高磷血癥的危害和治療策略

高磷血癥的危害和治療策略內容繼發(fā)性甲旁亢的危害透析患者鈣磷水平調查繼發(fā)性甲旁亢的處理前言鈣磷代謝紊亂是慢性腎衰竭（CRF）病人的重要并發(fā)癥之一，它可發(fā)生在其早期，并貫穿在進行性腎臟功能喪失的過程中,且受到各種治療因素的影響大量的證據表明：CRF時的鈣磷代謝紊亂及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和異位鈣化與增加的發(fā)病率及死亡率相關繼發(fā)性甲旁亢發(fā)生機理41.CozzolinoM,etal.JAmSocNephrol.2001;12:2511-2516.2.MartinKJ,etal.JAmSocNephrol.2007;18:875-885.死亡率增加血磷升高導致CKD患者死亡風險增加5慢性腎臟病患者的死亡和心血管事件風險與血鈣和甲狀旁腺激素的水平無明顯相關，但與血磷升高水平呈顯著相關。該研究分別篩選了MEDLINE(1948-2010)和EMBASE(1947-2010)兩大數(shù)據庫中的文獻，符合標準的47項研究中的327644例患者進行薈萃分析。PalmerSC,etal.JAMA.2011;305(11):1119-1127.6血磷水平與透析患者全因死亡和心血管死亡風險顯著相關63.6-4.0＜1.61.6-2.02.1-2.52.6-3.03.1-3.54.1-4.54.6-5.05.1-5.55.6-6.06.1-6.56.6-7.07.1-7.57.6-8.08.1-8.58.6-9.09.1-9.59.6-10.0＞10.0死亡風險比0.511.522.53血磷水平(mg/dL)心血管死亡風險全因死亡風險925個透析中心、25588例終末期腎病患者、持續(xù)透析超過180天TentoriF,etal.AmJKidneyDis.2008;52(3):519-530.7CKD-MBD：血管鈣化與骨質疏松并存甲旁亢腎性骨病高磷、繼發(fā)性甲旁亢導致異位鈣化高磷、繼發(fā)性甲旁亢導致嚴重面部骨骼畸形持續(xù)降低血磷可顯著降低透析患者死亡風險11納入22937例血液透析患者的隊列研究，隨訪至少2年。旨在評估血液透析患者實驗室檢查指標(甲狀旁腺激素、鈣、磷)達標情況及其對死亡風險的影響。死亡相對危險(RR)≤3/12個月6/12個月9/12個月12/12個月血磷水平維持在3.5-5.5mg/dL的時間死亡風險下降38%DaneseMD,etal.ClinJAmSocNephrol.2008;3(5):1423-1429.持續(xù)降低血磷水平顯著降低透析患者死亡風險達38%12血磷的新靶目標KDOQI:CKD5期的血液透析或腹膜透析患者，血磷目標應為3.5-5.5mg/dL(1.13to1.78mmol/L)KDIGO:透析患者，應盡量將血磷維持在正常范圍內，正常范圍如下2.5-4.5mg/dL(0.81-1.45mmol/L)KDIGO血磷靶目標比KDOQI更嚴格12血PTHKDOQI:150－300pg/mlKDIGO:維持在正常值2－9倍（100－600pg/ml）內容繼發(fā)性甲旁亢的危害透析患者鈣磷水平調查繼發(fā)性甲旁亢的處理15中國透析患者礦物質和骨代謝紊亂：一項多中心研究XiangleiKong,LuxiaZhang,LingZhang,etal.BMCNephrology2012,13:116研究設計全國9個省份28家透析中心參與入組2074例持續(xù)透析治療的患者（連續(xù)透析最少3個月）血液透析治療患者1711例，腹膜透析治療患者363例入組時間：2006年1月到2006年6月檢測指標：血磷、血鈣和全段PTH水平16Kongetal.BMCNephrology2012,13:116.研究結果17中國患者血鈣、血磷和iPTH不達標患者均高于DOPPS研究HD：血液透析；DOPPS：透析預后與實踐研究，DOPPS3(2007年)，DOPPS4(2010年)Kongetal.BMCNephrology2012,13:116.*P＜0.01(HD組

vsDOPPS3和DOPPS4)***患者百分比(%)血鈣＞9.5mg/dl血磷＞5.5mg/dliPTH＞300pg/mlDOPPS3DOPPS4HD18瑞典法國加拿大日本澳大利亞/新西蘭意大利比利時德國美國英國西班牙中國4.64.84.84.74.95.05.15.25.35.75.56.2平均值(mg/dL)=DOPPS-4研究中各國透析患者血清磷情況與其他國家相比，我國血磷不達標患者比例最高，平均血磷水平最高血清磷不達標患者比例(%)背景礦物質代謝紊亂指南：2003年KDOQI指南—骨代謝疾病2009年KDIGO指南—CKD-MBD兩個指南在CKD礦物質和骨異常診斷和評估上存在較大的差異浙江省K/DIGO指南問卷調查2013年浙江省61家綜合性醫(yī)院

問卷調查結果117醫(yī)院蒼南縣人民醫(yī)院海寧市人民醫(yī)院杭州市第二人民醫(yī)院杭州市第三人民醫(yī)院杭州市第一人民醫(yī)院杭州市紅十字會醫(yī)院杭州市中醫(yī)院蕭山第一醫(yī)院湖州第一人民醫(yī)院湖州市中醫(yī)院湖州中心醫(yī)院嘉興第二醫(yī)院嘉興第一醫(yī)院嘉興市中醫(yī)院金華人民醫(yī)院金華中心醫(yī)院蘭溪中醫(yī)院樂清人民醫(yī)院樂清市中醫(yī)院麗水市中醫(yī)院麗水中心醫(yī)院臨安人民醫(yī)院寧波市第二醫(yī)院寧波市鄞州二院平陽縣人民醫(yī)院平陽縣中醫(yī)院瑞安人民醫(yī)院上虞中醫(yī)院紹興市第二醫(yī)院紹興市人民醫(yī)院紹興縣中醫(yī)院臺州第一人民醫(yī)院臺州恩澤醫(yī)療中心臺州市三醫(yī)院臺州醫(yī)院臺州中心醫(yī)院桐鄉(xiāng)市人民醫(yī)院溫嶺人民醫(yī)院溫嶺中醫(yī)院溫州市人民醫(yī)院溫州市中心醫(yī)院溫州市中醫(yī)院溫州醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院溫州中西醫(yī)結合醫(yī)院溫州中心醫(yī)院永嘉人民醫(yī)院余杭區(qū)第三醫(yī)院余杭區(qū)第一醫(yī)院余姚中醫(yī)院長興縣人民醫(yī)院長興縣中醫(yī)院浙江大學附屬第二醫(yī)院浙江大學附屬第一醫(yī)院浙江省立同德醫(yī)院浙江省人民醫(yī)院浙江省中醫(yī)院浙江醫(yī)院諸暨人民醫(yī)院諸暨市中醫(yī)院參加CKD-MBD調查問卷各級醫(yī)院比例各級醫(yī)院HD和PD患者數(shù)2011年浙江省維持性血液透析患者的血磷狀況

K/DIGO血磷（HD）HD例數(shù)5339比例正常145427.2高磷(>1.45mmol/L)362267.9%低磷2634.9血磷K/DIGO（HD）HD例數(shù)(共7184)比例正常（0.81－1.45mmol/L）243934.0%高磷（>1.45mmol/L）425359.2%低磷（<0.81mmol/L）3374.7%2013年浙江省維持性血液透析患者的血磷狀況血磷K/DOQI（HD）HD例數(shù)(共7184)比例正常（0.87－1.78mmol/L）343147.8%高磷（>1.78mmol/L）328045.7%低磷（<0.87mmol/L）4456.2%2013年浙江省血磷控制狀況優(yōu)于2011年血磷K/DIGO（PD）PD例數(shù)(共2649)比例正常（0.81－1.45mmol/L）113242.7%高磷（>1.45mmol/L）137051.7%低磷（<0.81mmol/L）1164.4%2013年浙江省腹膜透析患者的血磷狀況血磷K/DOQI（PD）PD例數(shù)(共2649)比例正常（0.87－1.78mmol/L）160960.7%高磷（>1.78mmol/L）85632.3%低磷（<0.87mmol/L）1385.2%腹透患者血磷狀況優(yōu)于血透患者血磷K/DIGO例數(shù)(共9833)比例正常（0.81－1.45mmol/L）357136.3%高磷（>1.45mmol/L）562357.2%低磷（<0.81mmol/L）4534.6%2013年浙江省所有透析患者的血磷狀況血磷K/DOQI例數(shù)(共9833)比例正常（0.87－1.78mmol/L）504051.3%高磷（>1.78mmol/L）413642.1%低磷（<0.87mmol/L）5835.9%血鈣（HD）HD例數(shù)(共7184)比例<2.1mmol/L178424.8%2.1-2.54mmol/L394554.9%2.54-2.8mmol/L105114.6%>2.8mmol/L2463.4%2013年浙江省透析患者的血鈣狀況血鈣（PD）PD例數(shù)(共2649)比例<2.1mmol/L51019.2%2.1-2.54mmol/L136351.5%2.54-2.8mmol/L50919.2%>2.8mmol/L1023.9%iPTH（HD）HD例數(shù)(共7184)比例<150pg/L131318.2%150-300pg/L236933.0%300-600pg/L203028.3%>600pg/L117816.4%2013年浙江省透析患者的iPTH狀況iPTH（PD）PD例數(shù)(共2649)比例<150pg/L55921.1%150-300pg/L99237.4%300-600pg/L66425.1%>600pg/L39514.9%磷結合劑使用情況高磷血癥發(fā)生率高血磷>1.45mmol/L，占57.2%血磷>1.78mmol/L，占42.1%磷結合劑以碳酸鈣為主，占72%浙江省CKD-MBD調查結果分析內容繼發(fā)性甲旁亢的危害透析患者鈣磷水平調查繼發(fā)性甲旁亢的處理繼發(fā)性甲旁亢的治療原則降低血磷限制磷的攝入(600～1000mg/d)使用磷結合劑充分透析,改善血液凈化方式糾正低血鈣1,25-(OH)2D3的合理應用甲狀旁腺組織局部注射:溉純(calcijeet)或無水酒精

甲狀旁腺手術切除術加自體種植適應于1.經藥物沖擊治療仍不能控制的嚴重病例2.甲狀旁腺增生過大或結節(jié)形成3.藥物治療過程中出現(xiàn)頑固高血鈣、轉移性鈣化33透析患者高磷血癥治療的“3D”原則33

Diet低磷飲食

Dialysis規(guī)律性透析，每周3次

Drugs使用磷結合劑治療蛋白質攝入量與磷攝入量的大致對應情況34蛋白質攝入量(g/天)磷攝入量(mg/天)磷攝入量(mg)=78mg+蛋白攝入量（g）×11.8mgKalantar-ZadehK,etal.ClinJAmSocNephrol.2010;5(3):519-530.食物中磷的種類影響其攝入35在人們日常食用的食物中，磷的種類分兩大類：有機磷：動物蛋白：如肉類、蛋類及乳制品植物蛋白：如豆類(肌醇六磷酸鹽，也叫植酸鹽)

無機磷：食品添加劑Kalantar-ZadehK,etal.ClinJAmSocNephrol.2010;5:519-530.不能完全被水解，有40%-60%的磷被吸收容易被水解，有90%-100%的磷被吸收通過限制蛋白質攝入控制血磷可能

弊大于利36ShinabergerCS,etal.AmJClinNutr.2008;88:1511-18.死亡風險比蛋白質攝入血磷蛋白質攝入血磷(參考值)蛋白質攝入血磷蛋白質攝入血磷死亡風險降低死亡風險增加最小程度校正病例混合校正ThirteenotherwisestableMHDpatientswithserumphosphorus4.0mg/dlagreedtoconsumeeightounces(225g)ofpasteurisedliquideggwhitesonemealperdayforsixweeks.Recipesweresuggestedtoimprovedietvariety.食雞蛋白控制血透病人的血磷的前瞻性研究TaylorL.M.JournalofRenalCare37(1),16-24.201138常規(guī)透析不足以保持血磷平衡38每周經食物攝入磷16300mg*每天按攝入磷900mg計算經胃腸道吸收4095mg2205mg經糞便排出65%**被吸收22700mg***每周透析3次，每次按清除磷900mg計算21395mg每周蓄積體內1.NKF.AmJKidneyDis.2003;42(4Suppl3):S1-201.2.CozzolinoM,etal.ExpertOpinPharmacother.2012;13(16):2337-53.*KDOQI指南對CKD患者飲食中磷的建議：800-1000mg/天**人體對食物中磷的吸收率在40%-100%之間***一次透析可清除體內的磷800-1000mg各種透析方案磷清除量比較39KuhlmannMK.BloodPurif.2010;29(2)137-44.SDHD：每日短期血透；NHD：夜間血液透析；HDF：血液透析濾過；APD：自動化腹膜透析；CCPD：連續(xù)性周期腹膜透析；CAPD：連續(xù)性非臥床腹膜透析除夜間血液透析(NHD)外，其他透析治療均不能保持血磷平衡指南建議--使用磷結合劑控制血磷40CKD3-5期和5D期患者建議使用磷結合劑控制血磷KDIGOCKD-MBDWorkGroup.KidneyInt.2009;76(Suppl113)S1-130.41降磷藥物使用比例高磷血癥的危害1鈣磷處理優(yōu)先于PTH2PTX手術“失”2232013DOPPS臨床常用的磷結合劑含鋁磷結合劑，氫氧化鋁，由于鋁在人體蓄積易導致鋁中毒，目前已很少使用。含鈣磷結合劑，碳酸鈣、醋酸鈣，有增加血管鈣化風險，使用受限制。非鋁非鈣類磷結合劑，如碳酸鑭、司維拉姆，不含鋁和鈣元素，是高磷血癥患者的新選擇。1.含鋁的磷結合劑鋁的累積蓄積相關毒性骨病癡呆（鋁性腦?。?/p>

EPO耐受的貧血鋁與骨的化學結合干擾了骨細胞的活性鋁作用于鈣三醇和PTH，導致低轉化性骨病引起嚴重的骨痛磷結合劑含鋁的磷結合劑有效、短期迅速降磷鋁中毒：貧血、骨病、中樞神經系統(tǒng)損害基本淘汰，僅作短期治療腦部病變&癡呆小細胞性貧血軟骨病磷結合劑2.含鈣磷結合劑如碳酸鈣、醋酸鈣、葡萄糖酸鈣，開同目前常用的磷結合劑鈣負荷過重容易出現(xiàn)轉移性的鈣化醋酸鈣和鋁結合劑在降低腸道吸收磷方面比碳酸鈣更有效。KDIGO指南建議在下列病人中限制鈣的使用KDIGOCKD-MBD指南建議在這類病人中限制鈣的使用持續(xù)或反復高鈣血癥動脈鈣化持續(xù)的低PTH血癥無動力型骨病KDIGOCKD-MBDWorkgroup,KidneyIntSuppl2009;(113):S1-130磷結合劑3不含鈣和鋁新型磷結合劑如

Sevelamerhydrochloride(Renagel?,PB-94)Sevelamer，以離子鍵和氫鍵的方式與磷結合，進食時服用，同時具有降低膽固醇的作用其它不含鈣或磷的結合劑：碳酸鑭，各種鐵鹽司維拉姆多丙稀胺：鹽酸司維拉姆、碳酸司維拉姆不增加血鈣和鋁濃度，降低TC、LDL及心血管事件降磷作用與含鈣的磷結合劑相當缺點磷結合力受PH影響：鹽酸司維拉姆在pH7時藥效最佳,pH值較低時,其結合磷酸鹽的潛能顯著減低治療所需劑量較大：要達到有效劑量，每天需服用9-12片大劑量的司維拉姆能顯著降低脂溶性維生素A、D、E、K的吸收代謝性酸中毒(鹽酸司維拉姆)福斯利諾

（碳酸鑭）作用機理三價硬酸性陽離子

–對磷酸具有高度親和力La3+CO32–CO32–CO32–La3+PO43–PO43–+PO43–La3+PO43–La3++CO32–CO32–CO32–可溶性產物

=[La3+][PO43–]=2.00x10–26不可溶的磷酸鹽經腸道排出體外碳酸鑭（福斯利諾?）作用機制和安全性501.PersyVP,etal.SeminDial.2006;19:195-199.2.HutchisonAJ,etal.NephronClinPract.2008;110(1):c15-c23.3.HutchisonA,etal.NephronClinPract.2005;100(1);C8-c19.使用磷結合劑顯著增加透析患者生存率51納入10044例透析患者的前瞻性隊列研究，采用Cox比例風險模型分析接受磷結合劑和不接受磷結合劑治療患者的1年全因死亡率。使用磷結合劑治療顯著增加透析患者生存率達25%生存率(%)P＜0.0001使用磷結合劑治療的患者未使用磷結合劑治療的患者生存率增加25%隨訪時間(天)IsakovaT,etal.JAmSocNephrol.2009;20:388-396.磷結合劑治療降低全因/心血管死亡風險單變量分析顯示：接受磷結合劑治療的患者全因死亡風險下降53%，心血管死亡風險下降42%。多變量分析顯示：接受磷結合劑治療的患者全因死亡風險下降41~29%，心血管死亡風險下降25~22%。分析模式全因死亡心血管死亡患者數(shù)風險比下降患者數(shù)風險比下降單變量629753%629742%模式1(一般+人口學特征)591241%518125%模式2(模式1+治療方案)566637%488524%模式3(模式1+模式2+生化參數(shù))527629%453122%Cannata-AndíaJB,etal.KidneyInt.2013.[Epubaheadofprint]糾正低血鈣，防止高血鈣低血鈣補充含鈣制劑VitD3相對高的含鈣透析液高血鈣

當血鈣>10.2mg/dl（2.62mmol/L）時需治療減少鈣鹽攝入減少與停用含鈣制劑減少與停用活性VitD制劑使用低鈣透析液（1.25mmol/L）1,25-(OH)2D3的合理應用

SHPT應早期監(jiān)測，早期治療，當GFR<60ml/min時應開始ROD的評價。

CKD的不同分期，對PTH有不同的目標范圍，要選用不同的治療方法。以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P在合適的目標范圍，避免不良反應。活性VitD使用方法小劑量持續(xù)療法主要適用于CKD3、4期,輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug，每天1次，口服活