xì)菌DNA的旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，DNA旋轉(zhuǎn)酶對(duì)于細(xì)菌的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)起決定性作用。而拓?fù)洚悩?gòu)酶IV則是在細(xì)胞壁的分裂中對(duì)細(xì)菌染色體的分裂起關(guān)鍵作用。喹諾酮類藥物通過(guò)抑制上述兩種酶，使細(xì)菌處于一種超螺旋狀態(tài)，因而防止細(xì)菌的復(fù)制。第14頁(yè)/共195頁(yè)臨床應(yīng)用體內(nèi)代謝穩(wěn)定，在尿中24小時(shí)回收率為90%，原藥占50%以上。主要用于革蘭氏陰性菌和葡萄球菌所致的尿道、腸道及耳道感染。第15頁(yè)/共195頁(yè)諾氟沙星

Norfloxacin化學(xué)名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylicacid）。別名：氟哌酸第16頁(yè)/共195頁(yè)諾氟沙星的用途Norfloxacin為70年代末開(kāi)發(fā)的喹諾酮類抗菌藥，氟甲喹具有較弱的抗菌作用，但具有較光的抗革蘭氏陰性菌的性質(zhì)，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基團(tuán)的存在，使得此類藥物具有良好的組織滲透性，具有抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌都有明顯的抑制作用，特別是對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強(qiáng)，臨床上用于治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病第17頁(yè)/共195頁(yè)Norfloxacin結(jié)構(gòu)改造得到的藥物

第18頁(yè)/共195頁(yè)Norfloxacin的穩(wěn)定性Norfloxacin在室溫下相對(duì)穩(wěn)定，但對(duì)光照分解，可檢出如下分解產(chǎn)物。在2mol/L鹽酸中回流50小時(shí)，可生成69％脫羧物。

第19頁(yè)/共195頁(yè)鹽酸環(huán)丙沙星CiprofloxacinHydrochloride化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物（1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylicacidhydrochloridemonohydrate）。第20頁(yè)/共195頁(yè)喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物環(huán)丙沙星的合成第21頁(yè)/共195頁(yè)環(huán)丙沙星的用途Ciprofloxacin為Norfloxacin分子中1位乙基被環(huán)丙基取代所得的喹諾酮類抗菌藥。雖然抗菌譜與Norfloxacin相似，但對(duì)腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌、金黃色葡萄球菌，脆弱擬桿菌等的最低抑菌濃度（MIC90）為0.008-2μg/ml，這顯然優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。另外，對(duì)耐-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效，這使得Ciprofloxacin在臨床上被廣泛使用。第22頁(yè)/共195頁(yè)喹諾酮類藥物構(gòu)效關(guān)系1.吡啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)，變化較小。其中3位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替團(tuán)替代以及4位酮羰基被硫酮基、亞氨基等取代均使抗菌活性減弱。2.B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧環(huán)(X=N,Y=N)等。第23頁(yè)/共195頁(yè)3.1位N上若為脂肪烴基取代時(shí)，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若為脂環(huán)烴取代時(shí)，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1(或2)-甲基環(huán)丙基中，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以為苯基或其它芳香基團(tuán)取代，若為苯取代時(shí)，其抗菌活性與乙基相似，其中2，4-二氟苯基較佳，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用較強(qiáng)。4.2位上引入取代基后，其活性減弱或消失，這可能源于2位取代基的空間位阻作用干擾喹諾酮類藥物與受體的結(jié)合時(shí)，對(duì)1位和3位取代基立體構(gòu)象的要求所致。第24頁(yè)/共195頁(yè)5.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基團(tuán)取代時(shí)，活性減少。5位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾越作用越強(qiáng)。所以抗菌活性減弱。但從電性效應(yīng)的角度考慮，向其母核共軛π鍵提供電子的取代基，均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基對(duì)活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。6.6位不同的取代基對(duì)活性的貢獻(xiàn)大小順序?yàn)镕>Cl>CN≥NH2≥H，6位引入氟原子較6位為H的類似物的抗菌活性大30倍，這歸因于6位氟代化物是藥物與細(xì)菌DNA回螺旋酶的親和力增加2~17倍，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加1~70倍。第25頁(yè)/共195頁(yè)7.7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時(shí)，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基進(jìn)一步加強(qiáng)與細(xì)菌DNA回螺旋酶的結(jié)合能力。但也增加對(duì)GABA受體的親和力，因而產(chǎn)生中樞的副作用。8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或與1位單原子以氧烷基成為含氧雜環(huán)，可使活性增加但光毒性也增加，若為甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異，以S異構(gòu)體作用最強(qiáng)。第26頁(yè)/共195頁(yè)1.保持對(duì)革蘭氏陰性菌的高度活性第27頁(yè)/共195頁(yè)2.改善對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性第28頁(yè)/共195頁(yè)3.增加抗厭氧菌的活性第29頁(yè)/共195頁(yè)4．喹諾酮的毒副作用1、與金屬離子絡(luò)合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、藥物相互反應(yīng)（與P450）4、其它中樞毒性（與GABA受體結(jié)合）胃腸道反應(yīng)和心臟毒性與化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)

第30頁(yè)/共195頁(yè)第31頁(yè)/共195頁(yè)

5.藥物代謝動(dòng)力學(xué)與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系

第32頁(yè)/共195頁(yè)Ciprofloxacin結(jié)構(gòu)改造得到的藥物第33頁(yè)/共195頁(yè)第34頁(yè)/共195頁(yè)第二節(jié)抗結(jié)核藥物

Tuberculostatics第35頁(yè)/共195頁(yè)5.其他抗結(jié)核藥物吡嗪酰胺乙硫酰胺丙硫異煙胺吡嗪酰胺（pyrazinamide）為在研究煙酰胺時(shí)發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物，它為煙酰胺的生物電子等排體，因?yàn)槭菬燉０返目勾x產(chǎn)物，所以起到抗結(jié)核作用。盡管吡嗪酰胺單獨(dú)作為抗結(jié)核藥物已出現(xiàn)耐藥性，但在聯(lián)合用藥中發(fā)揮較好的作用，因此吡嗪酰胺已經(jīng)成為不可缺少的抗結(jié)核藥物。乙硫異煙胺ethionamide為二線抗結(jié)核藥物，二線抗結(jié)核藥物一般在耐受性和副作用的發(fā)生率方面高于一線藥物。ethionamide為異煙酰胺的類似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即為丙硫異煙胺（prothionamide），兩者對(duì)結(jié)核桿菌都具有較好的活性。ethionamide的作用機(jī)制與isoniazid類似，被認(rèn)為是前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)催化酶——過(guò)氧化酶氧化成具有活性亞砜化物。ethionamide可與isoniazid及其衍生物合用，減少其耐藥性。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)第36頁(yè)/共195頁(yè)第37頁(yè)/共195頁(yè)分類合成抗結(jié)核藥:異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇?？菇Y(jié)核抗生素:鏈霉素（Streptomycin）卡那霉素（Kanamycin）利福霉素（Rifamycins）環(huán)絲氨酸（Cycloserin）紫霉素（Viomycin）卷曲（卷須）霉素（Capreomycin）等。第38頁(yè)/共195頁(yè)異煙肼Isoniazid化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide）。別名：雷米封第39頁(yè)/共195頁(yè)藥物的發(fā)現(xiàn)1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學(xué)說(shuō)出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基水楊酸（Para-aminosalicylicAcid）對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用。Isoniazid是在1952年被偶然發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯效的抗菌的藥物。第40頁(yè)/共195頁(yè)異煙肼的作用機(jī)制第41頁(yè)/共195頁(yè)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼的代謝第42頁(yè)/共195頁(yè)isoniazid的合成是以4-甲基吡啶為原料，在金屬釩的催化下，與空氣中的氧作用，氧化成為異煙酸；再和水合肼縮合得isoniazid。

二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼的合成第43頁(yè)/共195頁(yè)構(gòu)效關(guān)系異煙腙在胃腸道中不穩(wěn)定，釋放出異煙酸，因此異煙腙抗結(jié)核活性可能來(lái)自于異煙酸本身。第44頁(yè)/共195頁(yè)Isoniazid腙類衍生物

抗結(jié)核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損害肝功能，常與乙胺丁醇、乙硫酰胺合用。第45頁(yè)/共195頁(yè)與金屬離子作用異煙肼可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在pH7.5時(shí)，生成兩分子螯合物。微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色，故配制時(shí)，應(yīng)避免與金屬器皿接觸。本品受光、重金屬、溫度、pH等因素影響變質(zhì)后，分解出游離肼，使毒性增大，所以變質(zhì)后不可藥用。第46頁(yè)/共195頁(yè)本品在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽，異煙酰胺及二異煙酰雙肼等。

第47頁(yè)/共195頁(yè)還原性Isoniazid分子中含有肼(-NHNH2)的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮?dú)狻Ｅc硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀。第48頁(yè)/共195頁(yè)代謝途徑50%-90%與甘氨酸結(jié)合20%-40%微粒體P450的底物，導(dǎo)致可引起肝壞死的乙酰肝蛋白的形成第49頁(yè)/共195頁(yè)合成第50頁(yè)/共195頁(yè)與異煙肼類似的抗結(jié)核藥第51頁(yè)/共195頁(yè)對(duì)氨基水楊酸鈉

SodiumAminosalicylate化學(xué)名：4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉二水合物

它是依據(jù)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌呼吸這一事實(shí)，從代謝拮抗原理于1946年找到了Para-aminosalicylicAcid，它的作用機(jī)理為與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長(zhǎng)和繁殖。當(dāng)SodiumAminosalicylate與Isoniazid共服時(shí)，發(fā)現(xiàn)它能減少I(mǎi)soniazid乙?；?。

第52頁(yè)/共195頁(yè)鹽酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochloride化學(xué)名：(2R,2R)-(+)-2，2-（1，2-乙二基二亞氨基）雙-1-丁醇二鹽酸鹽[2R,2R)-(+)-2，2-（1，2-Ethanediyldiimino）bis-1-butanoldihydrochloride]第53頁(yè)/共195頁(yè)用途1962年研究1，2-亞乙胺衍生物時(shí)，發(fā)現(xiàn)乙胺丁醇，其右旋體有抗結(jié)核活性。主要用于治療對(duì)異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核菌所引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核。與利福平合用，可提高療效。第54頁(yè)/共195頁(yè)1.鏈霉素（streptomycin）

2.卡那霉素（kanamycin）

3.利福霉素（rifamycins）

4.卷曲霉素（capreomycin）5.紫霉素（viomycin）

6.環(huán)絲氨酸（cycloserin）

抗結(jié)核抗生素（antitubercularantibiotics）第55頁(yè)/共195頁(yè)1.利福霉素的基本結(jié)構(gòu)

利福霉素B的結(jié)構(gòu)剖析

第56頁(yè)/共195頁(yè)2.利福霉素的結(jié)構(gòu)改造

第57頁(yè)/共195頁(yè)3.利福霉素的作用機(jī)制

利福霉素類抗生素能與分枝桿菌敏感菌的DNA依賴性RNA聚合酶（DNA-dependentRNApolymerase，DDRP）形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制該酶的活性，從而在細(xì)菌合成RNA時(shí)，抑制初始RNA鏈的形成，但并不抑制RNA鏈的延伸，此類抗生素的作用靶點(diǎn)為RNA多聚酶的β-亞單位。來(lái)自其他細(xì)胞的RNA多聚酶不與其結(jié)合，故對(duì)其RNA合成沒(méi)有影響。DDRP的抑制導(dǎo)致在RNA起始鏈的阻斷。其研究結(jié)果已經(jīng)表明，rifampin萘核π-π鍵合到DDRP蛋白質(zhì)的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一個(gè)含有兩個(gè)鋅原子的酶。rifampin的C5和C6上氧原子與鋅原子螯合，這樣增加了rifampin對(duì)DDRP的鍵合，在rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵，也增加了rifampin對(duì)DDRP的結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)致了對(duì)RNA合成的抑制。細(xì)菌對(duì)此類抗生素可迅速產(chǎn)生耐藥性，其耐藥均在RNA多聚酶基因rpoB的507~503編碼突變。

第58頁(yè)/共195頁(yè)4.利福霉素的構(gòu)效關(guān)系

（1）在rifamycin的6，5，17和19位應(yīng)存在自由羥基。（2）這些基團(tuán)在一個(gè)平面上，并且對(duì)與DDRP結(jié)合有著十分重要的作用。（3）rifamycin的C-17和C-19乙酰物無(wú)活性。（4）在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。（5）將大環(huán)打開(kāi)也將失去其抗菌活性。（6）在C-8上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。第59頁(yè)/共195頁(yè)利福平Rifampin化學(xué)名：3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亞氨基]甲基]利福霉素（3-[[（4-methy-1-piperazinyl）imino]methyl]rifamycin）。別名：甲哌利福霉素。第60頁(yè)/共195頁(yè)利福平的結(jié)構(gòu)分析第61頁(yè)/共195頁(yè)利福平的衍生物第62頁(yè)/共195頁(yè)Rifamycins進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造RifamycinsSV與1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成衍生物利福平(Rifampin)，其抗結(jié)核活性比Rifamycins高32倍，但其耐藥性出現(xiàn)較快。利福定為Rifampin哌嗪環(huán)上的甲基被異丁基取代的衍生物，其的抗菌譜與Rifampin相似，對(duì)結(jié)核桿菌和麻風(fēng)桿菌有良好的抗菌活性。當(dāng)其用量?jī)H為Rifampin的1/3時(shí)，可獲得近似于或高于Rifampin的療效，而且與Rifampin相比口服吸收好，毒性低。Rifapentine為Rifampin哌嗪環(huán)上的甲基被環(huán)戊基取代的衍生物，抗菌譜與Rifampin相似，但其抗結(jié)核桿菌作用比Rifampin強(qiáng)2-10倍。第63頁(yè)/共195頁(yè)作用機(jī)制利福霉素類抗生素能與分支桿菌的依賴(于)DNA的RNA聚合酶

(DNA-dependentRNApolymerase,DDRP)的β-亞單位結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制該酶的活性，阻斷RNA合成中的鏈起始,導(dǎo)致RNA合成的抑制。，利福霉素萘核π-π鍵合到DDRP蛋白的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一個(gè)含有兩個(gè)鋅原子的金屬酶。利福霉素C-5和C-6上氧原子與酶分子中鋅原子螯合，增加了利福霉素對(duì)DDRP的結(jié)合力，在利福霉素分子中的C-17和C-19上的氧和DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵，也增加了利福霉素對(duì)DDRP的結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)致了RNA合成的抑制。細(xì)菌對(duì)此類抗生素可迅速產(chǎn)生耐藥性，RNA多聚酶β-亞單位rpoB基因發(fā)生突變后，利福霉素不能與RNA聚合酶結(jié)合，是產(chǎn)生耐藥性的原因。第64頁(yè)/共195頁(yè)構(gòu)效關(guān)系1.在Rifamycins的5，6，17和19位應(yīng)存在游離羥基。2.這些游離羥基在一個(gè)平面上，并且對(duì)與DDRP結(jié)合有著十分重要的作用（參見(jiàn)作用機(jī)制部分）。3.Rifamycins的C-17和C-19羥基乙?；餆o(wú)活性。4.大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。第65頁(yè)/共195頁(yè)5.將大環(huán)開(kāi)環(huán)也將失去其抗菌活性。雙鍵被還原或大環(huán)開(kāi)環(huán)后，利福霉素的構(gòu)象發(fā)生改變，從而影響與DDRP結(jié)合，使其活性降低或失去其抗菌活性。6.在C-8上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。這與引入取代基后，通透性改變，易于轉(zhuǎn)運(yùn)透過(guò)細(xì)菌細(xì)胞壁有關(guān)。第66頁(yè)/共195頁(yè)理化性質(zhì)本品為鮮或暗紅色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味?？扇苡诩状迹瑤缀醪蝗苡谒?。經(jīng)不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型，1-型結(jié)晶穩(wěn)定性較好，抗結(jié)核活性也高。本品遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價(jià)。Rifampin分子中含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，其酚羥基的酸性在pKa~1.7，而哌嗪部分的堿性pKa7.9。Rifampin在堿性條件下易氧化成對(duì)醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，成為縮合前的3-甲酰基利福霉素SV和氨基哌嗪二個(gè)化合物。故本品酸度應(yīng)在pH4~6.5范圍內(nèi)。第67頁(yè)/共195頁(yè)體內(nèi)代謝C21位脂鍵水解3醛基利福平第68頁(yè)/共195頁(yè)Rifampin體內(nèi)主要代謝為C-21的酯鍵水解，生成去乙?；Ｆ?，它雖然仍有抗菌活性，但僅為Rifampin的1／8~1／10?？稍谀蛑邪l(fā)現(xiàn)去乙?；锱c葡萄糖醛酸的結(jié)合物。Rifampin的另一個(gè)代謝物為其水解物3-醛基利福霉素SV。它雖然有抗菌活性，但比Rifampin低。第69頁(yè)/共195頁(yè)第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists第70頁(yè)/共195頁(yè)引言磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機(jī)制學(xué)說(shuō)的建立，只有短短十幾年的時(shí)間作用機(jī)制的闡明，開(kāi)辟一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑對(duì)藥物化學(xué)的發(fā)展起到了重要的作用第71頁(yè)/共195頁(yè)磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)第72頁(yè)/共195頁(yè)分類磺胺類藥物按其作用時(shí)間長(zhǎng)短可分為三類，短效磺胺如磺胺異噁唑（Sulfafurazol）T1/2=6h，中效磺胺如磺胺嘧啶（Sulfadiazine）T1/2=11h，長(zhǎng)效磺胺如磺胺地索辛（Sulfadimethoxine）T1/2=40h。第73頁(yè)/共195頁(yè)磺胺嘧啶Sulfadiazine化學(xué)名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide）。磺胺嘧啶具有較強(qiáng)的抗菌作用和易滲入腦脊液中，是治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥物之一。第74頁(yè)/共195頁(yè)發(fā)現(xiàn)--百浪多息1932年Domagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息（Prontosil），可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染,次年報(bào)告了用百浪多息治療由葡萄球菌引起敗血癥的第一病例。第75頁(yè)/共195頁(yè)發(fā)現(xiàn)--基本結(jié)構(gòu)偶氮基團(tuán)不是生效基團(tuán)，磺酰胺才有抗菌作用第76頁(yè)/共195頁(yè)發(fā)現(xiàn)--磺胺早在1908年就被合成僅作為合成偶氮染料的中間體第77頁(yè)/共195頁(yè)磺胺的快速發(fā)展至1946年共合成了5500余種磺胺類化合物有20余種在臨床上使用磺胺醋酰（Sulfacetamide）、Sulfadiazine、磺胺噻唑（Sulfathiazole）等由于Sulfadiazine在腦脊髓液中濃度較高，對(duì)預(yù)防和治療流行性腦炎有突出作用，使其在臨床上占有一席之地第78頁(yè)/共195頁(yè)作用機(jī)制-Wood-Fields學(xué)說(shuō)

磺胺類藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（P-AminobenzoicAcidPABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)PABA利用.第79頁(yè)/共195頁(yè)磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制第80頁(yè)/共195頁(yè)磺胺類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對(duì)位，在鄰位或間位無(wú)抑菌作用。（2）芳氨基的氮原子上一般沒(méi)有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH—、R—N=N—、—NO2等基團(tuán)，否則無(wú)效。（3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團(tuán)取代基，可使抗菌活性有所加強(qiáng)。吸電子基團(tuán)可以是?；部梢允欠枷汶s環(huán)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。（4）苯環(huán)若被其他芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其他基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。（5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)（pKa）與抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值在6.5~7.0時(shí)，抑菌作用最強(qiáng)。第81頁(yè)/共195頁(yè)選擇性磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取FAH2

微生物對(duì)磺胺類藥物都敏感微生物靠自身合成FAH2一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)第82頁(yè)/共195頁(yè)FAH4合成過(guò)程和磺胺類藥物作用機(jī)理第83頁(yè)/共195頁(yè)酸堿性

Sulfadiazine鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀稀鹽酸、強(qiáng)堿中溶解第84頁(yè)/共195頁(yè)磺胺嘧啶鹽

磺胺嘧啶銀具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對(duì)綠膿桿菌有抑制作用磺胺嘧啶鋅用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染第85頁(yè)/共195頁(yè)磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol1962年問(wèn)世，半衰期為11小時(shí)，抗菌作用較強(qiáng)。與抗菌增效劑Trimethoprim合用，這種復(fù)方制劑被稱為復(fù)方新諾明，即將Sulfamethoxazole和Trimethoprim按5：1比例配伍.第86頁(yè)/共195頁(yè)近年來(lái)磺胺類藥物研究

第87頁(yè)/共195頁(yè)構(gòu)效關(guān)系第88頁(yè)/共195頁(yè)甲氧芐啶Trimethoprim化學(xué)名：5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基]-2，4-嘧啶二胺（5-[（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl]-2，4-pyrimidinediamine）,TMP。第89頁(yè)/共195頁(yè)發(fā)現(xiàn)Trimethoprim是在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥。它對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛的抑制作用。第90頁(yè)/共195頁(yè)抗菌增效劑抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時(shí)，所產(chǎn)生的治療作用大于二個(gè)藥物分別給藥的作用總和?？咕鲂┑姆N類很多，作用機(jī)制也各不相同?；前奉愃幬锏目咕鲂┲饕亲饔糜谌~酸合成途徑中的不同酶，在和磺胺藥物一起合用時(shí)，對(duì)細(xì)菌的代謝途徑產(chǎn)生雙重阻斷作用，從而使磺胺藥物的抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍或數(shù)十倍，同時(shí)，對(duì)細(xì)菌的耐藥性也減少。第91頁(yè)/共195頁(yè)增效的機(jī)制第92頁(yè)/共195頁(yè)甲氧芐啶的結(jié)構(gòu)改造及產(chǎn)品第93頁(yè)/共195頁(yè)與其它抗生素合用Trimethoprim除與磺胺類藥物合用外，還可增強(qiáng)多種抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素）的抗菌作用。Trimethoprim的抗菌譜與磺胺類藥物類似。最低抑菌濃度低于10mg/L。單用時(shí)易引起細(xì)菌的耐藥性。

第94頁(yè)/共195頁(yè)毒性人和動(dòng)物輔酶F的合成過(guò)程與微生物相同.Trimethoprim對(duì)人和動(dòng)物的二氫葉酸還原酶的親和力要比對(duì)微生物的二氫葉酸還原酶的親和力弱10000至60000倍，所以，它對(duì)人和動(dòng)物的影響很小，其毒性也較弱。第95頁(yè)/共195頁(yè)合成第96頁(yè)/共195頁(yè)第四節(jié)抗真菌藥物AntifugalsDrugs第97頁(yè)/共195頁(yè)淺表層真菌感染常見(jiàn)病表現(xiàn)在皮膚、粘膜、皮下組織由于居住環(huán)境較差、氣候潮濕，衛(wèi)生習(xí)慣不好，生活質(zhì)量低下的人群更易發(fā)生第98頁(yè)/共195頁(yè)深部臟器的真菌感染發(fā)病率愈來(lái)愈高，也愈來(lái)愈嚴(yán)重抗生素的大量使用或?yàn)E用菌群失調(diào)免疫抑制劑的大量應(yīng)用皮質(zhì)激素器官移植白血病、艾滋病等嚴(yán)重疾病摧毀免疫力對(duì)抗真菌藥物的研究與開(kāi)發(fā)受到重視第99頁(yè)/共195頁(yè)抗真菌藥物AntifugalsDrugs抗真菌抗生素唑類抗真菌藥物其它抗真菌藥物第100頁(yè)/共195頁(yè)抗真菌抗生素

第101頁(yè)/共195頁(yè)第102頁(yè)/共195頁(yè)兩性霉素B

Amphotericin

B本品結(jié)構(gòu)中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性。多烯類抗生素主要用于深部真菌感染，此類抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。除支原菌外，細(xì)胞上缺少甾醇的細(xì)菌不能被多烯類抗生素所作用。游離甾醇和細(xì)胞膜上甾醇競(jìng)爭(zhēng)多烯類抗生素，而使多烯類抗生素作用減少。

第103頁(yè)/共195頁(yè)唑類抗真菌藥物第104頁(yè)/共195頁(yè)硝酸益康唑Econazolenitrate化學(xué)名：1-[2-[（4-氯苯基）甲氧基]-2-（2，4-二氯苯基）乙基]-1H-咪唑硝酸鹽1-[2-[（4-chlorophenyl）methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-1H-imidazoleNitrate第105頁(yè)/共195頁(yè)發(fā)現(xiàn)1969年，克霉唑與咪康唑作為抗真菌藥用于臨床，咪康唑可以口服用藥，抗真菌藥的新結(jié)構(gòu)類型，治療外表及體內(nèi)深度的霉菌感染。推動(dòng)了唑類抗真菌藥物的快速發(fā)展第106頁(yè)/共195頁(yè)化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Econazole的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可以看作為乙醇的取代物，其中羥基為氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2通過(guò)N與咪唑基聯(lián)結(jié)，因而C-1是手性碳，藥物應(yīng)具有旋光性，臨床使用消旋體。

第107頁(yè)/共195頁(yè)作用機(jī)制Econazole及其它唑類抗真菌藥物通過(guò)抑制真菌細(xì)胞色素P-450，抑制真菌細(xì)胞內(nèi)麥角甾醇的生物合成而起作用。

抑制真菌細(xì)胞色素P-450，抑制麥角甾醇的生物合成第108頁(yè)/共195頁(yè)益康唑的合成第109頁(yè)/共195頁(yè)氟康唑Fluconazole化學(xué)名：2-（2，4-二氟苯基）-1，3-雙-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基）-2-丙醇2-（2，4-Diflurophenyl）-1，3-bis-（1H-1，2，4-triazole-yl）-2-propanol

第110頁(yè)/共195頁(yè)發(fā)現(xiàn)Fluconazole是根據(jù)咪唑類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑替換咪唑環(huán)后，得到的抗真菌藥物。它與蛋白結(jié)合率較低，且生物利用度高并具有穿透中樞的特點(diǎn)。Fluconazole對(duì)新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等有抗菌作用。第111頁(yè)/共195頁(yè)作用機(jī)制對(duì)真菌的細(xì)胞色素P-450有高度的選擇性使真菌細(xì)胞失去正常的甾醇14α-甲基甾醇在真菌細(xì)胞內(nèi)蓄積抑制真菌第112頁(yè)/共195頁(yè)氟康唑的合成第113頁(yè)/共195頁(yè)唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系第114頁(yè)/共195頁(yè)其它抗真菌藥物

第115頁(yè)/共195頁(yè)第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

第116頁(yè)/共195頁(yè)一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

1．金剛烷胺類

amantadine在臨床上能有效預(yù)防和治療所有A型流感毒株，尤其是亞洲流感病毒A2型毒株，另外對(duì)德國(guó)水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞體病毒和某些RNA病毒也具有一定的活性。在體外和動(dòng)物模型中，對(duì)人體不同亞型的原型A流感病毒也有抑制作用。一旦給予amantadine，在48h內(nèi)對(duì)由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效，而對(duì)B型流感病毒引起的呼吸道感染則無(wú)效。該藥口服可很好地吸收，而且可通過(guò)血腦屏障，并可分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中，約90%的藥物以原形從腎排泄，主要從腎小管排泄。此藥在胃功能正?；颊唧w內(nèi)t1/2為15～20h，至今尚無(wú)amantadine的代謝產(chǎn)物的有關(guān)報(bào)道。第117頁(yè)/共195頁(yè)一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑

流感病毒的神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）又稱唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒復(fù)制過(guò)程的關(guān)鍵酶。神經(jīng)氨酸酶可促進(jìn)新生的流感病毒從宿主細(xì)胞的唾液酸殘基釋放，并加速流感病毒傳染其他的宿主細(xì)胞。流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑通過(guò)抑制NA，能有效地阻斷流感病毒的復(fù)制過(guò)程，對(duì)流感的預(yù)防和治療發(fā)揮重要的作用。

雖然DANA與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合能力比唾液酸對(duì)神經(jīng)氨酸酶高約1000倍，但對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶的特異性很差，在流感病毒動(dòng)物模型中的研究效果也不理想。第118頁(yè)/共195頁(yè)一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑

第119頁(yè)/共195頁(yè)一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑

根據(jù)流感病毒神經(jīng)氨酸酶與唾液酸結(jié)合的X-衍射晶體結(jié)構(gòu)，并利用分子模型計(jì)算和計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)，得到了第一個(gè)上市的藥物扎那米韋（zanamivir）。zanamivir可以特異性地抑制A、B型流感病毒神經(jīng)氨酸酶，阻止子代病毒從感染細(xì)胞表面釋放，防止病毒呼吸擴(kuò)散，從而抑制流感病毒的復(fù)制。但是zanamivir由于分子本身的極性很大，口服給藥的生物利用度低，只能以靜脈注射、滴鼻或吸入給藥。在zanamivir的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成了全碳六元環(huán)結(jié)構(gòu)的衍生物奧司他韋（oseltamivir）。

第120頁(yè)/共195頁(yè)一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑

扎那米韋奧司他韋

DANAzanamiviroseltamivir第121頁(yè)/共195頁(yè)一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的典型藥物

化學(xué)名：（3R，4R，5S）-4-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽（3R，4R，5S）-4-（acetylamino）-5-amino-3-（1-ethylpropoxy）-1-cyclohexene-1-carboxylicacidethylesterphosphate

磷酸奧司他韋oseltamivirphosphate第122頁(yè)/共195頁(yè)（a）唾液酸與NA的相互作用（b）GS4071與NA的相互作用唾液酸和GS4071與NA的相互作用

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的典型藥物

第123頁(yè)/共195頁(yè)

根據(jù)NA在水解神經(jīng)氨酸-糖蛋白復(fù)合物時(shí)，形成穩(wěn)定的趨于平坦的含正電荷的氧離子六元環(huán)過(guò)渡態(tài)的假說(shuō)，考慮到含有氧正離子的六元環(huán)和環(huán)己烯環(huán)是電子等排體，zanamivir結(jié)構(gòu)中二氫吡喃羧酸的化學(xué)和酶穩(wěn)定性要比環(huán)己烯基羧酸差，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一類全碳六元環(huán)己烯羧酸的衍生物。在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，zanamivir的C4位連有一個(gè)胍基，有較強(qiáng)的親水性，口服生物利用度較差，只能鼻腔或吸入性給藥。因此在進(jìn)行新結(jié)構(gòu)類型化合物研究時(shí)，需要充分考慮親脂性和水溶性之間的平衡，用極性較小的氨基代替高極性的胍基；在唾液酸和zanamivir的C6位里有一個(gè)甘油基，這一基團(tuán)也是一個(gè)極性基團(tuán)，通過(guò)分析唾液酸和NA相互作用的模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，這一甘油基中C7位的羥基和酶之間沒(méi)有直接作用，而C8的碳原子與酶可以發(fā)生疏水性作用，因此用烷氧基來(lái)代替甘油基，一方面可以增加側(cè)鏈和酶之間的疏水作用，另一方面由于烷氧基的誘導(dǎo)效應(yīng)可以降低環(huán)己烯雙鍵的電荷密度，使之與氧離子六元環(huán)過(guò)渡態(tài)更接近。在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成得到新的NA抑制劑GS4071。唾液酸和GS4071與NA的相互作用。2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的典型藥物

第124頁(yè)/共195頁(yè)GS4071有較強(qiáng)的抑制NA的活性，但和zanamivir一樣口服生物利用度較低，將GS4071的羧基用乙醇酯化得到oseltamivir，口服生物利用度可達(dá)80%。oseltamivir口服后很容易經(jīng)腸胃道吸收，進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟經(jīng)酯酶的代謝迅速轉(zhuǎn)化為活性的代謝產(chǎn)物GS4071，產(chǎn)生抑制流感病毒的活性。oseltamivir是GS4071的前藥。2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的典型藥物

奧司他韋的代謝

第125頁(yè)/共195頁(yè)二、干擾病毒核酸復(fù)制的藥物

正常細(xì)胞被病毒感染后，成為病毒繁殖的場(chǎng)所，病毒的基因組和蛋白在宿主細(xì)胞內(nèi)大量地合成，從而導(dǎo)致全身性疾病。因此干擾病毒的核酸復(fù)制就可以抑制病毒的繁殖，這類藥物主要是通過(guò)選擇性地抑制病毒的轉(zhuǎn)錄酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，從而阻斷病毒特有的RNA和DNA的合成。1．核苷類核苷類抗病毒藥物的作用是基于代謝拮抗的原理，主要有嘧啶核苷類化合物和嘌呤核苷類化合物

第126頁(yè)/共195頁(yè)1．核苷類

阿糖腺苷（vidarabine）是嘌呤核苷類抗病毒藥物。vidarabine是由鏈霉菌（Streptomycesantibioticus）的培養(yǎng)液中提取得到的天然化合物，也可以通過(guò)全合成制備。vidarabine具有抗單純皰疹病毒（HSV-1和HSV-2）作用，臨床上用以治療單純皰疹病毒性腦炎和免疫缺陷患者的帶狀皰疹和水痘感染。本品的單磷酸酯有抑制乙肝病毒復(fù)制的作用，可用其來(lái)治療病毒性乙型肝炎。

vidarabine經(jīng)靜脈滴注給藥，進(jìn)入體內(nèi)后迅速被血液中的腺苷脫氨酶脫氨生成阿拉伯糖次黃嘌呤。脫氨產(chǎn)物的抗病毒作用比vidarabine作用弱。鑒于腺苷類藥物在體內(nèi)易被脫氨酶轉(zhuǎn)化成脫氨化合物而喪失活性。第127頁(yè)/共195頁(yè)1．核苷類aciclovir存在水溶性差、口服吸收少、抗藥性等缺點(diǎn)，針對(duì)這些缺點(diǎn)制備aciclovir的前藥地昔洛韋（desciclovir）和伐昔洛韋（valaciclovir）。地昔洛韋在水中溶解度比aciclovir大18倍，口服吸收好，毒副作用小，進(jìn)入體內(nèi)后被黃嘌呤氧化酶作用轉(zhuǎn)化為aciclovir。伐昔洛韋是aciclovir的纈氨酸酯前藥，胃腸道吸收好，在體內(nèi)經(jīng)腸壁或肝臟代謝生成aciclovir，繼而轉(zhuǎn)化為三磷酸酯而產(chǎn)生作用，較aciclovir口服吸收生物利用度有所提高。臨床用于治療急性的局部帶狀皰疹。

第128頁(yè)/共195頁(yè)1．核苷類

更昔洛韋（ganciclovir）可以看成是具有C3′-OH和C5′-OH的開(kāi)環(huán)脫氧鳥(niǎo)苷衍生物。其作用機(jī)制和aciclovir相似。ganciclovir對(duì)巨細(xì)胞病毒（CMV）的作用比aciclovir強(qiáng)，在抗腦脊髓炎和腸道炎方面療效顯著。本品對(duì)病毒胸苷激酶的親和力比aciclovir高，因此對(duì)耐aciclovir的單純皰疹病毒仍然有效。但是ganciclovir的毒性比較大，臨床上主要用于治療巨細(xì)胞病毒引起的嚴(yán)重感染。

噴昔洛韋（penciclovir）是ganciclovir的電子等排體，與aciclovir有相同的抗病毒譜。ganciclovir同樣也是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸酯而發(fā)揮作用，該化合物的三磷酸酯穩(wěn)定性比aciclovir三磷酸酯的穩(wěn)定性高，且在病毒感染的細(xì)胞中濃度也較高。和aciclovir相比，ganciclovir在停藥后仍可保持較長(zhǎng)時(shí)間的抗病毒活性，而aciclovir停藥后其抗病毒活性會(huì)迅速消失。第129頁(yè)/共195頁(yè)

泛昔洛韋（famciclovir）是penciclovir的前體藥物。盡管penciclovir對(duì)單純皰疹病毒（HSV-1和HSV-2）以及水痘帶狀皰疹病毒有較高的活性，但其生物利用度較低。在尋找其高生物利用度藥物時(shí)，得到6-去氧噴昔洛韋的雙乙?；锓何袈屙f。famciclovir口服后在胃腸道和肝臟中迅速被代謝產(chǎn)生penciclovir，生物利用度可達(dá)77%1．核苷類更昔洛韋噴昔洛韋泛昔洛韋ganciclovirpenciclovirfamciclovir第130頁(yè)/共195頁(yè)1．核苷類西多福韋cidofovir

阿德福韋adefovir西多福韋（cidofovir）是合成的胞嘧啶非環(huán)狀核苷類衍生物，以單磷酸酯形式存在，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)宿主細(xì)胞的酶將其轉(zhuǎn)化為活化的西多福韋二磷酸酯而發(fā)揮作用。cidofovir對(duì)痤瘡病毒HSV-1、HSV-2、VZV、CMV及EBV有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)耐aciclovir的HSV病毒株和耐ganciclovir的病毒株也有效。cidofovir最大的副作用是會(huì)引起腎小管損傷而產(chǎn)生腎毒性。阿德福韋（adefovir）是腺嘌呤的非環(huán)狀核苷衍生物，對(duì)嗜肝病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒及痤瘡病毒都具有明顯的抑制作用，對(duì)lamivudine（3TC）耐藥的病毒變異株有較好的抑制作用，可補(bǔ)充或替代對(duì)3TC耐藥株的治療，且兩者之間不產(chǎn)生交叉耐藥性。臨床上用于治療慢性乙型肝炎，對(duì)晚期AIDS患者能延長(zhǎng)其存活時(shí)間，且無(wú)致畸、誘變、致癌及胚胎毒性。第131頁(yè)/共195頁(yè)1．核苷類典型藥物化學(xué)名：9-（2-羥乙氧基甲基）鳥(niǎo)嘌呤

2-amino-1，9-dihydro-9-[（2-hydroxyethoxy）methyl]-6H-purin-6-one阿昔洛韋aciclovir第132頁(yè)/共195頁(yè)aciclovir作用于酶-模板復(fù)合物，在病毒和宿主之間具有很高的選擇性，是一個(gè)很好的抗病毒前藥靶向作用的例子。aciclovir只在感染的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成單磷酸或二磷酸核苷（在未感染的細(xì)胞中不被細(xì)胞胸苷激酶磷酸化），而后在細(xì)胞酶系中轉(zhuǎn)化為三磷酸形式，才能發(fā)揮其干擾病毒DNA合成的作用。因此三磷酸aciclovir更多地存在于病毒感染的細(xì)胞內(nèi)。由于它的部位專一活化，aciclovir對(duì)皰疹病毒有很高的治療活性，對(duì)腺病毒無(wú)活性，對(duì)未感染的宿主細(xì)胞僅有很低的活性。除部位專一活化外，靶向作用的另一個(gè)重要因素是生物轉(zhuǎn)化得到的三磷酸核苷有高極性，導(dǎo)致藥物駐留在作用部位。1．核苷類典型藥物第133頁(yè)/共195頁(yè)1．核苷類典型藥物第134頁(yè)/共195頁(yè)1．核苷類典型藥物aciclovir的代謝2．核苷類典型藥物aciclovir的合成第135頁(yè)/共195頁(yè)2．非核苷類典型藥物利巴韋林

化學(xué)名：1-環(huán)丙基1-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺

1-D-ribofuranosyl-1H-1，2，4-triazole-3-carboxamide

利巴韋林ribavirin第136頁(yè)/共195頁(yè)2．非核苷類典型藥物利巴韋林作用機(jī)制

咪唑酰氨核苷（AICAR）的類似物。與鳥(niǎo)苷的空間結(jié)構(gòu)有很大的相似性，若將本品的酰胺基團(tuán)旋轉(zhuǎn)后和腺苷的空間結(jié)構(gòu)也有很大的相似性。因此在細(xì)胞內(nèi)的嘌呤核苷激酶一磷酸化，繼之三磷酸化。利巴韋林一磷酸酯可以抑制單磷酸次黃嘌呤核苷（IMP）脫氫酶，從而抑制了GMP的生物合成。利巴韋林三磷酸酯抑制mRNA的5′末端鳥(niǎo)嘌呤化和末端鳥(niǎo)嘌呤殘基的N7甲基化，并且與GTP和ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制RNA聚合酶。

利巴韋林可視為磷酸腺苷（AMP）和磷酸鳥(niǎo)苷（GMP）生物合成前體氨基第137頁(yè)/共195頁(yè)2．非核苷類典型藥物利巴韋林構(gòu)效關(guān)系①將結(jié)構(gòu)中的1，2，4-三氮唑雜環(huán)變?yōu)?，2，3-三氮唑雜環(huán)，或?qū)﹄s環(huán)進(jìn)行取代，或?qū)μ腔糠诌M(jìn)行修飾均會(huì)導(dǎo)致抗病毒活性降低或喪失。把糖基部分變成2′-脫氧-b-D-呋喃核糖基、b-D-呋喃阿拉伯糖基、b-D-呋喃木糖基和5′-脫氧-5′-取代-b-D-呋喃核糖基都會(huì)導(dǎo)致活性喪失；②對(duì)3位伯酰胺基進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎椏杀Ａ羝淇共《净钚?，如C-3脒基衍生物、C-3硫代氨甲?；难苌铩?，2，4-三氮唑-3-硫代甲酰胺等化合物都具有抗病毒活性，且體內(nèi)毒性降低；③利巴韋林-5′-單磷酸、利巴韋林-3′，5′-環(huán)磷酸酯、2′，3′，5′-三-O-乙酰基衍生物也表現(xiàn)獨(dú)特的抗病毒活性，盡管2′，3′，5′-三-O-乙?；苌锏捏w外抗病毒活性較弱。第138頁(yè)/共195頁(yè)2．非核苷類典型藥物利巴韋林合成其他非核苷類藥物

膦甲酸膦甲酸鈉膦乙酸phosphonoformicacidfoscarnetsodiumphosphonoaceticacid

PFA和PAA可看作是焦磷酸的類似物，直接結(jié)合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸結(jié)合位點(diǎn)上，抑制病毒DNA聚合酶，抑制皰疹病毒的復(fù)制，還可以抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒，用于治療艾滋病的綜合征。第139頁(yè)/共195頁(yè)三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

獲得性免疫缺陷綜合征又稱艾滋?。ˋIDS），是一種被稱為人類免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。當(dāng)HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞后，逆轉(zhuǎn)錄酶就會(huì)利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通過(guò)整合酶的作用裝配到宿主基因中去。HIV病毒基因通過(guò)gag、pol、env基因得以編碼。其編碼遵循宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄機(jī)制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因組55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。這種gag和pol的產(chǎn)物在一種被病毒自身編碼片段（P17、P24、P7和P6）的蛋白酶作用下就產(chǎn)生了易感染的病毒微粒。第140頁(yè)/共195頁(yè)1．逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（inhibitorsofreversetranscriptase）

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

逆轉(zhuǎn)錄酶是艾滋病病毒復(fù)制過(guò)程中的一個(gè)重要酶，在正常情況下，人類細(xì)胞中無(wú)此酶存在，而在動(dòng)物的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)對(duì)該酶具有抑制作用的抑制劑，從而使研究以逆轉(zhuǎn)錄酶為作用靶的抗艾滋病藥物成為可能。

（1）核苷類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

合成HIV的DNA逆轉(zhuǎn)錄酶底物脫氧核苷酸的類似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性的三磷酸核苷衍生物，與天然的三磷酸脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)性與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）結(jié)合，抑制RT的作用，阻礙前病毒的合成。第141頁(yè)/共195頁(yè)三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

（1）核苷類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

1964年齊多夫定（zidovudine）作為一個(gè)抗癌藥物首次被合成，后來(lái)被證明具有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性。1972年被用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制的研究。1984年發(fā)現(xiàn)其對(duì)人免疫缺陷病毒（humanimmuno-deficiencyvirus，HIV）有抑制作用。1987年被批準(zhǔn)作為第一個(gè)抗艾滋病病毒藥物上市。zidovudine為脫氧胸苷（dT）C3′-位的羥基被疊氮基取代的類似物，它由一對(duì)蘇型和赤型異構(gòu)體組成,由于蘇型異構(gòu)體不能進(jìn)行磷酸化，因而沒(méi)有活性。第142頁(yè)/共195頁(yè)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

第143頁(yè)/共195頁(yè)三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

（1）核苷類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

拉米夫定（lamivudine，3TC）是zalcitabine糖環(huán)上3′位的—CH2—被電子等排體—S—取代得到的硫代胞苷化合物。有β-D-（+）及β-L-（－）兩種異構(gòu)體，都具有較強(qiáng)的抗HIV-1的作用。但其β-L-（－）的異構(gòu)體對(duì)胞苷-脫氧胞苷脫氨酶的脫氨基作用有拮抗作用。其作用機(jī)制和zidovudine相似，在細(xì)胞內(nèi)生成三磷酸酯而發(fā)揮活性。lamivudine對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力大于人DNA聚合酶的親和力，因而具有選擇性作用。本品抗病毒作用強(qiáng)而持久，且能提高機(jī)體免疫功能。本品還具有抗乙型肝炎病毒（HBV）的作用，口服吸收良好，生物利用度可達(dá)72%~95%。臨床上可單用或與AZT合用治療病情惡化的晚期HIV感染患者。lamivudine的骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性比其他幾個(gè)核苷衍生物都小，這可能與其對(duì)線粒體DNA聚合酶抑制作用很小有關(guān)。但lamivudine的β-D-（+）異構(gòu)體骨髓毒性高出β-L-（－）異構(gòu)體10倍。第144頁(yè)/共195頁(yè)三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

（1）核苷類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

在lamivudine結(jié)構(gòu)的胞嘧啶5位引入氟原子得到一個(gè)新的衍生物恩曲他濱（emtricitabine，F(xiàn)TC），對(duì)HIV和HBV均有較強(qiáng)的抑制作用，和其他抗艾滋病藥一起使用具有很好的協(xié)同作用。司他夫定（stavudine，d4T）為脫氧胸苷的脫水產(chǎn)物，引入2′，3′-雙鍵。本品對(duì)酸穩(wěn)定，經(jīng)口服吸收良好。其作用機(jī)制和zidovudine、zalcitabine相似，進(jìn)入細(xì)胞后，在5′位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，從而達(dá)到抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，使DNA鍵斷裂的作用。本品對(duì)HIV-1和HIV-2有同等抑制作用，對(duì)zidovudine產(chǎn)生耐藥性的HIV病毒株，本品對(duì)它有抑制作用，但骨髓毒性比zidovudine低10倍以上。本品適用于對(duì)zidovudine、zalcitabine等不能耐受或治療無(wú)效的艾滋病及其相關(guān)綜合征。第145頁(yè)/共195頁(yè)三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

（1）核苷類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

扎西他濱（zalcitabine，ddC）作用機(jī)制zidovudine相同，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的三磷酸代謝物，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并可能中止病毒DNA的延長(zhǎng)。本品和zidovudine聯(lián)用時(shí)，有加合和協(xié)同的抗病毒作用。通常本品與zidovudine替換使用或聯(lián)合使用，可有效抑制病毒的復(fù)制和疾病的發(fā)展。其主要副作用是周圍神經(jīng)病變。去羥肌苷（didanosine，ddI）是嘌呤核苷類衍生物，進(jìn)入體內(nèi)后需轉(zhuǎn)變成三磷酸酯的形式而發(fā)揮作用。去羥肌苷除本身的作用外，在體內(nèi)部分去羥肌苷三磷酸酯可轉(zhuǎn)化為去羥肌苷。在臨床上主要用于治療那些不能耐受AZT或?qū)ZT治療無(wú)效的晚期HIV感染的患者。第146頁(yè)/共195頁(yè)三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

（1）核苷類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

阿巴卡韋（abacavir）是碳環(huán)核苷類藥物，常用其硫酸鹽，臨床上和其他藥物一起合用用于治療AIDS。abacavir口服吸收好（>75%），能穿過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），未發(fā)現(xiàn)有藥物－藥物的相互作用。本品的主要副作用有頭痛、惡心、嘔吐和皮疹。

第147頁(yè)/共195頁(yè)三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

化學(xué)名：3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶

3′-azido-3′-deoxythymidine

齊多夫定zidovudine第148頁(yè)/共195頁(yè)zidovudine在細(xì)胞內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定（AZTTP）才能發(fā)揮作用。三磷酸齊多夫定是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。由于其結(jié)構(gòu)3′-位為疊氮基，當(dāng)它們結(jié)合到病毒DNA鏈的3′末端時(shí)，不能再進(jìn)行5′-3′磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止了病毒DNA鏈的延長(zhǎng)。三磷酸齊多夫定對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比細(xì)胞DNA聚合酶強(qiáng)100倍，故其抗病毒作用有高度選擇性。

口服吸收迅速，有首過(guò)效應(yīng)，生物利用度為52%～75%，蛋白結(jié)合率為34%～38%?？诜1/2為1h，靜滴t1/2為1.1h。在肝臟內(nèi)代謝，轉(zhuǎn)化為非活性物質(zhì)5′-疊氮胸苷葡萄糖醛酸（GAZT）。78%經(jīng)尿液排出（其中14%以原藥形式）。

齊多夫定的性質(zhì)

第149頁(yè)/共195頁(yè)齊多夫定的合成

在肝臟中與葡萄糖醛酸結(jié)合解毒，肝功不良者易引起毒性反應(yīng)。對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、苯二氮?類、丙磺舒、保泰松、嗎啡等能抑制本品與葡萄糖醛酸的結(jié)合。trimethoprim、西咪替丁能減少AZT的消除，美沙酮會(huì)增加其血清濃度，aciclovir增加其神經(jīng)系統(tǒng)毒性。第150頁(yè)/共195頁(yè)（2）非核苷類：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

與zidovudine等核苷類RT抑制劑不同。它們不需要磷酸化活化，直接與病毒RT催化活性部位的P66疏水區(qū)結(jié)合，使酶蛋白構(gòu)象改變而失活，從而抑制HIV-1的復(fù)制。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不抑制細(xì)胞DNA聚合酶，因而毒性小。但同時(shí)容易產(chǎn)生耐藥性，故臨床上非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑通常不單獨(dú)使用，而是和核苷類藥物一起使用，可產(chǎn)生增效作用。

依法韋侖

efavirenz是野生型和耐藥變異型HIV-1的有效抑制劑，和茚地那韋合用可顯著增加CD4+細(xì)胞的數(shù)量和減少HIV-RNA的量。在臨床上依法韋侖每天只需服用一次，可作為茚地那韋的替代藥物，與zidovudine和lamivudine合用進(jìn)行AIDS病雞尾酒療法，可降低雞尾酒療法的副作用，減少患者服藥的數(shù)量。且價(jià)格便宜，對(duì)成年和兒童患者都可以使用。

第151頁(yè)/共195頁(yè)（2）非核苷類：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

依法韋侖奈韋拉平地拉韋啶efavirenznevirapinedelavirdine

地拉韋啶（delavirdine）為抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷類似物，直接與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，抑制RNA和DNA依賴性的DNA多聚酶的活性，不會(huì)與引物或脫氧核苷三磷酸酯等模板競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。HIV-2逆轉(zhuǎn)錄酶和人體本身細(xì)胞的DNA多聚酶α、γ、δ不被本品所抑制。

第152頁(yè)/共195頁(yè)（2）非核苷類：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

奈韋拉平

nevirapine是專一性的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。與核苷類抑制劑不同，本品進(jìn)入細(xì)胞后，不需通過(guò)磷酸化來(lái)激活。nevirapine可與逆轉(zhuǎn)錄酶的非底物結(jié)合部位結(jié)合，從而抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。nevirapine僅可抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶活性，對(duì)其他的逆轉(zhuǎn)錄酶無(wú)作用。

nevirapine和核苷類抑制劑合用時(shí)有相加作用，對(duì)AZT抗藥的HIV病毒株也有效。但是nevirapine在使用中最大的問(wèn)題是快速誘導(dǎo)抗藥性。體外試驗(yàn)表明，nevirapine一旦和病毒接觸后，很快就誘導(dǎo)抗藥性，抗藥病毒株對(duì)nevirapine的敏感性降低了400倍。臨床試驗(yàn)也證實(shí)nevirapine在用藥1～2周內(nèi)即失去抗病毒作用。本品只能與核苷類抑制劑聯(lián)合使用治療成年晚期HIV感染患者。第153頁(yè)/共195頁(yè)2．HIV蛋白酶抑制劑（HIVproteaseinhibitors）

HIV蛋白酶是HIV基因產(chǎn)生的一種極其特異的酶，屬天冬氨酸蛋白酶類。其作用是將gag基因和gag-pol基因表達(dá)產(chǎn)生的多聚蛋白裂解，變成各種有活性的病毒結(jié)構(gòu)和酶。此過(guò)程在HIV病毒的成熟和復(fù)制過(guò)程中起到非常關(guān)鍵的作用。研究結(jié)果表明抑制該酶的活性會(huì)產(chǎn)生無(wú)感染能力的未成熟的子代病毒，從而阻止病毒進(jìn)一步感染的進(jìn)行。HIV蛋白酶為含有99個(gè)氨基酸殘基的同質(zhì)二聚體，其中Asp25和Asp25’的羧基參與底物蛋白肽鍵的裂解過(guò)程。在催化過(guò)程中，作為底物的多聚蛋白與蛋白酶的Gly27和Gly27’的羰基形成一對(duì)氫鍵，Ile50和Ile50’與水分子的氧原子形成氫鍵，水分子的兩個(gè)氫原子與底物的羰基形成另一對(duì)氫鍵。當(dāng)酶的底物肽鍵被水解時(shí)，被剪切的酰胺的羰基由sp2雜化的平面轉(zhuǎn)變成偕二醇的sp3四面體構(gòu)型的過(guò)渡態(tài)，而形成的偕二醇的羥基與Asp25和Asp25’形成一對(duì)氫鍵。第154頁(yè)/共195頁(yè)2．HIV蛋白酶抑制劑（HIVproteaseinhibitors）

第155頁(yè)/共195頁(yè)2．HIV蛋白酶抑制劑（HIVproteaseinhibitors）

沙奎那韋茚地那韋

saquinavirindinavir利托那韋洛匹那韋ritonavirlopinavir第156頁(yè)/共195頁(yè)第六節(jié)抗寄生蟲(chóng)藥AntiparasiticDrugs第157頁(yè)/共195頁(yè)驅(qū)腸蟲(chóng)藥作用于腸寄生蟲(chóng)蛔蟲(chóng)鉤蟲(chóng)蟯蟲(chóng)滌蟲(chóng)將其殺死或驅(qū)出體外的藥物第158頁(yè)/共195頁(yè)一、驅(qū)腸蟲(chóng)藥

第159頁(yè)/共195頁(yè)阿苯達(dá)唑Albendazole第160頁(yè)/共195頁(yè)結(jié)構(gòu)與命名

化學(xué)名：[（5-丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯（[（5-Propylthio）-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethyester）。

第161頁(yè)/共195頁(yè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第162頁(yè)/共195頁(yè)發(fā)現(xiàn)左旋咪唑是一種廣譜的驅(qū)腸蟲(chóng)藥選擇地抑制蟲(chóng)體肌肉中的琥珀酸脫氫酶使延胡