細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病演示

（優(yōu)選）細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病當(dāng)前1頁，總共112頁。病理生理學(xué)

（Pathophysiology）

第十一章細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病2

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前2頁，總共112頁。3增殖

分化凋亡

細(xì)胞當(dāng)前3頁，總共112頁。4第一節(jié)細(xì)胞增殖異常與疾病

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前4頁，總共112頁。5主要內(nèi)容細(xì)胞周期的概述細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前5頁，總共112頁。6細(xì)胞增殖多階段、多因素參與有序的調(diào)節(jié)過程1953年Havard和Palw：細(xì)胞周期

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)【細(xì)胞增殖】

細(xì)胞分裂和再生的過程。

細(xì)胞通過分裂進(jìn)行增殖，把遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。當(dāng)前6頁，總共112頁。7細(xì)胞周期概念：增殖細(xì)胞從上一次分裂結(jié)束到下一次分裂終了的間隔時(shí)間（細(xì)胞增殖周期）分期（時(shí)相特點(diǎn)）G1期（firstgapphase，DNA合成前期）S期（syntheticphase，DNA合成期）G2期（secondgapphase，DNA合成后期）M期（mitoticphase，有絲分裂期）

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前7頁，總共112頁。8細(xì)胞周期分期

M-期有絲分裂胞質(zhì)分裂間期G1=M和S期間的間隔S=DNA和中心體復(fù)制G2=S和M期間的間隔當(dāng)前8頁，總共112頁。9分裂間期

前期

前中期

中期

后期

末期

胞質(zhì)分裂期

有絲分裂當(dāng)前9頁，總共112頁。10細(xì)胞周期分類（增殖特性）周期性細(xì)胞（連續(xù)分裂細(xì)胞）：表皮、骨髓細(xì)胞

（洗發(fā)水廣告→去頭屑？小腸微絨毛）G0期細(xì)胞（休眠細(xì)胞）：肝、腎細(xì)胞終端分化細(xì)胞（不分裂細(xì)胞）：神經(jīng)、心肌細(xì)胞

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前10頁，總共112頁。11細(xì)胞周期特點(diǎn)單向性：細(xì)胞沿G1→S→G2→M方向推進(jìn)檢查點(diǎn)(Checkpoint)：各時(shí)相交叉處決定細(xì)胞周期是否繼續(xù)（Arrest）階段性：細(xì)胞可因某種原因而在某時(shí)相停滯待條件合適后重新活躍到下一時(shí)相細(xì)胞微環(huán)境：細(xì)胞外信號、條件等

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前11頁，總共112頁。12主要內(nèi)容細(xì)胞周期的概述細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前12頁，總共112頁。13“fortheirdiscoveriesofkeyregulatorsofthecellcycle”

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2001LelandH.Hartwell

R.Timothy(Tim)Hunt

SirPaulM.Nurse

USAUnitedKingdomUnitedKingdomFredHutchinsonCancerResearchCenter

Seattle,WA,USAImperialCancerResearchFund

London,UnitedKingdomImperialCancerResearchFund

London,UnitedKingdomb.1939b.1943b.1949當(dāng)前13頁，總共112頁。14細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控誘導(dǎo)增殖信號：GF→cyclin/CDK↑，CKI↓→細(xì)胞增殖↑抑制增殖信號：TGF-β→cyclin/CDK↓，CKI↑→細(xì)胞增殖↓

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前14頁，總共112頁。15細(xì)胞周期的調(diào)控

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前15頁，總共112頁。16細(xì)胞周期自身調(diào)控周期素細(xì)胞周期素依賴性激酶細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子細(xì)胞周期檢查點(diǎn)

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前16頁，總共112頁。17周期素（cyclin）

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)各時(shí)相cyclin的表達(dá)和相對濃度G0G1SG2MG1SG2MG0DEAB當(dāng)前17頁，總共112頁。18周期素（cyclin）

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)

cyclinCDKCyclin－CDK調(diào)節(jié)亞單位催化亞單位當(dāng)前18頁，總共112頁。19細(xì)胞周期自身調(diào)控周期素細(xì)胞周期素依賴性激酶細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子細(xì)胞周期檢查點(diǎn)

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前19頁，總共112頁。20細(xì)胞周期素依賴性激酶（CDK）

CDK絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶CDK家族：CDKl～9CDK的調(diào)控活化：CyclinCDK活化激酶（CAK）CDK自身的磷酸化滅活：CKI/泛素化（ubiquitin）降解

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前20頁，總共112頁。21CDK的活化

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前21頁，總共112頁。22

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)cyclin＋CKICDKCyclin-CDK（調(diào)控）競爭性結(jié)合抑制CDK活性調(diào)節(jié)亞單位催化亞單位CDK的滅活

當(dāng)前22頁，總共112頁。23CDK的滅活

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前23頁，總共112頁。24細(xì)胞周期自身調(diào)控周期素細(xì)胞周期素依賴性激酶細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子細(xì)胞周期檢查點(diǎn)

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前24頁，總共112頁。25細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子（CKI）

Ink4（Inhibitorsofkinase4）Kip（kinaseinhibitoryprotein，Kip）Cip（cdk-interactingprotein1）Waf（wild-typep53activatedfragment1）

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前25頁，總共112頁。26Ink4CDK4的抑制蛋白

p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d等抑制CDK4活性特異地與CDK4/6結(jié)合防止CDK4/6與cyclin再結(jié)合降低cyclin/CDK復(fù)合物的穩(wěn)定性

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前26頁，總共112頁。27細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子（CKI）

Ink4（Inhibitorsofkinase4）Kip（kinaseinhibitoryprotein，Kip）Cip（cdk-interactingprotein1）Waf（wild-typep53activatedfragment1）

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前27頁，總共112頁。28KipCDK的抑制蛋白

p21kip1、p27kip1和p57kip2等抑制CDK

N端保守序列-非共價(jià)鍵-cyclin/CDK復(fù)合物結(jié)合∣∣↘↙三元體或四元體

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前28頁，總共112頁。29細(xì)胞周期自身調(diào)控周期素細(xì)胞周期素依賴性激酶細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子細(xì)胞周期檢查點(diǎn)29

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前29頁，總共112頁。30檢查點(diǎn)分類和功能DNA復(fù)制檢查點(diǎn)：G1/S交界處G1期細(xì)胞↑→DNA修復(fù)√→DNA復(fù)制DNA損傷檢查點(diǎn)：S/G2交界處檢查DNA復(fù)制進(jìn)度紡錘體組裝檢查點(diǎn)染色體分離檢查點(diǎn)

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前30頁，總共112頁。31DNA損傷檢查點(diǎn)

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)啟動(dòng)凋亡程序結(jié)合PCNA→DNA復(fù)制↓p53↑p21↑CyclinE/CDK2復(fù)合物活性↓GADD45↑DNA損傷（射線）pRb-P＋游離的E2F↓pRb-E2FG1期阻滯DNA合成、細(xì)胞進(jìn)入S期↓G1/S期交界調(diào)控示意圖當(dāng)前31頁，總共112頁。32S期檢查點(diǎn)

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)Cdk2cycEcycACdk2cycEcycA

SphaseprogressionCdk2

PcycEcycA(T-160)Cdk7/cycHCdc25AphosphataseCdk2P(T-160)

P

P(Y-15)(T-14)Wee1kinasefamilycycEcycASphasearrestDNADamageChk1kinase(sensors)當(dāng)前32頁，總共112頁。33主要內(nèi)容細(xì)胞周期的概述細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前33頁，總共112頁。34細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病細(xì)胞增殖過度細(xì)胞增殖缺陷

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前34頁，總共112頁。癌癥:導(dǎo)致人類死亡的一個(gè)主要原因：每年新發(fā)：1400萬死亡：820萬約15.6人/分鐘

當(dāng)前35頁，總共112頁。中國每年新發(fā)：309萬，每天：8465人，約5.9人/分鐘死亡：196萬，每天：5370人，約3.7人/分鐘當(dāng)前36頁，總共112頁。AbnormalApoptosisandDiseasesAbnormalProliferationandDiseases當(dāng)前37頁，總共112頁。38細(xì)胞增殖過度與疾病增殖過度：腫瘤、肝肺腎纖維化、前列腺肥大、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎細(xì)胞增殖過度與腫瘤Cyclin增多：cyclinD、E↑

乳腺癌、B細(xì)胞淋巴瘤、胃腸癌、食道癌

機(jī)制：基因擴(kuò)增、染色體倒位、染色體易位

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前38頁，總共112頁。39細(xì)胞增殖過度與疾病細(xì)胞增殖過度與腫瘤CDK增多：CDK1、2、4、6↑CKI表達(dá)不足和突變：InK4失活和Kip↓（p16/p21/p27）檢查點(diǎn)功能障礙：p53基因突變

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前39頁，總共112頁。細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病細(xì)胞增殖過度細(xì)胞增殖缺陷40

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前40頁，總共112頁。41細(xì)胞增殖缺陷與疾病增殖缺陷：糖尿病腎病、神經(jīng)退行性變增殖缺陷與糖尿病腎病增殖缺陷的機(jī)制：CKI過表達(dá)：p27↑pRb：低磷酸化狀態(tài)Cyclin/CDK2/CDK4（-）

（糖尿病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?/p>

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前41頁，總共112頁。主要內(nèi)容細(xì)胞周期的概述細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治42

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前42頁，總共112頁。43調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治合理利用增殖相關(guān)信號單抗→EGF↓→乳腺癌增殖↓NGF→神經(jīng)細(xì)胞增殖↑調(diào)控cyclin或和CDK的表達(dá)和活性

單抗/RNAi/反義寡核苷酸→cyclin/CDK表達(dá)和活性轉(zhuǎn)染基因→cyclin/CDK表達(dá)和活性↑

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前43頁，總共112頁。44調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治調(diào)控CKI的表達(dá)或和活性轉(zhuǎn)染基因/放療/化療→CKI表達(dá)和活性↑單抗/RNAi/反義寡核苷酸→CKI表達(dá)和活性↓修復(fù)或利用缺陷的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)

p53→修復(fù)缺陷的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)放療/化療→DNA損傷→缺陷周期檢查點(diǎn)→DNA損傷細(xì)胞↑

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前44頁，總共112頁。45第二節(jié)細(xì)胞凋亡異常與疾病

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前45頁，總共112頁。主要內(nèi)容細(xì)胞凋亡的概述細(xì)胞凋亡的調(diào)控細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞凋亡與疾病的防治46

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前46頁，總共112頁。一.細(xì)胞凋亡的研究歷史

1.

凋亡概念的形成和形態(tài)學(xué)的研究(1972）1972年Kerr等在癌癥雜志發(fā)表論文，首次提出細(xì)胞凋亡(apoptosis)的概念。宣告了對細(xì)胞凋亡的真正探索的開始。2．DNA的降解和內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的參與。(1987）3.蛋白質(zhì)水解酶活化的研究(1995)4.細(xì)胞膜的變化(1997)5.線粒體的變化和分子生物學(xué)的研究(1998-)1)相關(guān)基因及調(diào)控2）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)3）各種分子及其相互作用及相互關(guān)系4）疾病機(jī)制的闡明，以及新療法的探索及問世。當(dāng)前47頁，總共112頁。細(xì)胞凋亡概述48

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前48頁，總共112頁。

二.概念

細(xì)胞凋亡是能量依賴的細(xì)胞內(nèi)死亡程序活化而致的細(xì)胞自殺，由基因控制的細(xì)胞自主有序的主動(dòng)死亡過程。細(xì)胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）

PCD最初是1956年發(fā)育生物學(xué)中提出的概念，是個(gè)功能性概念，強(qiáng)調(diào)的是其分子生物學(xué)和生理功能，一般指生理性細(xì)胞死亡。描述在一個(gè)多細(xì)胞生物體中某些細(xì)胞死亡是個(gè)體發(fā)育中的一個(gè)預(yù)定的，并受到嚴(yán)格程序控制的正常組成部分。

當(dāng)前49頁，總共112頁。細(xì)胞凋亡與壞死的比較50

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前50頁，總共112頁。51細(xì)胞凋亡與壞死的比較

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)

壞死

凋亡

性質(zhì)

病理性，非特異性

生理性或病理性，特異性誘導(dǎo)因素

強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生

較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生生化特點(diǎn)

被動(dòng)過程，無新蛋白合成，不耗能

主動(dòng)過程，有新蛋白合成，耗能形態(tài)變化

細(xì)胞腫脹，細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解破壞

細(xì)胞皺縮，核固縮細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整DNA電泳

彌散性降解，電泳呈均一DNA片狀DNA片段化，電泳呈梯狀條帶炎癥反應(yīng)

溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)

溶酶體完整，局部無炎癥反應(yīng)凋亡小體

無

有基因調(diào)控

無

有

當(dāng)前51頁，總共112頁。細(xì)胞凋亡的改變細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變微絨毛的消失空泡化（blebbing）固縮（condensation）出芽（budding）染色質(zhì)邊集（margination）凋亡小體（apoptosisbody）52

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前52頁，總共112頁。53細(xì)胞凋亡的改變

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)NormalCellApoptoticCell當(dāng)前53頁，總共112頁。54細(xì)胞凋亡的改變細(xì)胞凋亡的生化改變DNA的片段化（梯形條帶）內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活

caspase的激活

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前54頁，總共112頁。主要內(nèi)容細(xì)胞凋亡的概述細(xì)胞凋亡的調(diào)控細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞凋亡與疾病的防治55

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前55頁，總共112頁。56細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號生理性凋亡信號某些激素的和細(xì)胞因子的直接作用糖皮質(zhì)激素→淋巴細(xì)胞凋亡↑甲狀腺素→蝌蚪變青蛙興奮性神經(jīng)遞質(zhì)→神經(jīng)元凋亡某些激素的和細(xì)胞因子的間接作用睪丸組織↓→睪丸酮↓→前列腺上皮細(xì)胞凋亡↑

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前56頁，總共112頁。細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號病理性凋亡信號誘導(dǎo)性的因素：生物及化學(xué)毒素

應(yīng)激病毒感染

射線化療藥物

高溫抑制性的因素：化學(xué)促癌物某些病毒（EB、乳頭狀瘤）57

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前57頁，總共112頁。細(xì)胞凋亡的過程誘導(dǎo)期：

凋亡的相關(guān)因素→啟動(dòng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)期：

死亡信號→基因→合成各種酶

（核酸內(nèi)切酶，caspase等）降解期：底物降解核酸內(nèi)切酶→破壞基因caspase→細(xì)胞結(jié)構(gòu)的解體58

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前58頁，總共112頁。細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路

（死亡受體非依賴凋亡通路）59

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前59頁，總共112頁。60四.細(xì)胞凋亡的過程及機(jī)理

接受凋亡信號凋亡調(diào)控分子間的相互作用蛋白水解酶（caspases）的活化凋亡的級聯(lián)反應(yīng)當(dāng)前60頁，總共112頁。61細(xì)胞凋亡的兩條通路：膜受體通路、線粒體通路當(dāng)前61頁，總共112頁。TNF超家族的死亡配體和受體死亡配體：FasL、TNF-、TWEAK和TRAIL死亡受體：Fas、TNFR和DR3-562

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前62頁，總共112頁。63死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路：Fas

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前63頁，總共112頁。64死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路：TNF

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前64頁，總共112頁。65膜受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與死亡受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的接頭蛋白：死亡結(jié)構(gòu)域蛋白deathdomainproteinTRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白TNF+TNFR（死亡結(jié)構(gòu)域）+TRADD—細(xì)胞凋亡FADD：Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白FasL+Fas（死亡結(jié)構(gòu)域）+FADD—細(xì)胞凋亡RIP：受體相互作用蛋白CRADD：含有死亡結(jié)構(gòu)域的caspase和RIP接頭蛋白MADD：活化MAP激酶的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白當(dāng)前65頁，總共112頁。66(一)細(xì)胞凋亡的膜受體通路FASL+FAS+FADD

凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物(DISC:Death-InducingSignalingComplex）胞質(zhì)中游離的pro-caspase8聚集到這個(gè)復(fù)合物上活化足夠caspase8細(xì)胞活化caspase8濃度不夠細(xì)胞凋亡切割BidtBid從胞質(zhì)到線粒體

CtyC釋放當(dāng)前66頁，總共112頁。67當(dāng)前67頁，總共112頁。68線粒體介導(dǎo)的凋亡通路

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)

氧化應(yīng)激

↘△ψm↓

鈣穩(wěn)態(tài)失衡

↗

↓

通透性轉(zhuǎn)換孔開放

↓

膜通透性↑

↙

↘

凋亡啟動(dòng)因子↑Smac/Diablo(Cyto-C、AIF、Apaf-1）

∣

∣↘↙

細(xì)胞凋亡當(dāng)前68頁，總共112頁。69線粒體介導(dǎo)的凋亡通路

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前69頁，總共112頁。70線粒體與細(xì)胞凋亡線粒體參與細(xì)胞凋亡或壞死的途徑激活Caspase活化因子細(xì)胞色素C：細(xì)胞色素C+Apaf-1+caspase9—凋亡體(Apoptosome)Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子(apoptosisproteinactivatingfactor-1)AIF（凋亡誘導(dǎo)因子）Caspase-3當(dāng)前70頁，總共112頁。71Cyto-C＋Apaf-1→procaspase-9↑→caspase-9↑AIF→Cyto-C↑→凋亡的信號↑→核酸內(nèi)切酶↑↑Smac/Diablo→×凋亡抑制蛋白

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)線粒體介導(dǎo)凋亡的機(jī)制當(dāng)前71頁，總共112頁。72Bcl-2家族P53其他：C-myc72

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的基因當(dāng)前72頁，總共112頁。73六.細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)

1.Bcl-2家族

(Bcelllymphoma/leukemia-2）B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2)

Bcl-2家族已發(fā)現(xiàn)15個(gè)成員，所有Bcl-2家族成員均含有1個(gè)或多個(gè)BH結(jié)構(gòu)域。蛋白含有4個(gè)Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域，依次命名為BHl、BH2、BH3和BH4?？煞譃?個(gè)亞族：當(dāng)前73頁，總共112頁。74TheBcl-2family當(dāng)前74頁，總共112頁。75

Bcl-2亞家族：

Bc1-2亞家族是一種原癌基因。和一般的癌基因不同，Bc1-2

延長細(xì)胞的生存，能抑制細(xì)胞凋亡,而不是促進(jìn)細(xì)胞的增殖。

Bcl-2亞家族成員：Bcl-2Bcl-xlBcl-w、Mcl-1、A1。對細(xì)胞凋亡起抑制作用

Bax亞家族：Bax、Bak、Bok，它們的作用與Bcl-2亞家族的作用相反，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

BH3亞家族：Bik、Blk、Hrk、BNIP3、Bim-l、Bad、Bid；僅有BH3結(jié)構(gòu)域。它們的作用也與Bcl-2亞家族的作用相反，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

作用機(jī)制：影響APAF1的功能影響線粒體的結(jié)構(gòu)與功能當(dāng)前75頁，總共112頁。76分布：線粒體內(nèi)膜、細(xì)胞膜內(nèi)表面、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜

抗調(diào)亡作用的證據(jù)：NGF＋神經(jīng)細(xì)胞→細(xì)胞凋亡↑↑

轉(zhuǎn)染Bcl-2↑→神經(jīng)細(xì)胞凋亡↓

淋巴細(xì)胞性白血病病人：Bcl-2陽性20﹪76

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)Bcl-2抗凋亡的作用及機(jī)制當(dāng)前76頁，總共112頁。77直接抗氧化抑制線粒體釋放促凋亡蛋白（Cyto-C/AIF）抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白（Bax、Bak）作用抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)77

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)Bcl-2抗凋亡的機(jī)制當(dāng)前77頁，總共112頁。78P53與細(xì)胞凋亡P53是腫瘤抑制基因，其產(chǎn)物主要存在于細(xì)胞核內(nèi)。P53基因是人類腫瘤有關(guān)基因中突變頻率最高的基因。在依賴P53蛋白的細(xì)胞凋亡中，P53基因是通過調(diào)節(jié)Bc1-2和Bax基因的表達(dá)來影響細(xì)胞凋亡的。P53蛋白能特異地抑制Bc1-2的表達(dá)，相反對Bax的表達(dá)則有明顯的促進(jìn)作用。研究表明，P53蛋白是Bax基因的直接的轉(zhuǎn)錄活化因子。在這些細(xì)胞中，P53蛋白的積累和活動(dòng)引起了細(xì)胞凋亡。當(dāng)前78頁，總共112頁。79野生型p53（wtp53）wtp53型：具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的功能突變型p53（mutp53）突變p53型：促進(jìn)細(xì)胞凋亡×促進(jìn)細(xì)胞增殖

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)p53對凋亡的調(diào)控當(dāng)前79頁，總共112頁。80C-myc是癌基因，具有雙向的調(diào)節(jié)作用

↗細(xì)胞增殖（＋GF）C-myc↑↘細(xì)胞凋亡（－GF）

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)C-myc對凋亡的調(diào)控當(dāng)前80頁，總共112頁。81Caspase內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶其他：組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的酶當(dāng)前81頁，總共112頁。82Caspase（半胱天冬蛋白酶）在凋亡過程中是起著必不可少的作用，細(xì)胞凋亡的過程實(shí)際上是Caspase不可逆有序水解底物的級聯(lián)放大反應(yīng)過程。半胱天冬蛋白水解酶，水解底物天冬氨酸C端肽鍵，因此又稱之為Caspases(取英文C:Cysteine；Asp:asparticacid;ases:proteases的詞頭)

Caspase當(dāng)前82頁，總共112頁。83當(dāng)前83頁，總共112頁。84Caspase家族的結(jié)構(gòu)與分類凋亡啟動(dòng)亞類Caspase蛋白酶：Caspase8，Caspase2，Caspase9，Caspase10。凋亡效應(yīng)亞類Caspase蛋白酶：Caspase3，Caspase6，Caspase7ICE亞類Caspase蛋白酶

ICE是單核細(xì)胞來源的參與成熟的一種蛋白酶，參與凋亡但不起主要作用；Caspase1，Caspase4，Caspase5，Caspase11Caspase12，Caspase13，Caspase14。當(dāng)前84頁，總共112頁。85

Caspase家族的特點(diǎn)以酶原的形式存在，需要活化：同源活化和異源活化,活化后形成四聚體的蛋白水解酶，發(fā)揮生物學(xué)作用C端同源區(qū)存在半胱氨酸激活位點(diǎn)當(dāng)前85頁，總共112頁。86

Caspase活化機(jī)制：

Caspase的活化是有順序的多步水解的過程，雖然分子各異，但是它們活化的過程相似。首先在caspase前體的N-端前肽和大亞基之間的特定位點(diǎn)被水解去除N-端前肽，然后再在大小亞基之間切割釋放大小亞基，并進(jìn)而形成兩兩組成的有活性的四聚體。

當(dāng)前86頁，總共112頁。87當(dāng)前87頁，總共112頁。88滅活凋亡抑制蛋白

直接破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)分解與細(xì)胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)Caspase功能當(dāng)前88頁，總共112頁。89

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的作用DNA在連接區(qū)斷裂

核酸電泳出現(xiàn)特征性梯狀圖譜（180～200bp的整數(shù)倍片段）染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)核小體核小體核小體核染色質(zhì)DNA裂解當(dāng)前89頁，總共112頁。90

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的作用當(dāng)前90頁，總共112頁。91組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶→γ谷氨酰﹢ε賴氨基→穩(wěn)定的構(gòu)架→凋亡小體↑胞漿Ca2+↑→Calpains↑→酶↑﹢膜再塑→凋亡

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶

當(dāng)前91頁，總共112頁。92主要內(nèi)容細(xì)胞凋亡的概述細(xì)胞凋亡的調(diào)控細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞凋亡與疾病的防治

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前92頁，總共112頁。93細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病凋亡的生理意義確保正常生長發(fā)育（指/趾）維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（受損，突變，衰老）

發(fā)揮防御功能（清除HIV-CD4+）凋亡的病理意義細(xì)胞凋亡不足與疾?。[瘤）細(xì)胞凋亡過度與疾病（AIDS）凋亡不足和過度共存與疾?。ˋS）

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前93頁，總共112頁。94細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病細(xì)胞凋亡不足與相關(guān)疾病細(xì)胞凋亡過度與相關(guān)疾病細(xì)胞凋亡不足和過度共存與疾病

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前94頁，總共112頁。95

凋亡不足凋亡過度腫瘤肝癌、惡性血液腫瘤、乳腺癌發(fā)育異常氣管-食管瘺、房（室）間隙缺、膀胱癌、肺癌、膠質(zhì)瘤、前損、唇（腭）裂、短肢畸形、列腺癌等尿道下裂以及多囊腎等發(fā)育異常先天性消化道、膽道、肛門狹CNSAlsheimer病、Parkinson病、窄或閉鎖、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、兩肌萎縮性側(cè)索硬化癥、色素性性畸形、甲狀舌骨囊腫等視網(wǎng)膜病，脊肌肉萎縮、早老免疫系統(tǒng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類性癡呆風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、橋本甲狀腺炎免疫系統(tǒng)免疫缺陷病、AIDS

、多發(fā)性的硬化癥等細(xì)胞凋亡異常和疾?。―iseasesassociatedtoapoptosisderegulation）當(dāng)前95頁，總共112頁。96細(xì)胞凋亡不足與相關(guān)疾病細(xì)胞凋亡不足與腫瘤細(xì)胞凋亡不足與病毒感染性疾病EB、HIV病毒感染細(xì)胞凋亡不足與自身免疫病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（針對自身抗原免疫細(xì)胞）

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前96頁，總共112頁。97凋亡不足與腫瘤相關(guān)的證據(jù)細(xì)胞凋亡不足與腫瘤的發(fā)生Bcl-2：過表達(dá)，且預(yù)后不良P53基因：突變或缺失（非小細(xì)胞肺癌突變50%）細(xì)胞凋亡不足與腫瘤的發(fā)展細(xì)胞增殖↑細(xì)胞凋亡↓

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前97頁，總共112頁。98細(xì)胞凋亡不足與腫瘤相關(guān)的機(jī)制抗凋亡或和促凋亡的信號失衡：EGF↑/TNF↓抗凋亡或和促凋亡的受體失衡：EGFR↑/TNFR↓抗凋亡或和促凋亡的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子失衡Bcl-2，Bcl-XL↑/p53，p27，p57orBak，Bax↓介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的通路異常PI3K-Akt，Ras-MAPK↑

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前98頁，總共112頁。99細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病細(xì)胞凋亡不足與相關(guān)疾病細(xì)胞凋亡過度與相關(guān)疾病細(xì)胞凋亡不足和過度共存與疾病99

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前99頁，總共112頁。100細(xì)胞凋亡過度與相關(guān)疾病細(xì)胞凋亡過度與AIDS細(xì)胞凋亡過度與心臟疾病細(xì)胞凋亡過度與神經(jīng)退行性疾病

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前100頁，總共112頁。101細(xì)胞凋亡過度與AIDSCD4+

淋巴細(xì)胞過度凋亡的機(jī)制

HIV-CD4+產(chǎn)物的過表達(dá)→CD4+凋亡↑（gp120/Fas/TNF/ROS↑)gp120糖蛋白過表達(dá)→線粒體通路↑HIV→Fas基因表達(dá)↑→死亡受體（DR）通路↑MC/CD4+→TNF/氧自由基↑→DR/ESR↑

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當(dāng)前101頁，總共112頁。102細(xì)胞凋亡過度與AIDSCD4+

淋巴細(xì)胞過度凋亡的機(jī)制

激活的T細(xì)胞促HIV感染CD4+淋巴細(xì)胞反常凋亡某些生長因子的低表達(dá)→×T增殖HIV→淋巴細(xì)胞因子→T/MC凋亡↑多核巨細(xì)胞(合胞體)形成→CD4+凋亡↑HIV陽性CD4+的凋亡誘導(dǎo)作用TatInfectedCD4+