調(diào)脂治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)幻燈片

調(diào)脂治療的重點(diǎn)與難點(diǎn)問(wèn)題主要內(nèi)容一、調(diào)脂治療的重點(diǎn):高危患者-早期、強(qiáng)化 治療二、調(diào)脂治療的難點(diǎn):

1）糖尿病患者調(diào)脂治療

2）特殊性脂質(zhì)異常的處理

3）他汀類(lèi)藥物的安全性問(wèn)題

4）聯(lián)合用藥中的問(wèn)題

5）提升治療達(dá)標(biāo)率

高?；颊叩脑缙?、強(qiáng)化治療

一、調(diào)脂治療的重點(diǎn):確定高危病人有多重危險(xiǎn)因素的病人冠心病及冠心病等危癥急性冠脈綜合征冠脈血管重建術(shù)后ACS患者有多個(gè)不穩(wěn)定斑塊血管造影和IVUS顯示的典型的多個(gè)不穩(wěn)定斑塊。罪犯血管為左前降支的堵塞部分（A.箭頭所指為管腔）；IVUS在（B）和（C）又發(fā)現(xiàn)2個(gè)破裂斑塊。Rioufoletal,Circulation2002;106:804-808.NCEPATPIII新報(bào)告強(qiáng)調(diào):

高危病人強(qiáng)化降脂190mg/dL(160-190mg/dL；可選考慮降LDL藥物160mg/dL<160mg/dL低危：0－1危險(xiǎn)因素160mg/dL130mg/dL<130mg/dL中等風(fēng)險(xiǎn)：2＋危險(xiǎn)因素（10年風(fēng)險(xiǎn)<10%）130mg/dL(100-129md/dL;可選考慮藥物)130mg/dL#<130mg/dL(可選目標(biāo)：<100mg/dL)中等高危：2＋危險(xiǎn)因素（10年風(fēng)險(xiǎn)10－20％）100mg/dL(<100mg/dL;可選考慮藥物)100mg/dL#<100mg/dL(可選目標(biāo)：<70mg/dL，尤其是極高?；颊?高危：CHD或CHD等危癥（10年風(fēng)險(xiǎn)>20%）考慮藥物治療開(kāi)始TLCLDL-C目標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別#對(duì)于高危和中等高危患者，只要存在生活方式相關(guān)的危險(xiǎn)因素，就應(yīng)考慮TLC，而無(wú)論LDL水平如何NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39NCEP新報(bào)告提示：

強(qiáng)化治療－降膽固醇治療的新趨勢(shì)極高危病人可以選擇的LDL-C目標(biāo)為70mg/dL(1.8mmol/L)當(dāng)在高?；蛑械雀呶；颊呤褂媒礚DL藥物治療時(shí)，建議治療強(qiáng)度至少應(yīng)達(dá)到將LDL-C水平降低30％－40％（標(biāo)準(zhǔn)劑量）。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39在AMI24小時(shí)內(nèi)用他汀可使早期死亡率減半國(guó)家心肌梗死注冊(cè)300823例AMI病人,根據(jù)病人服用他汀情況,將病人分為四組: 1組:AMI入院前接受他汀治療,入院后仍繼續(xù)(17118人)

2組:在入院24小時(shí)內(nèi)新開(kāi)始他汀治療(21978人) 3組:未早期接受他汀治療(126128人) 4組:中斷他汀治療(9411人)比較各組病人住院期間事件的發(fā)生率 死亡危險(xiǎn): 1組:5.3% 2組:4.0% 3組:15.4% 4組:16.5%早期應(yīng)用能夠他汀心源性性休克、心律失常、心臟停搏以及心臟破裂的危險(xiǎn)性也降低可能機(jī)制：減少在缺血心肌的炎癥細(xì)胞聚集、氧化應(yīng)激和單核細(xì)胞附著等AmJCardiol2005,96:611高危患者（ACS）早期強(qiáng)化他汀治療的意義1)穩(wěn)定斑塊

2)逆轉(zhuǎn)斑塊

3)減少心血管事件作用主要源于他汀降低LDL-C的作用，部分源于抗炎、抗氧化、抗栓作用。GAIN（德國(guó)阿托伐他汀IVUS）研究131名PCI后患者隨機(jī)接受阿托伐他汀20-80mg/日與常規(guī)治療一年阿托伐他汀LDL-C降低42%(平均劑量36mg/天），常規(guī)治療組降低16%阿托伐他汀組斑塊體積縮小，而且hyperechogenicity（高回聲）指數(shù)增加（提示斑塊密度和纖維組織增加）SchartlMetal,Circulation2001;104:387-392.PeterLibbyetal,AmJcadiol2003;91(suppl):4B-8B.PlaqueVolumeHyperechogenicityHypoechogenicityp=NSp=.02p=NS“立普妥組斑塊高回聲的變化意味著斑塊組成的改變，而這種改變可能減少斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn).”GAIN研究顯示：立普妥能夠延緩斑塊的進(jìn)展和穩(wěn)定斑塊

（3DIVUS)

Source:SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.治療12月后的改變(%)AtorvastatinUsualCare立普妥組：LDL-C，15586mg/dL常規(guī)治療組：LDL-C，166140mg/dL阿托伐他汀(立普妥)20mg逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68ESTABLISH研究:ACS病人早期他汀治療(日本)

6個(gè)月間平均百分比改變p<0.0001N:70人ESTABLISH:對(duì)照組的典型IVUS影像基線(xiàn)斑塊面積7.6mm26個(gè)月后斑塊面積9.0mm2ESTABLISH：立普妥20mg組的典型IVUS影像基線(xiàn)斑塊面積8.6mm26個(gè)月后斑塊面積6.4mm2

MIRACL:填補(bǔ)治療空白的研究急性冠脈事件MIRACL4S3AFCAPS/TexCAPS/

WOSCOPSCARE1/LIPID24個(gè)月無(wú)CAD病史不穩(wěn)定CAD隨機(jī)化原則:

24–96小時(shí)3個(gè)月t=06個(gè)月隨機(jī)化原則:

CARE-3–20個(gè)月

LIPID-3–36個(gè)月隨機(jī)化原則

>6個(gè)月穩(wěn)定CAD一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.隨訪(fǎng)時(shí)間:

15.0年;26.1年;35.4年.MIRACL結(jié)果：阿托伐他?。⑵胀祝?qiáng)化治療僅16周即顯著減少心血管事件P=0.048阿托伐他汀80mg安慰劑0510150481216從雙盲研究開(kāi)始到發(fā)生事件的時(shí)間(周)16％累積事件發(fā)生率（％）主要終點(diǎn)事件發(fā)生率SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.曲線(xiàn)在1個(gè)月就分離立普妥80mg組： 124（3.2）72（1.9）安慰劑組： 124（3.2）

135（3.5）患者群：N:3086患者有不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波急性心肌梗死入院后24-96小時(shí)內(nèi)隨機(jī)分組PRavastatinOr

AtorVastatinEvaluation

and

InfectionTherapy

(TIMI22)普伐他汀、阿托伐他汀治療評(píng)估和抗感染治療ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10PROVEIT結(jié)果:阿托伐他汀（立普妥）

強(qiáng)化治療組主要終點(diǎn)16%0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730隨訪(fǎng)月數(shù)16％P=0.005立普妥80mg降至62mg/dL普伐他汀40mg降至95mg/dLChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.曲線(xiàn)很早就分離，并且獲益持續(xù)到研究結(jié)束PROVE-IT研究結(jié)果30天90天180天隨訪(fǎng)結(jié)束危險(xiǎn)性降低17％18％14％16％0.50.751.01.251.5阿托伐他汀更好普伐他汀更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.阿托伐他汀(立普妥)強(qiáng)效降脂在30天時(shí)即可出現(xiàn)臨床獲益早期、持續(xù)地降低LDL-C至顯著低于目前治療目標(biāo)值的水平（立普妥?組：LDL-C中位數(shù)水平降至62mg/dl）能使這些患者獲益。2004年8月ESC會(huì)議上

公布了AtoZ研究Z部分的結(jié)果支持高危病人強(qiáng)化降脂不同他汀的強(qiáng)化降脂療效和安全性可能存有差異未達(dá)顯著性，但有趨勢(shì)（降低11％）0152010504812162024患者數(shù)辛伐他汀40/80mg/d安慰劑＋辛伐他汀20mg/d2265203919501855163213771020223220041904180815711331979累積事件發(fā)生率（％）HR=0.89（95％CI，0.76-1.04）；P=0.14安慰劑＋辛伐他汀20mg/d辛伐他汀40/80mg/ddeLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316RR=16.7%RR=14.4%一級(jí)終點(diǎn)(CV死亡\MI\再發(fā)ACS\卒中)對(duì)ACS患者強(qiáng)化降脂研究的比較009肌病事件＃16NA11研究后期&18^16*0

*研究早期事件降低（％）383417對(duì)照組間C-RP降低差值（％）28NA15研究后期336362研究早期*對(duì)照組間LDL-C降低差值(mg/dl)416230864497進(jìn)入隨機(jī)分組的患者數(shù)PROVEIT3MIRACL2AtoZ1*隨機(jī)分組后120天測(cè)量，^隨機(jī)分組后90天測(cè)量，&研究結(jié)束時(shí)測(cè)量，＃CK升高超過(guò)10倍正常上限1deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316.2KindyS,etal.Circulation.2003;108:1560-1566.3CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504.ACS患者早期強(qiáng)化他汀治療的意義ACS患者常常有多個(gè)不穩(wěn)定斑塊強(qiáng)化他汀治療可穩(wěn)定斑塊、降低再發(fā)事件、阻斷/逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展其作用主要來(lái)源于他汀降低LDL-C的作用，部分來(lái)源與其抗炎、抗氧化、抗栓，達(dá)到穩(wěn)定斑塊作用Schwartzetal,AHeartJ.2005;149:377-340.相對(duì)危險(xiǎn)性下降RIKS-HIA--Cox回歸分析

他汀及/或14天內(nèi)進(jìn)行血管再通術(shù)比較心梗后的死亡率(14-365天，n=19,305)40040030030020020010010000CumulativeprobabilityofdeathCumulativeprobabilityofdeath.05.05.04.04.03.03.02.02.01.010.000.00None(12,313)只有他汀治療(4,707)14天內(nèi)進(jìn)行血管再通術(shù)(1,525)14天內(nèi)進(jìn)行血管再通術(shù)他汀治療*(760)34%(p<0.001)46%(p<0.001)64%(p<0.001)AdaptedfromStenestrandUetalJAMA2001;285(4):430-436;StenestrandUetalXXIIEuropeanSocietyofCardiologyAnnualCongress.Amsterdam,August26–30,2000.(天)1、糖尿病患者調(diào)脂治療

2、特殊性脂質(zhì)異常的處理

3、他汀類(lèi)藥物的安全性問(wèn)題

4、聯(lián)合用藥中的問(wèn)題

5、提升治療達(dá)標(biāo)率

二、調(diào)脂治療的難點(diǎn)難點(diǎn)1、糖尿病血脂異常的處理（高TG/低HDL–C）治療的首要目標(biāo)是降低LDL-C減輕體重，增加體力活動(dòng)(如果存在代謝綜合征)非HDL-C是治療的次級(jí)目標(biāo)

(如TG2.3mmol/L,200mg/dl)可考慮應(yīng)用貝特或煙酸類(lèi)

(對(duì)于冠心病或冠心病等危癥)難點(diǎn)2.1甘油三酯輕中度升高的處理TG200~499mg/dL(2.26~5.63mmol/L)主要目標(biāo)：LDL-C達(dá)標(biāo)非-HDL膽固醇:次級(jí)目標(biāo)非-HDL膽固醇=VLDL-C+LDL-C

=(總膽固醇–HDL-C)非-HDL膽固醇目標(biāo)值:

LDL-C目標(biāo)值+30mg/dLNCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.難點(diǎn)2.2甘油三酯極度升高的處理

NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.治療極高TG500mg/dL(5.64mmol/L)治療的目標(biāo):預(yù)防急性胰腺炎通常需服用貝特類(lèi)或煙酸類(lèi)盡快降低TG難點(diǎn)2.3低HDL-C患者的處理HDL-C<40mg/dL(1.03mmol/L)的處理治療的首要目標(biāo)是LDL-C達(dá)標(biāo)減輕體重，增加體力活動(dòng)(如果存在代謝綜合征)非-HDL-C是治療的次級(jí)目標(biāo)(如果TG200mg/dL)可考慮他汀類(lèi)合用貝特類(lèi)或煙酸類(lèi)

(對(duì)于冠心病或冠心病等危癥)NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.難點(diǎn)3.他汀類(lèi)藥物的安全性問(wèn)題他汀類(lèi)藥物不會(huì)增加癌癥的發(fā)生率

(AmJMed.2001;110:716-723)不會(huì)增加其他非心血管疾病常見(jiàn)的不良反應(yīng)：消化道癥狀(惡心、腹脹等）嚴(yán)重的少見(jiàn)不良反應(yīng)：轉(zhuǎn)氨酶升高(2%)肌?。?/1000）橫紋肌溶解癥（1~2/10萬(wàn)患者，<1/100萬(wàn)處方）他汀類(lèi)藥物的少見(jiàn)不良反應(yīng)轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限3倍的發(fā)生率大約為1%，與劑量有關(guān)應(yīng)該停止用藥，通常在2-3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)至原來(lái)水平

轉(zhuǎn)氨酶升高多為一過(guò)性，持續(xù)性升高的不超過(guò)1.2%,導(dǎo)致停藥的約為0.7%肌毒性表現(xiàn)為肌痛或肌無(wú)力，并伴有CK升高至正常上限10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，可測(cè)得增高的他汀類(lèi)藥物濃度肌病發(fā)生率0.1%，與劑量有關(guān)如肌病未及時(shí)發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，可導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭及時(shí)停藥，可以逆轉(zhuǎn)降脂藥物的肌病發(fā)生率 最近丹麥學(xué)者進(jìn)行英國(guó)人隊(duì)列研究隊(duì)列（1991-1997年）：17,219例病人至少接受一次降脂藥處方；28,974例高脂血癥，但未予治療；50,000人選自一般人群，無(wú)高脂血癥結(jié)果：服藥組的肌病患病率為每萬(wàn)人年2.3例一般人群和高脂血癥未治療組分別為0.2例和0例口服貝特類(lèi)者發(fā)生肌病的危險(xiǎn)最大，42.2倍于不服者；他汀發(fā)生率為不服者的7.6倍Epidemiology.2001Sep;12(5):565-9.

020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀嚴(yán)重不良事件報(bào)告/百萬(wàn)處方140160Circulation.2005;111:3051-3057

嚴(yán)重不良事件：報(bào)告的致死性、具有嚴(yán)重生命危險(xiǎn)的事件或?qū)е禄颊咦≡褐委煹氖录?。他汀?lèi)藥物嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低新近發(fā)表在《CIRCULATION》雜志上關(guān)于常用他汀不良事件報(bào)告的文章指出：

051015202530瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀肝臟不良事件報(bào)告/百萬(wàn)處方3540Circulation.2005;111:3051-3057他汀類(lèi)藥物肝臟不良事件發(fā)生率低肝臟不良事件：報(bào)告的肝臟不良事件。

0204060瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀非橫紋肌溶解的肌肉不良事件報(bào)告/百萬(wàn)處方80100Circulation.2005;111:3051-3057他汀類(lèi)肌肉不良事件發(fā)生率低非橫紋肌溶解的肌肉不良事件：肌痛、肌病、明顯CK升高，不包括橫紋肌溶解事件。0123456瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀蛋白尿不良事件報(bào)告/百萬(wàn)處方Circulation.2005;111:3051-3057他汀類(lèi)蛋白尿不良事件發(fā)生率低蛋白尿不良事件：報(bào)告的蛋白尿和腎病事件。降脂藥物使用期間的安全性監(jiān)測(cè)依據(jù)病人臨床狀況選擇起始劑量，首次用藥4~8周復(fù)查安全性指標(biāo)（AST/ALT和CK）和血脂。以后每3~6個(gè)月再?gòu)?fù)查上述指標(biāo);如果能達(dá)到要求，改為每6~12月復(fù)查一次。如AST/ALT超過(guò)正常上限3倍，應(yīng)暫停給藥。在用藥過(guò)程中應(yīng)詢(xún)問(wèn)病人有無(wú)肌痛、肌壓痛、肌無(wú)力、乏力和發(fā)熱等癥狀，血CK升高超過(guò)正常上限5倍應(yīng)停藥。用藥期間如有其他可能引起肌溶的急性或嚴(yán)重情況，如敗血癥、創(chuàng)傷、大手術(shù)、低血壓和抽搐等，應(yīng)暫停給藥。他汀類(lèi)藥物與其他藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)他汀很少與其他藥物發(fā)生相互作用。所有目前上市的他汀類(lèi)藥物所引起這種副作用的可能性是相似的。

《關(guān)于他汀類(lèi)藥物使用及其安全性的臨床建議》

——美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)國(guó)立心肺血液研究所 （ACC/AHA/NHLBI）Circulation.2002Aug20;106(8):1024-8.難點(diǎn)4、聯(lián)合用藥的問(wèn)題降低LDL-C的附加作用他汀類(lèi)+膽酸螯合劑(BAS)他汀類(lèi)+膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)他汀類(lèi)+膽酸螯合劑或依折麥布+煙酸降低顯著升高的甘油三酯貝特類(lèi)+煙酸貝特類(lèi)或煙酸+魚(yú)油貝特類(lèi)+煙酸+魚(yú)油混合性血脂異常的治療作用他汀類(lèi)+貝特類(lèi)或煙酸BAS或依折麥布+煙酸或貝特類(lèi)他汀類(lèi)與貝特類(lèi)或煙酸合用的注意事項(xiàng)

使用小劑量他汀避免用于腎功能不全者（Cr>2.0mg/dL)

避免與如下藥物同用環(huán)孢霉素依曲康唑，酮康唑紅霉素，克拉霉素蛋白酶抑制劑胺碘酮維拉帕米避免用于>70歲老年人，特別是女性不與吉非貝齊合用

難點(diǎn)5、臨床實(shí)踐中如何提高降脂達(dá)標(biāo)率

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