蕈樣霉菌病綜合征

蕈樣霉菌病綜合征第一頁，共二十八頁，2022年，8月28日一般資料

1806年，法國(guó)皮膚病學(xué)家Alibert首先描述MF此病。美國(guó)年發(fā)病率0.29/105，在每年新發(fā)病的HNL中不超過1000例。MF發(fā)病高峰年齡在55~60歲，男女之比2:1。Sézary等于1938年報(bào)告了由紅皮病，具有折疊的單個(gè)核細(xì)胞白血病，在皮膚的周圍淋巴結(jié)中含有同樣特點(diǎn)的細(xì)胞所組成的三聯(lián)癥。23年后Taswell等在美國(guó)文獻(xiàn)中正式承認(rèn)Sézary綜合征。Sézary綜合征被認(rèn)為是MF的一個(gè)變異型。第二頁，共二十八頁，2022年，8月28日病因不明，過去認(rèn)為接觸化學(xué)物等可致病的假設(shè)，在最近大規(guī)模病例對(duì)照研究中未得到證實(shí)。多個(gè)報(bào)道HTLV-1在外周血或皮膚處發(fā)現(xiàn)，但也有相等數(shù)量的報(bào)道否認(rèn)有此關(guān)系。少數(shù)研究提示組織相容性抗原與MF及Sézary綜合征有關(guān)，特別是Aw31，Aw32，B8,Bw38和DR5。在腫瘤細(xì)胞中存在染色體的異常，主要是1號(hào)及6號(hào)的缺失或異位。第三頁，共二十八頁，2022年，8月28日臨床特點(diǎn)MF自然病程長(zhǎng)。皮膚表現(xiàn)多種多樣，初發(fā)皮損通常為鱗屑樣斑塊，可伴有瘙癢，病變常局限于軀干，可出現(xiàn)皮膚顏色改變（皮膚萎縮伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張）或伴有粘蛋白性脫發(fā)。當(dāng)病變發(fā)展時(shí)，皮損可變成浸潤(rùn)性斑塊，范圍更廣，可進(jìn)一步變成腫瘤結(jié)節(jié)或潰瘍。第四頁，共二十八頁，2022年，8月28日全身紅皮病，皮膚出現(xiàn)嚴(yán)重的萎縮或苔蘚樣改變，瘙癢、脫屑更加明顯，斑塊或腫瘤結(jié)節(jié)可同時(shí)存在，通常伴有淋巴結(jié)腫大。如果外周血有侵犯，稱為Sézary綜合征，預(yù)后差。紅皮性MF可轉(zhuǎn)變成CD30+大細(xì)胞淋巴瘤，進(jìn)展快，預(yù)后差。皮膚外病變與皮膚病變程度有關(guān)，局限性斑塊極少有皮膚外侵犯，廣泛性斑塊8%有皮膚外累及，腫瘤性或全身紅皮病則可達(dá)30~45%，通常先有淋巴結(jié)腫大，特別是在皮膚病變的引流區(qū)，隨后有內(nèi)臟侵犯，最常見的是肺、脾、肝和消化道。尸檢發(fā)現(xiàn)終末期病人，任何器官均可累及。第五頁，共二十八頁，2022年，8月28日診斷皮膚活檢表皮及上皮有非典型的單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，可形成Pautrier微膿腫。免疫表型CD4陽性，CD8及CD7常陰性。TCR基因重排有助于早期診斷MF。NCI最初提出Sézary細(xì)胞在外周血淋巴細(xì)胞中大于5%；現(xiàn)在多數(shù)人認(rèn)為至少占淋巴細(xì)胞的20%，或外周血絕對(duì)計(jì)數(shù)至少為1000/mm3。NCI淋巴結(jié)分類系統(tǒng)LN-0，-1，-2，-3，或-4代表無不典型細(xì)胞侵潤(rùn)–淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完全被不典型細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞取代。第六頁，共二十八頁，2022年，8月28日分期及預(yù)后第七頁，共二十八頁，2022年，8月28日TNMBClassificationforMFT(skin)T1Limitedpatch/plaque(<10%oftotalskinsurface)T2Generalizedpatch/plaque(≥10%oftotalskinsurface)T3TumorsT4GeneralizederythrodermaN(node)N0LymphnodesclinicallyuninvolvedN1Lymphnodesenlarged,histologicallyuninvolved(include“reactive”and“dermatopathic”nodesN2Lymphnodesclinicallyuninvolved,histologicallyinvolvedN3LymphnodesenlargedandhistologicallyinvolvedM(viscera)M0NovisceralinvolvementM1visceralinvolvementB(blood)B0Nocirculatingatypical(Sézary)cell(<5%oflymphocytes)B1Circulatingatypical(Sézary)cell(≥5%oflymphocytes)第八頁，共二十八頁，2022年，8月28日ClinicalStagingSystemforMFClinicalstageTNMClassificationIAIBIIAIIBIIIAIIIBIVAIVBT1T2T1-2T3T4T4T1-4T1-4N0N0N1N0-1N0N1N2-3N0-3M0M0M0M0M0M0M0M1第九頁，共二十八頁，2022年，8月28日皮膚病變的程度與類型，有無皮膚外侵犯是預(yù)后的主要因素。T1，IA預(yù)計(jì)壽命與一般人群無差異，中位生存近33年，只有9%病人發(fā)展到晚期，這些病人對(duì)初治反應(yīng)不佳且平均年齡較大。T2,IB或IIA中位生存11年，24%病人進(jìn)一步發(fā)展，20%死亡原因與MF有關(guān)，IB與IIA長(zhǎng)期生存率相差無幾。第十頁，共二十八頁，2022年，8月28日T3,IIB與T4,III無皮膚外病變，中位生存分別為3.2年及4.6年，大多數(shù)死于MF。無論IVA或IVB中位生存期少于1.5年。外周血中出現(xiàn)Sézary細(xì)胞(B1)并不改變臨床分期，但通常與T分期晚(T4)和皮膚外病變有關(guān)。第十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日淋巴結(jié)活檢顯示少量不典型細(xì)胞（LN-1orLN-2），80%的病人存活5年；副皮質(zhì)區(qū)出現(xiàn)大量成串的不典型細(xì)胞（LN-3）者5年生存率為30%；淋巴結(jié)全部被侵潤(rùn)（LN-4）只有15%的病人能存活5年。第十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日治療IA（局限性斑塊，T1）病變局限，可選用局部化療（最常用HN2），光療（紫外線B[UVB]或補(bǔ)骨脂素+紫外線A[PUVA]），或局部放療（光子束治療[EBT]）。HN2局部治療CR70%到80%。與全身EBT相比在長(zhǎng)期生存和無病生存方面無差異。第十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日用HN2局部治療的病人，皮損消失一般出現(xiàn)在治療后6~8月，停止治療半數(shù)病人復(fù)發(fā)，但其中大多數(shù)人恢復(fù)治療有效。HN2局部治療使20%~25%的病人取得長(zhǎng)期CR（>10年）。HN2局部治療的機(jī)制不僅有烷化劑特性，還可能與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。第十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日HN2配制成10~20mg/dl，可全身或局部應(yīng)用，每天一次直到皮損完全消失，維持治療一般為半年。若反應(yīng)特別慢，濃度可增加到30~40mg/dl或者改為一天2次。HN2局部應(yīng)用的副反應(yīng)是急性或延遲性過敏反應(yīng)。偶見繼發(fā)性鱗狀上皮增生，多見于反復(fù)用HN2局部治療者，HN2局部使用不吸收，骨髓抑制或?qū)ι撤矫娴挠绊懳从^察到。第十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日局部應(yīng)用BCNU與HN2同樣有效，但BCNU可被吸收，需注意其潛在的對(duì)造血方面的副作用，使用時(shí)間不宜過長(zhǎng)，另外用BCNU的病人有出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張的傾向。對(duì)單一或局部病變，局部EBT同樣有效。局部EBT治療后用HN2作維持治療。第十六頁，共二十八頁，2022年，8月28日無論UVB或PUVA對(duì)T1期病人均有效。補(bǔ)骨脂素插入DNA中，當(dāng)接受UAV照射時(shí)，可產(chǎn)生光收縮作用使DNA發(fā)生鉸鏈從而抑制DNA的復(fù)制，一般口服補(bǔ)骨脂素1.5~2小時(shí)后接受UVA照射。PUVA開始時(shí)一周三次直到皮損消失，以后逐漸減少到二周一次。由于有致皮膚癌的危險(xiǎn)，維持治療一般不超過一年。皮損消失一般需2~6月，CR高達(dá)90%，停止治療大多數(shù)復(fù)發(fā)，但恢復(fù)治療仍有效。第十七頁，共二十八頁，2022年，8月28日PUVA急性并發(fā)癥：紅斑、瘙癢、皮膚干燥和惡心，遠(yuǎn)期并發(fā)癥：患白內(nèi)障危險(xiǎn)性增加，有些病人尤其是接受多次HN2局部治療者，得皮膚癌或黑素瘤的機(jī)會(huì)增加。UVB對(duì)于早期局限性病變同樣有效，一天一次或一周三次，皮損消失后逐漸減量直至停用，CR83%。第十八頁，共二十八頁，2022年，8月28日IB/IIA（全身斑塊，T2）局部HN2，光療（PUVA），或全身EBT。UVB由于穿透性差，一般不用。斑塊特別厚的病人首選全身EBT；病變進(jìn)展快對(duì)局部HN2或光療無效的病人也需考慮全身EBT。全身EBT結(jié)束后，HN2維持治療至少6個(gè)月。EBT總量為36Gy，在十周內(nèi)分次給予，18~20Gy后休息一周。第十九頁，共二十八頁，2022年，8月28日全身EBT急性并發(fā)癥：紅斑，脫屑。中長(zhǎng)期并發(fā)癥：脫發(fā)，治療后2~4月大多數(shù)人有指（趾）甲暫時(shí)缺失。6~12月有出汗不暢及皮膚干燥，偶有散在的毛細(xì)血管擴(kuò)張，鱗狀細(xì)胞癌及基底細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性增加（曾使用HN2及PUVA）。

HN2局部治療CR50~70%，全身EBT80~90%，但兩者在長(zhǎng)期生存方面無差異。第二十頁，共二十八頁，2022年，8月28日PUVACR50-80%。對(duì)一種治療無效可改用其他方法，或采用聯(lián)合治療（全身EBT+局部HN2或PUVA+局部HN2或PUVA/全身EBT+α-干擾素/維甲酸）。PUVA+α-干擾素CR80%。PUVA+維甲酸與PUVA單用療效相似，但可減少PUVA的劑量。第二十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日IIB（腫瘤，T3）全身EBTCR44-74%，但復(fù)發(fā)率高，常需局部輔助治療。對(duì)腫瘤數(shù)比較少的病人，局部HN2/PUVA+局部EBT。對(duì)復(fù)發(fā)或治療不佳者采用聯(lián)合治療，α-

干擾素+PUVA或維甲酸+PUVA。α-

干擾素+PUVA，CR33%。對(duì)難治性病例，也可采用生物治療+化療+/-局部治療，或化療+全身EBT，加用全身化療者并不能提高總生存率。第二十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日III（紅皮病，T4）皮膚炎癥反應(yīng)嚴(yán)重，皮膚增厚明顯，局部治療刺激大，全身EBT即使劑量低至4Gy，也可產(chǎn)生嚴(yán)重的脫屑反應(yīng)。無外周血侵犯，低劑量PUVA逐漸加量，CR33-70%，但多在維持時(shí)復(fù)發(fā)，因此PUVA+α-

干擾素可首選或治療失敗時(shí)選用，CR62%。第二十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日光祛除法常為紅皮性MF或Sézary綜合征的首選治療。通常四周一次，病情嚴(yán)重時(shí)可2～3周一次，皮損完全消失即逐漸減少次數(shù)直至停用，CR21%。對(duì)光祛除法反應(yīng)欠佳者加用α-

干擾素，維甲酸可單用或與其他治療聯(lián)用。若單藥化療時(shí)常用MTX（5～50mg/wk），特別是無皮膚外病變者，CR41%。第二十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日IV期（皮膚外病變）化療首選，可與局部治療和生物治療聯(lián)合應(yīng)用，多藥聯(lián)合治療CR80~100%，但中位反應(yīng)時(shí)間一般不超過一年。常用CHOP或CVP，其他包括CAVE，COMP，α-

干擾素常作為化療后輔助治療。MTX，vp-16,BLM,VLB或嘌呤擬似物（Fludarabine,2-deoxycoformycin)常作為單藥治療，但療效較多藥聯(lián)合化療差。

α-干擾素、維甲酸可分別單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用，也可與局部治療或全身化療聯(lián)合應(yīng)用。第二十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日巨電壓光放射治療可部分緩解淋巴結(jié)病變，通常與全身化療或α-干擾素聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)皮膚病變非常廣泛的病人也可用全身EBT+化療。ABMT資料有限，有報(bào)道6例移植成功，其中五例有效，但這五例中三例有效期不足100天。第二十六頁，共二十八頁，2022年，8月28