內(nèi)科學(xué)教學(xué)課件：出血性疾病概述1

出血性疾病概述overviewhemorrhagehemostasisbloodcoagulationfibrinolysis

出血性疾病分類血管壁異常：遺傳性、獲得性血小板異常：數(shù)量異常、功能異常凝血功能異常：遺傳性、獲得性抗凝及纖溶系統(tǒng)異常：主要為獲得性復(fù)合性止血機(jī)制異常：vWD

、DICGeneralintroductionofhemorrhagicdiseases特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiophathicthrombocytopenicpurpura,ITP）ITP國(guó)際工作組專家共識(shí)Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.

Blood2009,March12;113(11):2386-93定義ImmuneThrombocytopeniaIdiopathicThrombocytopenicPurpuraBlood2009,March12;113(11):2386-93定義

免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia，ITP)是由于患者對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受，產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過(guò)度破壞和血小板生成受抑，出現(xiàn)血小板減少，伴或不伴皮膚黏膜出血的一類獲得性自身免疫性出血性疾病。發(fā)病率5～10/10萬(wàn)人口ITP病因分類原發(fā)性ITP：是一種自身免疫性疾病，以沒(méi)有明確繼發(fā)因素的單純血小板減少(血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L)為特征。原發(fā)ITP的診斷仍然是排除性診斷

繼發(fā)性ITP：是指除了原發(fā)性ITP以外的所有形式的免疫介導(dǎo)的血小板減少癥。在診斷繼發(fā)性ITP時(shí)，應(yīng)在括號(hào)內(nèi)說(shuō)明原因，比如：繼發(fā)性ITP（藥物誘導(dǎo)的）、繼發(fā)性ITP（狼瘡相關(guān)性）、繼發(fā)性ITP（HIV相關(guān)性）病因病因感染免疫脾臟雌激素ITP細(xì)菌或病毒感染血漿和血小板表面可檢測(cè)到血小板膜特異性抗體自身抗體產(chǎn)生和血小板破壞的場(chǎng)所抑制血小板生成增強(qiáng)單核–巨噬細(xì)胞功能遺傳發(fā)病機(jī)制體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過(guò)度破壞自身抗體致敏的血小板被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過(guò)度破壞CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞可直接破壞血小板體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，血小板生成不足自身抗體或細(xì)胞毒T細(xì)胞可損傷巨核細(xì)胞或抑制巨核細(xì)胞釋放血小板，造成ITP患者血小板生成不足CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞可通過(guò)抑制巨核細(xì)胞凋亡，使血小板生成障礙臨床表現(xiàn)起病形式成人一般起病隱匿，少數(shù)患者（主要是兒童）表現(xiàn)為急性起?。ㄒ酝Q急性ITP）出血傾向

出血為最主要的臨床表現(xiàn)，在部分患者可為唯一的臨床癥狀。多數(shù)表現(xiàn)為較輕而局限、易反復(fù)發(fā)生的皮膚、黏膜出血，如瘀點(diǎn)、紫癜、瘀斑、鼻出血、牙齦出血及外傷后止血不易等，月經(jīng)過(guò)多也較常見(jiàn)，嚴(yán)重內(nèi)臟出血較少見(jiàn)。但部分患者通過(guò)血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血小板減少，無(wú)出血癥狀出血癥狀一般與血小板計(jì)數(shù)負(fù)相關(guān)部分重度血小板減少患者無(wú)出血癥狀或僅輕度出血老年患者出血發(fā)生率明顯高于年輕患者

乏力血栓形成傾向血小板：①計(jì)數(shù)減少②平均體積增大③功能一般正常骨髓象：

①骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量增多或正常

②巨核細(xì)胞發(fā)育成熟障礙，表現(xiàn)為巨核細(xì)胞體積變小，胞

質(zhì)內(nèi)顆粒減少，幼稚巨核細(xì)胞增加③有巨核細(xì)胞形成的血小板顯著減少（﹤30%）

④紅系、粒系、單核系正常出血時(shí)間延長(zhǎng)血漿血小板生成素（TPO）水平與正常人無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異其他可有程度不等的正常細(xì)胞或小細(xì)胞低色素性貧血實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷疾病分期、分型新診斷的ITP：指確診后3個(gè)月以內(nèi)的所有ITP患者持續(xù)性ITP：指確診后3-12個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒(méi)有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過(guò)12個(gè)月的ITP患者重癥ITP：血小板＜10×109/L，出血癥狀難治性ITP：需同時(shí)滿足三個(gè)條件①脾切除無(wú)效或復(fù)發(fā)

②需治療以降低出血危險(xiǎn)

③除外其他原因至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常脾臟一般不增大骨髓巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)增多或正常，伴成熟障礙排除其它繼發(fā)性血小板減少癥診斷ITP的特殊檢查血小板抗體檢測(cè)：?jiǎn)慰狗@血小板抗原（MAIPA）法和流式微球法鑒別免疫性與非免疫性血小板減少血小板生成素（TPO）：不作為常規(guī)檢測(cè)，有助于鑒別ITP與不典型AA或低增生性MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷1、再生障礙性貧血2、脾功能亢進(jìn)3、急性白血病4、MDS5、SLE6、過(guò)敏性紫癜治療原則ITP患者血小板≥30×109/L，無(wú)出血表現(xiàn)，且不從事增加患者出血危險(xiǎn)的工作或活動(dòng)，發(fā)生出血的危險(xiǎn)性比較小，可不予治療，只予觀察和隨訪。若患者有出血癥狀，無(wú)論此時(shí)血小板減少程度如何，都應(yīng)該積極治療。治療原則有下述危險(xiǎn)因素增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可酌情給予治療：①年齡和患病時(shí)間，隨著患者年齡增加和患病時(shí)間

延長(zhǎng)，出血風(fēng)險(xiǎn)加大；②血小板功能缺陷；③凝血因子缺陷；④未被控制的高血壓；⑤外科手術(shù)或外傷；⑥感染；⑦必須服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等

抗凝藥物。治療原則在下列臨床過(guò)程中，血小板數(shù)的安全值分別為：①口腔科檢查：≥20×109/L；②拔牙或補(bǔ)牙：≥30×109/L；③小手術(shù)：≥50×109/L；④大手術(shù)：≥80×109/L；⑤自然分娩：≥50×109/L；⑥剖腹產(chǎn)：≥80×109/L。緊急治療

重癥ITP患者（血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L），伴活動(dòng)性出血或需要急診手術(shù)時(shí)，應(yīng)迅速提高患者血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L方案：血小板輸注IVIg[1.0g/(kg?d)×1～2天]和/或甲基強(qiáng)的松龍(1.0g/d×3天)促血小板生成藥物

重組人活化因子Ⅶ（rhFⅦa）ITP一線治療腎上腺糖皮質(zhì)激素：有效率約80%大劑量地塞米松：大劑量地塞米松40mg/d×4天治療初診ITP，無(wú)效患者可在半個(gè)月后重復(fù)一次

潑尼松：劑量從1.0mg/（kg?d）開(kāi)始，穩(wěn)定后劑量逐漸減少到5～10mg/d維持3～6月，潑尼松治療4周，仍無(wú)反應(yīng)，應(yīng)迅速減量至停用

注意監(jiān)測(cè)血糖變化，保護(hù)胃黏膜，補(bǔ)充鈣劑。靜脈輸注丙種球蛋白（IVIg）

400mg/(kg?d)×5天或1.0g/(kg?d)，用1天，嚴(yán)重者連用2

天，慎用于IgA缺乏患者、糖尿病和腎功能不全

ITP二線治療促血小板生成藥物：

重組人血小板生成素（rhTPO）艾曲波帕（Eltrombopag）

羅米司亭（Romiplostim）

此類藥物起效快（1?2周），但停藥后療效一般不能維持，需要進(jìn)行個(gè)體化的維持治療?？笴D20單克隆抗體（利妥昔單抗）脾切除32%sustainedresponsesurgicalriskpost-splenectomystate：感染、靜脈血栓形成其他治療環(huán)孢素A、達(dá)那唑、長(zhǎng)春堿類、硫唑嘌呤等。一、二線治療失敗的難治性ITP的治療

難治性ITP是指糖皮質(zhì)激素、IVIg和脾切除無(wú)效（包括不適合或不愿意脾切除的患者），仍需治療以維持安全的血小板水平的患者，其治療宜個(gè)體化可以選用下述非常規(guī)治療：環(huán)磷酰胺、聯(lián)合化療、嗎替麥考吩酯（驍悉）以及干細(xì)胞移植等，另外也可選擇中藥臨床試驗(yàn)ITP的療效判斷完全反應(yīng)（CR）：治療后血小板數(shù)≥100×109/L且沒(méi)有出血有效（R）：治療后血小板數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍