抗癌藥物發(fā)展策略課件

新型抗腫瘤藥品

抗癌藥物發(fā)展策略課件第1頁一、概述二、新型抗腫瘤藥品（實(shí)例）三、靶向藥品現(xiàn)實(shí)和展望抗癌藥物發(fā)展策略課件第2頁一、概述惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類生命疾病?？鼓[瘤藥品占全球藥品市場(chǎng)總銷售額4.6％,年增速15%以上，年，全球抗腫瘤藥品市場(chǎng)規(guī)模已突破238億美元，年將突破500億美元。當(dāng)前世界上抗腫瘤藥品最暢銷主要品種除紫杉醇（銷售額為１０億美元左右）外，還有吉西他賓、拓樸替康和多西紫杉。新技術(shù)推進(jìn)抗腫瘤新藥不停問世，對(duì)原有品種逐步產(chǎn)生替換。抗癌藥物發(fā)展策略課件第3頁抗腫瘤藥品市場(chǎng)結(jié)構(gòu)及其改變趨勢(shì)

到年，分子靶向藥品市場(chǎng)份額將突破40%!美羅華（Rituxan），該藥品主要是用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和非霍奇金淋巴瘤，年銷售額為22億美元。其它“重磅炸彈”還包含：銷售額為12億美元赫賽?。℉erceptin）、24億美元阿瓦斯?。ˋvastin）

抗癌藥物發(fā)展策略課件第4頁傳統(tǒng)化療缺點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞耐藥療效提升不顯著對(duì)一些類型腫瘤治療力不從心毒副反應(yīng)顯著抗癌藥物發(fā)展策略課件第5頁腫瘤治療新伎倆——分子靶向藥品分子靶向組織靶向器官靶向

常規(guī)化療腫瘤分子靶向治療：在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所含有特異性(或相對(duì)特異)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用一些能與這些靶分子特異結(jié)合抗體、配體等到達(dá)直接治療或?qū)蛑委熌繕?biāo)一類療法?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第6頁SixEssentialAlterations

inCellPhysiologyinMalignancyLimitlessreplicativepotentialTissueinvasion&metastasisSustainedangiogenesisInsensitivitytoanti-growthsignalsSelf-sufficiencyingrowthsignalsEvadingapoptosisTargetsforclassicaldrugs?Targetsfornoveldrugs?Hanahan&Weinberg,Cell100:57()抗癌藥物發(fā)展策略課件第7頁靶向藥品優(yōu)點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性殺傷作用含有更高療效對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)特異性作用對(duì)耐藥性細(xì)胞殺傷作用抗癌藥物發(fā)展策略課件第8頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第9頁靶向藥品與化療藥品協(xié)同作用以化療非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點(diǎn)腫瘤細(xì)胞殺滅對(duì)化療藥品不敏感或耐藥細(xì)胞去除微小殘留病抗癌藥物發(fā)展策略課件第10頁針對(duì)機(jī)制抗癌藥品尋找癌基因及抑癌基因生長(zhǎng)因子及其受體蛋白激酶及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Ras及法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶端粒及端粒酶DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶和微管蛋白細(xì)胞周期分化血管形成、轉(zhuǎn)移細(xì)胞程序性死亡抗癌藥物發(fā)展策略課件第11頁CancerMolecularPathways抗癌藥物發(fā)展策略課件第12頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第13頁小分子化合物Tarceva酪氨酸激酶抑制劑CI—1033不可逆酪氨酸激酶抑制劑；DKI166

同時(shí)抑制EGFR和Her-2雙功效酪氨酸激酶抑制劑；GW57EDB569SCH66336蛋白激酶C抑制劑；LY317615蛋白激酶cb抑制劑；TNP—470一個(gè)血管內(nèi)皮抑制素；Su6668

、Su11248、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑；SCH663、R115777

法尼醇蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑抗癌藥物發(fā)展策略課件第14頁抗體藥品抗體藥品是以細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)為主體抗體工程技術(shù)制備藥品。因?yàn)槠涮禺愋愿?，性質(zhì)均一，可針對(duì)特定靶點(diǎn)向制備，抗體藥品應(yīng)用于各種疾病治療、尤其是腫瘤治療前景備受關(guān)注。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第15頁單克隆抗體是近幾年研發(fā)熱點(diǎn)和全球同意上市最多一類生物技術(shù)藥品，占在研生物技術(shù)藥品31%。美國(guó)FDA已同意了24個(gè)抗體藥品上市。全球有200多家企業(yè)正在研發(fā)335個(gè)治療用單抗藥品，其中100多個(gè)已進(jìn)入臨床研究?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第16頁全球抗體藥品市場(chǎng)增加迅猛，1999年銷售額僅12億美元，年飆升到105億美元，年均復(fù)合增加超出50%，成為生物制藥增加最快領(lǐng)域。，單抗類藥品聯(lián)合銷售額超出240億美元，預(yù)計(jì)-間年銷售額增加率將為14%。而同一時(shí)期，傳統(tǒng)小分子藥品銷售額增加要慢得多，尤其是到-間，小分子藥品受到仿制藥競(jìng)爭(zhēng)增加率預(yù)計(jì)僅為0.6%年銷售額最大利妥昔單抗已超出33億美元。預(yù)計(jì)年全球抗體藥品年銷售額可望到達(dá)800億美元.抗癌藥物發(fā)展策略課件第17頁Rituxan

是1997年第一個(gè)獲FDA同意上市抗腫瘤抗體藥品，用于

治療B細(xì)胞性非何杰金淋巴瘤。Herceptin

于1998年獲同意，主要用于HER-2/neu陽性乳腺癌。Mylotarg（）用于治療急性復(fù)發(fā)性髓性白血病。近年來，先后獲同意用于治療腫瘤抗體藥品還有Campath-1H、Zevalin、Bexxer、Erbitux和Avastin等。當(dāng)前，為數(shù)眾多治療腫瘤抗體藥品正在進(jìn)行臨床前與臨床研究?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第18頁Antibodies抗癌藥物發(fā)展策略課件第19頁抗腫瘤單抗藥品普通包含兩類，一是抗腫瘤單抗；二是抗腫瘤單抗偶聯(lián)物，或稱免疫偶聯(lián)物(immunoconjugate)。免疫偶聯(lián)物分子由單抗與“彈頭”藥品兩部分組成。單抗所針正確靶標(biāo)通常為腫瘤細(xì)胞表面腫瘤相關(guān)抗原或特定受體。用作“彈頭”物質(zhì)主要有三類，即放射性核素、藥品和毒素；其與單抗連接分別組成放射免疫偶聯(lián)物、化學(xué)免疫偶聯(lián)物和免疫毒素

抗癌藥物發(fā)展策略課件第20頁抗體藥品用于治療腫瘤出現(xiàn)問題主要包括免疫學(xué)與藥理學(xué)兩方面。免疫學(xué)方面問題主要是小鼠單抗制備抗體藥品在人體往往造成HAMA反應(yīng)。藥理學(xué)方面問題主要是抵達(dá)腫瘤藥量不足?？贵w藥品研究發(fā)展趨向主要包含：（1）研究與應(yīng)用新分子靶點(diǎn)。（2）抗體人源化。XenoMouse

（3）抗體藥品高效化。（4）抗體藥品分子小型化。（5）研究含有抗體功效融合蛋白。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第21頁抗體藥品是發(fā)覺與研制新型藥品極為豐富資源。（1）功效基因組和蛋白質(zhì)組研究進(jìn)展，將為發(fā)覺和研制新藥提供各種新分子靶點(diǎn)，針對(duì)新靶點(diǎn)能夠研制新抗體藥品。（2）天然藥品尤其是微生物藥品研究進(jìn)展，將為研制抗體藥品提供能夠和抗體進(jìn)行“組裝”生物活性分子，構(gòu)建新抗體藥品。（3）與組合化學(xué)、微生物組合生物合成研究結(jié)合，將可取得為數(shù)眾多、化學(xué)結(jié)構(gòu)各異生物活性分子，用于制備新抗體藥品?？鼓[瘤抗體藥品研制與應(yīng)用有巨大潛力與遼闊前景。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第22頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第23頁二、新型抗腫瘤藥品（實(shí)例）抗癌藥物發(fā)展策略課件第24頁（一）信號(hào)傳導(dǎo)阻滯劑傳導(dǎo)通路酪氨酸激酶受體通路G蛋白連接收體通路TGF-通路TNF通路Wnt通路Integrin傳導(dǎo)通路Hedgehog傳導(dǎo)通路信號(hào)傳導(dǎo)異常與腫瘤發(fā)生增殖失控凋亡受阻侵襲與轉(zhuǎn)移抗癌藥物發(fā)展策略課件第25頁受體酪氨酸激酶（Receptortyrosinekinases）抗癌藥物發(fā)展策略課件第26頁生長(zhǎng)因子受體表皮生長(zhǎng)因子受體家族：EGFR、HER2、HER3、HER4等，高表示常見于上皮細(xì)胞腫瘤；胰島素受體家族：胰島素受體、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGFR)、胰島素相關(guān)受體(IRR),血液細(xì)胞腫瘤中這類受體高表示；血小板衍生生長(zhǎng)因子受體家族：PDGFRa、PDGFRb、克隆刺激因子(CSF-1R)、c-Kit等，腦腫瘤、血液細(xì)胞腫瘤中高表示；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，在血管生成方面起主要作用；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體：VEGFR，血管生成主要正性調(diào)控因子?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第27頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第28頁人類腫瘤細(xì)胞表面EGFR過分表示發(fā)生率

——————————————————————————非小細(xì)胞肺癌40~80%頭頸部癌80~100%前列腺癌40~80%乳腺癌14~91%胃癌33~74%卵巢癌35~70%

——————————————————————————抗癌藥物發(fā)展策略課件第29頁EGFR家族(或稱HER家族)由4個(gè)組員組成:HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,neu)、HER3(erbB3)、HER4(erbB4)。它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上均由胞外結(jié)合區(qū)、跨膜親脂片段和胞內(nèi)酪氨酸激酶域組成。EGFR是一個(gè)分子量約為170kD糖蛋白,廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上,它跨膜區(qū)為單向一次性,故也稱為單次跨膜受體。它胞內(nèi)區(qū)含有酪氨酸激酶段和ATP結(jié)合位點(diǎn),對(duì)調(diào)整細(xì)胞增殖及分化至關(guān)主要?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第30頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第31頁當(dāng)配體與EGFR結(jié)合,形成二聚體復(fù)合物,表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)本身磷酸化而活化?；罨疎GFR-TK主要與以下3條信號(hào)傳導(dǎo)路徑偶聯(lián):①絲裂原活化蛋白激酶2細(xì)胞外信號(hào)調(diào)整激酶(MAPK-ERK)路徑:依賴Ras-GTP激活MAPK系統(tǒng),MAPK進(jìn)入胞核誘導(dǎo)特異性轉(zhuǎn)錄因子(如C-myc、ELK)磷酸化,活化轉(zhuǎn)錄因子與DNA序列結(jié)合,開啟DNA復(fù)制,造成細(xì)胞增殖和分化。②磷酯酰肌醇-3-磷酸激酶(PI3K)2抗凋亡激酶(AKT)路徑:產(chǎn)生磷酯酰肌醇-3-磷酸(PI3P)第二信使,經(jīng)過PI3K激活下游AKT和多個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)整因子,抑制細(xì)胞凋亡。③活化下游VEGF,促進(jìn)微血管網(wǎng)生成?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第32頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第33頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第34頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第35頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第36頁原癌基因ras家族編碼是與細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)相關(guān)一些主要細(xì)胞信號(hào)路徑上游產(chǎn)物。Ras癌基因點(diǎn)突變經(jīng)常發(fā)生在許多人體實(shí)體腫瘤中，如30%-40%甲狀腺癌、超出50%結(jié)腸癌和超出90%胰腺癌，這表明了Ras在細(xì)胞信號(hào)傳遞和人體腫瘤發(fā)病過程中主要性。胞漿中Ras蛋白沒有轉(zhuǎn)化細(xì)胞活性,需最終定位在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面，才能被活化。這一過程需要FTase對(duì)Ras蛋白進(jìn)行修飾，即切掉Ras蛋白尾端4個(gè)氨基酸組成CAAX結(jié)構(gòu)，加上15個(gè)氨基酸組成法尼基基團(tuán)(異戊二烯基)。1、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FTase)及其抑制劑(FTIs)作用機(jī)制：抗癌藥物發(fā)展策略課件第37頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第38頁FTIs抑制FTase，就可抑制Ras蛋白活化，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。目前研制FTIs共有三大類:(1)CAAX肽類似物，如L731734L739734,FTI-277,SCH66336,BZA5B等，可與CAAX膚競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合FTase，從而抑制FTas。活性;(2)法尼基焦磷酸醋(farnesylpyrophosphate,FPP)類似物，如R115777和手霉素(manumycin)等，經(jīng)過與FPP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合FTase，而抑制FTase活性;(3)CAAX肽,FPP雙底物抑制劑，如BMS185878和BMS186511等，可與CAAX膚及FPP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合FTase，抑制FTase活性

抗癌藥物發(fā)展策略課件第39頁臨床試驗(yàn)當(dāng)前有三種FTIs在進(jìn)行臨床試驗(yàn),包含SCH66336("Sarasar"Lonafarnib)、R115777("Zarnestra"Tipifarnib)和BMS214662Ⅱ期臨床研究顯示FTI-R115777對(duì)進(jìn)展期乳腺癌治療有效。FTIsI,II,Ⅲ期臨床資料來看，單藥治療進(jìn)展期實(shí)體瘤效果并不理想，需與其它藥品聯(lián)合使用，而不能單獨(dú)做一線抗腫瘤藥。FTI可作為放射增敏劑、血管生成抑制劑，并與其它抗癌藥品有協(xié)同作用對(duì)于Ras突變率很低乳腺腫瘤，F(xiàn)TIs不論單藥還是聯(lián)合化療藥品或TAM對(duì)乳腺癌治療都有效。抗癌藥物發(fā)展策略課件第40頁優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：毒副作用低。缺點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞對(duì)FTIs可產(chǎn)生耐藥性。但這種現(xiàn)象不是因?yàn)榉峄D(zhuǎn)移酶亞基突變或細(xì)胞內(nèi)藥品積蓄濃度改變以及多藥耐藥基因擴(kuò)增等原因造成，迄今為止對(duì)FTIs耐藥發(fā)生率及機(jī)制還不十分清楚。抗癌藥物發(fā)展策略課件第41頁2、c-kit受體酪氨酸激酶特異性抑制劑Glivec,格列衛(wèi)【藥品種類】小分子化合物，結(jié)構(gòu)為C30H35N7SO4。【靶點(diǎn)】c-kit受體酪氨酸激酶特異性抑制劑?！咀饔脵C(jī)制】與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸激酶催化部位結(jié)合位點(diǎn)，使得激酶不能發(fā)揮催化活性，底物酪氨酸殘基不能被磷酸化，不能與下游效應(yīng)分子深入作用，從而造成細(xì)胞增殖受抑，造成細(xì)胞凋亡。【適應(yīng)癥】美國(guó)FDA和歐盟同意上市治療CML。【開發(fā)企業(yè)】Novatis

抗癌藥物發(fā)展策略課件第42頁c-kit受體屬Ⅲ型酪氨酸激酶受體家族，在人體許多正常細(xì)胞表面都有表示，與其配體干細(xì)胞因子結(jié)合后受體酪氨酸激酶功效區(qū)被激活，產(chǎn)生本身磷酸化，完成細(xì)胞內(nèi)外信呼傳導(dǎo)，對(duì)這些細(xì)胞分化發(fā)育以及功效維持起主要作用。近年來研究發(fā)覺很多腫瘤細(xì)胞表面有c-kit受體異常高表示，并發(fā)覺了其編碼基因活化突變，推測(cè)突變與腫瘤發(fā)生存在著一定聯(lián)絡(luò)?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第43頁約有95%慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)病人體內(nèi)有一個(gè)異?！百M(fèi)城染色體”,它是9號(hào)和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端易位形成,從而有BCR/ABL融合蛋白表示,其翻譯產(chǎn)物酪氨酸激酶P210,活性異常高。本品能特異性抑制該酶活性,而治療各期CML,亦可抑制c-kit(為干細(xì)胞因子受體),ARG(ABl相關(guān)基因)和血小板生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)酪氨酸激酶活性而治療胃腸間質(zhì)瘤(GIST)?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第44頁STI-571－格列衛(wèi)作用機(jī)制配體結(jié)合部位與ATP結(jié)合部位酪氨酸激酶接觸反應(yīng)區(qū)ATPPGlivec抗癌藥物發(fā)展策略課件第45頁格列衛(wèi)臨床應(yīng)用－慢性粒細(xì)胞白血病N＝1027慢性期532例(干擾素治療失敗)400mg/天加速期235例400～600mg/天急變期260例400～600mg/天抗癌藥物發(fā)展策略課件第46頁結(jié)果慢性期加速期急變期血液學(xué)緩解率完全血液學(xué)緩解率退回慢性期細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率完全緩解部分緩解88%(84.9-90.6)88％--49％(45.1-53.8)30％19％63%(56.5-69.2)28％24％21%(16.2-27.1)14％

7％26%(20.9-31.9)4％19％13.5(9.6-18.2)5％8.5%

抗癌藥物發(fā)展策略課件第47頁胃腸間質(zhì)腫瘤治療占胃腸原發(fā)腫瘤1％超出30％是惡性（即轉(zhuǎn)移性或浸潤(rùn)性）對(duì)常規(guī)化療和放療抗拒能進(jìn)行手術(shù)切除病人占很小一部分特異表示c-kit抗癌藥物發(fā)展策略課件第48頁ImatinibMesylateisthe“ProofofPrinciple”fortheseDrugsImatinibMesylatetargetsthebcr-ablTKveryspecifically.Bcr-ablistherootcauseofCML,essentiallya“monogeneticdisease”抗癌藥物發(fā)展策略課件第49頁3、EGFR酪氨酸激酶抑制劑

Iressagefitibin--吉非替尼【藥品種類】高特異性表皮生長(zhǎng)因子受體（EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑。分子量為447,屬苯胺喹唑啉類?！景悬c(diǎn)】ZD-1839【作用機(jī)制】它顯著抑制EGFR跨膜細(xì)胞表面受體上酪氨酸激酶本身磷酸化,從而阻止細(xì)胞增殖,促進(jìn)凋亡。本品亦能抑制腫瘤新生血管生成?！具m應(yīng)癥】年被美國(guó)FDA同意治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)含鉑類和紫杉醇方案耐藥NSCLC。晚期晚期非小細(xì)胞肺癌（Non-SmallCellLungCancer，NSCLC）三線藥品治療?！鹃_發(fā)企業(yè)】阿斯利康抗癌藥物發(fā)展策略課件第50頁4、抗-HER2單克隆抗體

赫賽汀(herceptin,trastuzumab)【藥品種類】人源化抗-P185HER2單克隆抗體【靶

點(diǎn)】HER2抗原【作用機(jī)制】與HER2結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。HER-2是一個(gè)跨膜人類表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，在相當(dāng)一部分惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化上起了關(guān)鍵性作用。HER-2過分表示造成腫瘤形成并使癌細(xì)胞更含有侵襲性和耐藥性。HER-2受體作為靶向治療已引發(fā)廣泛注意.經(jīng)過腫塊免疫組化測(cè)定,在25－30％原發(fā)性乳腺癌患者發(fā)覺有HER-2基因表示,當(dāng)前國(guó)外多用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療,其最主要付反應(yīng)是心臟毒性.【適應(yīng)癥】乳癌【開發(fā)企業(yè)】基因泰克(Genentech)抗癌藥物發(fā)展策略課件第51頁P(yáng)roductionofanti-HER2

monoclonalantibodiesProductionofmonoclonalantibodiesMyelomacellsImmortalhybridomaAssayforantibodyproduction,selectionofasinglecell,multiplicationSpleenCellfusionBcells抗癌藥物發(fā)展策略課件第52頁Herceptin?:Humanised

anti-HER2monoclonalantibodyHighaffinity(Kd=0.1nM)andspecificity95%human,5%murinedecreasedpotentialforimmunogenicity抗癌藥物發(fā)展策略課件第53頁Dr.HerbertBoyer1976RobertSwansonandDr.HerbertBoyerfoundedGenentechonApril7.生長(zhǎng)激素抑制素(Somatostatin)胰島素

Dr.HerbertBoyer加州大學(xué)生化學(xué)家、DNA重組領(lǐng)域奠基人抗癌藥物發(fā)展策略課件第54頁5、CD20單克隆抗體利妥西單抗(Rituxan)rituximab，美羅華

【藥品種類】是一個(gè)由小鼠可變區(qū)與人恒定區(qū)結(jié)合對(duì)CD20抗原特異嵌合性單抗。【靶

點(diǎn)】CD20【作用機(jī)制】CD20是B細(xì)胞特異表面分子,與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化相關(guān)。此抗原抗體復(fù)合物使已耐藥惡性淋巴瘤細(xì)胞復(fù)敏,也能抑制細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡?！具m應(yīng)癥】1997年第一個(gè)獲FDA同意上市抗腫瘤抗體藥品，用于治療B細(xì)胞性非何杰金淋巴瘤。【開發(fā)企業(yè)】IDEC

400mg／支價(jià)格大約為21000元人民幣。Rituxan銷售額達(dá)16.1億美元

抗癌藥物發(fā)展策略課件第55頁Rituximab－抗CD20單克隆抗體可與CD20特異結(jié)合鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1Fc片斷抗癌藥物發(fā)展策略課件第56頁6、艾比特思（Erbitux）【通用名】Cetuximab【藥品種類】嵌合單克隆抗體?！景悬c(diǎn)】EGRFRHER1【作用機(jī)制】Cetuximab與EGRFR競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞信傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡?！具m應(yīng)癥】FDA2月同意為晚期直、結(jié)腸癌三線用藥。【開發(fā)企業(yè)】Imclone、Bristol-Myerssguibb抗癌藥物發(fā)展策略課件第57頁7、Mylotarg（Gemtuzumabozogamicin）【藥品種類】【藥品種類】抗CD33單抗和抗腫瘤抗生素calicheamicin偶聯(lián)物【靶點(diǎn)】CD33【作用機(jī)制】90%幼稚白血病粒細(xì)胞表示CD33(骨髓干細(xì)胞不表示)?？笴D33單抗和抗腫瘤抗生素calicheamicin偶聯(lián)結(jié)合,作為“彈頭”藥品，calicheamicin對(duì)腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)烈殺傷作用。【適應(yīng)癥】年,美國(guó)FDA同意使用于60歲以上急性粒細(xì)胞性白血病患者,在治療前患者白血病原始細(xì)胞計(jì)數(shù)少于30000/mL。據(jù)報(bào)道，以calicheamicin為“彈頭”，可分別與靶抗原各不相同抗體進(jìn)行連接，制備用于治療不一樣腫瘤抗體藥品。這表明，特定化療藥品與不一樣抗體偶聯(lián)，能夠作為一個(gè)技術(shù)平臺(tái)，制備系列化抗體藥品。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第58頁8、ZEVALIN【藥品種類】放射免疫制劑【靶點(diǎn)】CD20【作用機(jī)制】使用了專門攻擊B細(xì)胞表面CD20蛋白質(zhì)分子單克隆抗體，同時(shí)攜帶有放射性元素釔-90。因?yàn)榱馨土黾?xì)胞對(duì)放射線較為敏感，釔-90所釋放射線能夠與單克隆抗體聯(lián)合，形成“交叉火力”，深入腫瘤內(nèi)部殺死細(xì)胞，比僅僅使用單克隆抗體殺死腫瘤愈加有效。單獨(dú)使用抗體，藥力難以抵達(dá)腫瘤深部。【適應(yīng)癥】被FDA同意治療NHL。【開發(fā)企業(yè)】先靈企業(yè)歷史意義：它是用于治療NHLFDA同意第一個(gè)放射性免疫治療單抗藥品，放射免疫療法是一個(gè)很有前景治療癌癥方法，利用單抗專一性和同位素放射殺傷性可快速有效殺傷癌細(xì)胞。抗癌藥物發(fā)展策略課件第59頁Zevalin作用機(jī)制ADCCCDC巨噬細(xì)胞吞噬射線短距離殺傷Y-90含有放射作用釋放β

射線作用距離5mm

半衰期64.1小時(shí)抗癌藥物發(fā)展策略課件第60頁（二）、血管生長(zhǎng)抑制劑

20世紀(jì)70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成”概念。這為靶向血管抗腫瘤研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)必須依賴連續(xù)和廣泛血管生成。血管生成為腫瘤組織提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，血管又是發(fā)生轉(zhuǎn)移主要路徑。針對(duì)血管形成一些因子及其關(guān)鍵步驟進(jìn)行干預(yù)，可切斷腫瘤血供及其轉(zhuǎn)移路徑，對(duì)腫瘤治療和預(yù)防腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有主要意義?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第61頁血管生成調(diào)整

Hanahan等于1996年提出了血管生成開關(guān)平衡假說，認(rèn)為血管生成受血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子共同調(diào)控。腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞受缺氧、系統(tǒng)刺激、基底膜通道信息傳遞等使局部微環(huán)境發(fā)生改變之原因作用而合成和釋放上述因子。當(dāng)二者之間平衡被打破,血管生成因子濃度上升或血管生成抑制因子濃度下降時(shí)，即發(fā)生血管生成。1.血管生成因子

現(xiàn)在研究最多是bFGF和VEGF，二者含有協(xié)同作用。

2.血管生成抑制因子

現(xiàn)已識(shí)別血管生長(zhǎng)抑制因子有：血管抑素、內(nèi)皮抑素、血小板因子－4、金屬蛋白酶組織抑制劑等?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第62頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第63頁1、以VEGF或VEGFR為靶點(diǎn)

阿瓦斯汀

Avastin

【通用名】Bevacizumab【藥品種類】人源性抗VEGF單抗

【靶點(diǎn)】VEGF（抗原）【作用機(jī)制】Bevacizumab與VEGF結(jié)合，阻斷腫瘤血管為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，抑制腫瘤細(xì)胞?！具m應(yīng)癥】2月上市FDA同意用于治療晚期結(jié)、直腸癌一線用藥。【開發(fā)企業(yè)】基因泰克（Genentech）銷售額4-5億美金抗癌藥物發(fā)展策略課件第64頁AVASTIN－抗VEGF單克隆抗體可與VEGF特異結(jié)合鼠源可變區(qū)人源IgG1Fc片斷抗癌藥物發(fā)展策略課件第65頁2、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(metalloproteinase

inhibitiors

MMPI)

Marimastat

(BB2516)：Marimastat是新一代人工合成MMPI，也是最早進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)口服MMPI。Marimastat是一類異羥酸衍生物，其結(jié)構(gòu)類似于間質(zhì)組織膠原酶降解膠原分子起始段，能可逆結(jié)合MMP含鋅離子活性區(qū)，從而抑制其活性。能促使纖維組織包繞腫瘤，進(jìn)而顯著降低腫瘤生長(zhǎng)和局部浸潤(rùn)；含有抗腫瘤血管生成作用；能夠與各種藥品如紫杉醇等聯(lián)合應(yīng)用，并有協(xié)同作用。當(dāng)前已經(jīng)完成了該藥Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，正在美國(guó)及歐洲多中心進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，治療非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌患者。抗癌藥物發(fā)展策略課件第66頁AG3340是一個(gè)新MMP合成抑制劑。AG3340作用機(jī)制可能與其抑制腫瘤新生血管生成、細(xì)胞增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)。AG3340Ⅰ、Ⅱ臨床試驗(yàn)已取得可喜結(jié)果，Ⅲ期臨床試驗(yàn)用于治療非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、前列腺癌轉(zhuǎn)移和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第67頁3、直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞和（或）促進(jìn)其凋亡藥品

主要包含TNP-470，內(nèi)皮抑素

(Endostatin)、血管抑素

(Angiostatin)

等。TNP-470是人工合成煙曲霉素代謝衍生物，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生、移動(dòng)和管腔形成，抗血管生成能力是煙曲霉素50倍以上，且毒副作用大大降低。TNP-470是細(xì)胞抑制效應(yīng)，而非細(xì)胞毒效應(yīng)；并可抑制細(xì)胞周期調(diào)控因子依賴激酶，抑制DNA合成及細(xì)胞進(jìn)入G1期。當(dāng)前該藥已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)治療包含老年晚期實(shí)體瘤、淋巴瘤和急性白血病等。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第68頁a.血管抑素angiostatin源于纖溶酶原,能抑制血管形成,可用腺病毒局部轉(zhuǎn)染.血管抑素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)抑制,起增效作用.b.內(nèi)皮抑素-endostatin與化療+免疫聯(lián)用起增效,且能延長(zhǎng)病情穩(wěn)定時(shí)間.迄今為止動(dòng)物試驗(yàn)中抗腫瘤血管生成最有效藥品。但令人遺憾是這兩種抑制因子Ⅱ期臨床研究都只取得了很有限療效，這也說明臨床前研究和臨床研究之間還是有較大差異。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第69頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第70頁（三）抑制COX-2酶類藥品與結(jié)腸癌關(guān)系比較親密。環(huán)氧合酶分1型和2型，COX-1為人體內(nèi)固有酶，機(jī)體各組織均能表示，在許多正常生理過程中發(fā)揮作用；COX-2為誘導(dǎo)型，只在炎癥和腫瘤時(shí)高表示。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第71頁COX-II抗癌藥物發(fā)展策略課件第72頁

COX-2

晶體結(jié)構(gòu)漂亮蝴蝶型蛋白抗癌藥物發(fā)展策略課件第73頁

COX-2抑制劑作用機(jī)理誕生

1971年JohnVane報(bào)道了研究結(jié)論

Aspirin-likedrugs作用機(jī)制是抑制前列腺素合成,NSAID治療作用及其主要副作用都是妨礙PGE形成結(jié)果.

因?yàn)樗@個(gè)偉大發(fā)覺

SirJohnVane

取得1982年

諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

抗癌藥物發(fā)展策略課件第74頁COX-2引發(fā)腫瘤機(jī)制

①COX-2與腫瘤血管生成刺激VEGF、bFGF表示上調(diào)、腫瘤體積增大.②COX-2與腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移

③COX-2與免疫抑制

惡性腫瘤

轉(zhuǎn)染COX-2↑MMP-1、MMP-2COX-2↑PGE2

組胺COX-2抑制NK、LAK、TCL細(xì)胞活性抑制IL-2、IFN-受體表示免疫監(jiān)視功效細(xì)胞殺傷能力浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移抗癌藥物發(fā)展策略課件第75頁

美國(guó)Montana大學(xué)研究者依據(jù)檢索1995-關(guān)于cox-2抑制劑文件進(jìn)行分析研究結(jié)果顯示:規(guī)律服用NSAID可降低普通人群結(jié)、直腸癌發(fā)生率

非阿司匹林類NSAID(如塞來昔布)可降低FAP患者腺瘤

推測(cè):在常規(guī)內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)下除外科手術(shù)治療外塞來昔布可能成為有效輔助治療藥品之一有望預(yù)防癌變和復(fù)發(fā).NSAID可作為結(jié)直腸癌輔助治療藥品

NorthGL-AnnPharmacother35(12)1638-43Dec抗癌藥物發(fā)展策略課件第76頁COX-2抑制劑(Celecoxib)對(duì)胰腺癌影響0.4380.212抑瘤率51.6%對(duì)照組治療組移植瘤近似體積(cm3)0.20.4P<0.05結(jié)果

謝傳高等，世界華人消化雜志

7月;11(7):979-981CraneCH,etal.AmJClinOncol.Aug;26(4):S81-4結(jié)論:COX-2可能參加了腫瘤新生血管生成1而PGE2可能在該過程中起著主要介導(dǎo)作用1COX-2抑制劑塞來昔布含有抑制腫瘤生長(zhǎng)和反抗腫瘤新生血管生成作用1塞來昔布能夠增加胰腺癌對(duì)放化療敏感性,即含有協(xié)同治療作用2抗癌藥物發(fā)展策略課件第77頁COX-2抑制劑

在腫瘤其它方面應(yīng)用逆轉(zhuǎn)耐藥：COX-2↑可上調(diào)MDR-1(P-gp)表示并激 活其活性,而且這一作用與劑量有依賴性.COX-2抑制劑NS-398可阻止COX-2介導(dǎo) 抑制MDR-1表示上調(diào)及活性↑.

預(yù)防胃癌

J.Bio-Chem77(41):38915-38920抗癌藥物發(fā)展策略課件第78頁（四）腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(resistancereversalagents,RRA)臨床化療失敗主要原因是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥品產(chǎn)生耐藥性。腫瘤耐藥多為多藥耐藥（MDR），也有單藥耐藥，產(chǎn)生可能原因是藥品代謝障礙、DNA修復(fù)機(jī)制障礙、DNA多聚酶活性改變等。另外，耐藥是凋亡抑制表現(xiàn)。一些與凋亡抑制相關(guān)癌基因（如bcl-2,bcr/abl,NF-κB等）表示產(chǎn)物可阻斷或妨礙各種原因（如化療藥品、輻射、激素等）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生耐藥性。谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移(glutathioneStranserases,GST)

同工酶異常表示與腫瘤反抗癌藥品耐受性發(fā)生有一定聯(lián)絡(luò)。多藥耐藥逆轉(zhuǎn)戰(zhàn)略為：以P糖蛋白(Pglycoproein,Pgp)GST及上述耐藥相關(guān)蛋白為作用靶點(diǎn)，篩選、設(shè)計(jì)合成耐藥相關(guān)蛋白逆轉(zhuǎn)劑；尋找對(duì)耐藥腫瘤有效凋亡誘導(dǎo)劑。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第79頁以P-gp為靶點(diǎn)：第一代逆轉(zhuǎn)劑維拉帕米和環(huán)抱素A即使有一定效力，但它們是P-gp底物，是P-gp較弱抑制劑.第二代逆轉(zhuǎn)劑主要有dex一維拉帕米、valsodar(PSC833),bricoda(VX-710)等。缺點(diǎn)在于逆轉(zhuǎn)劑在MDR1/P-gp和CYP3A4底物特異性方面有顯著重合，抑制了抗癌藥品肝代謝和腸代謝，能顯著地改變同時(shí)應(yīng)用抗癌藥品藥品動(dòng)力學(xué)。第三代逆轉(zhuǎn)劑，當(dāng)前處于臨床試驗(yàn)階段有，Tariquidar(XR9576),Zosuquidar(LY335979),Laniquidar(R101933),ONT-093,Elacridar(GF1210918)等。研究表明，這些逆轉(zhuǎn)劑經(jīng)過直接與P-gp結(jié)合，使P-gp喪失外排藥品功效，從而抑制抗癌藥品自胞內(nèi)泵出細(xì)胞外，增加細(xì)胞內(nèi)抗癌藥品積聚，逆轉(zhuǎn)MDR。它們不是P4503A4底物，也就不改變適用抗癌藥品藥代動(dòng)力學(xué)?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第80頁以GST為靶點(diǎn)依他尼酸EA是第一個(gè)用于臨床GST抑制劑，它經(jīng)過與GSH結(jié)合來抑制GST。EA作為化療增敏劑與塞替派適用治療晚期腫瘤曾進(jìn)人工期臨床，但其利尿作用和缺乏對(duì)GST同工酶專屬性限制了其在臨床上應(yīng)用。TLK199是一個(gè)多肽類小分子GSH類似物，與EA不一樣是,TLK199能夠?qū)傩砸种艷STл。當(dāng)前，美國(guó)FDA已經(jīng)同意其用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)I/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。TLK286是當(dāng)前研究最成熟由腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSDr激活前藥，該藥由Telik企業(yè)開發(fā)。其作用機(jī)制是藥品進(jìn)人體內(nèi)后由GSTл活性部位酪氨酸-7殘基催化TLK286β消除反應(yīng)，生成GSH類似物和活性藥品氮芥類烷化劑。，單獨(dú)使用TLK286治療晚期鉑耐藥非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、鉑耐藥卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌Ⅱ期臨床正在進(jìn)行中，美國(guó)FDA已經(jīng)同意Telik企業(yè)進(jìn)行治療鉑耐藥卵巢癌、晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第81頁反義藥品

反義技術(shù)(antisensetechnology)是近20年來發(fā)展一個(gè)全新藥品設(shè)計(jì)方法,主要是依據(jù)堿基互補(bǔ)配對(duì)標(biāo)準(zhǔn)和核酸雜交原理,利用人工合成、天然存在互補(bǔ)寡核苷酸片段,與目標(biāo)基因(單鏈、雙鏈DNA)或信使核糖核酸(mRNA)特定序列相結(jié)合,從基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、剪接、轉(zhuǎn)運(yùn)翻譯等水平上調(diào)整靶基因表示,干擾遺傳信息從核酸向蛋白質(zhì)傳遞,從而到達(dá)抑制、封閉或破壞靶基因目標(biāo)。利用這一技術(shù)研制藥品稱為反義藥品(antisensedrugs),通常指反義寡核苷酸(antisenseoligonucleotides),主要包含反義DNA(ASODN),反義RNA(ASORN),多肽核酸(PNA),核酶(ribozyme)等?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第82頁反義藥品

選擇反義靶點(diǎn)主要包含：①癌基因類：c-myc,c-myb,bcl-2,N-Ras,K-Ras,H-Ras,c-jun,c-fos,cdc-2和c-mos等；②宿主基因類：多藥耐藥基因、周期素(cyclin)、前胸腺素、T細(xì)胞受體、表皮生長(zhǎng)因子受體、蛋白激酶C等；③細(xì)胞因子類：IL-2,IL-1α,IL-1β等；④病毒類：人T淋巴細(xì)胞病毒、Rous肉瘤病毒等；⑤抑癌基因類：p53等?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第83頁

福米韋生(fomivirsen)是FDA同意上市第一個(gè)反義藥品,由21個(gè)硫代脫氧核苷酸組成。通過對(duì)人類巨細(xì)胞病毒(CMV)mRNA反義抑制發(fā)揮特異而強(qiáng)大抗病毒作用,用于局部治療艾滋病(AIDS)病人并發(fā)CMV視網(wǎng)膜炎?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第84頁AS-ODN未來問題①提升AS-ODN在體內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定性；②增強(qiáng)AS-ODN導(dǎo)入靶細(xì)胞能力和效率；③作為藥品必須合成足夠量，并要降低成本；④研究AS-ODN體內(nèi)代謝專一性分布情況；⑤AS-ODN專一性效能和非專一性作用意義；⑥AS-ODN作用機(jī)制；⑦AS-ODN及其代謝物安全性、不良反應(yīng)，尤其是長(zhǎng)久毒性；⑧AS-ODN作為藥品在管理中特殊問題。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第85頁端粒酶抑制劑端粒（Telomere）是真核細(xì)胞染色體末端特殊結(jié)構(gòu)。人端粒是由6個(gè)堿基重復(fù)序列(TTAGGG)和結(jié)合蛋白組成。端粒有主要生物學(xué)功效，可穩(wěn)定染色體功效,預(yù)防染色體DNA降解、末端融合,保護(hù)染色體結(jié)構(gòu)基因DNA，調(diào)整正常細(xì)胞生長(zhǎng)。正常細(xì)胞因?yàn)榫€性DNA復(fù)制5'末端消失，隨體細(xì)胞不停增殖，端粒逐步縮短，當(dāng)細(xì)胞端?？s至一定程度，細(xì)胞停頓分裂，處于靜止?fàn)顟B(tài)。故有些人稱端粒為正常細(xì)胞“分裂鐘”(Mistosisclock)，端粒長(zhǎng)短和穩(wěn)定性決定了細(xì)胞壽命，并與細(xì)胞衰老和癌變親密相關(guān)。CentromereTelomereTelomereEndsoflinearchromosomes抗癌藥物發(fā)展策略課件第86頁端粒酶(telomerease)是一個(gè)RNA依賴DNA聚合酶，含有逆轉(zhuǎn)錄酶活性，能以本身RNA為模板，在染色體末端合成六聚脫氧核苷酸TTAGGG重復(fù)序列，以賠償細(xì)胞分裂時(shí)染色體末端縮短，處理“末端復(fù)制問題”.由人類端粒酶RNA(humantelomeraseRNA,hTER)、端粒酶相關(guān)蛋白1(humantelomeraseassociatedprotein1;hTEP1)和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（humantelomerasereversetranscriptase,hTERT）三組分組成.抗癌藥物發(fā)展策略課件第87頁在正常人體細(xì)胞中，端粒酶活性受到相當(dāng)嚴(yán)密調(diào)控，只有在造血細(xì)胞、干細(xì)胞和生殖細(xì)胞，這些必須不停分裂克隆細(xì)胞之中，才能夠偵測(cè)到含有活性端粒酶。當(dāng)細(xì)胞分化成熟后，必須負(fù)責(zé)身體中各種不一樣組織需求，各司其職，于是，端粒酶活性就會(huì)漸漸消失。對(duì)細(xì)胞來說，本身是否能連續(xù)分裂克隆下去并不主要，而是分化成熟細(xì)胞將背負(fù)更重大使命，就是讓組織器官運(yùn)作，使生命延續(xù)，但不是永續(xù)，這種世代交替輪回即是造物者對(duì)于生命設(shè)計(jì)巧思。抗癌藥物發(fā)展策略課件第88頁端粒酶存在于絕大部分正常人體細(xì)胞，但在腫瘤細(xì)胞中廣泛表示，提醒它可能為惡性腫瘤細(xì)胞無限增殖所必需。抑制端粒酶活力，將有可能阻止腫瘤細(xì)胞惡性增殖；所以，端粒酶抑制劑有望成為一個(gè)高效低毒新型抗腫瘤藥.抗癌藥物發(fā)展策略課件第89頁端粒酶抑制劑研究策略：①針對(duì)端粒酶RNA組分hTER或催化亞基hTERTmRNA設(shè)計(jì)反義核苷酸；②用小分子化合物抑制hTERT活性中心；③破壞底物-端粒結(jié)構(gòu)，如破壞端粒鳥嘌呤四聚體；④針對(duì)其它一些未知相關(guān)蛋白干擾酶和底物結(jié)合；⑤利用端粒酶間接抑制劑調(diào)控端粒酶活力，如蛋白激酶C抑制劑、腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化劑等。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第90頁最近幾年來端粒酶抑制劑1

)反義核苷酸、反義肽苷酸、硫代反義核苷酸對(duì)端粒酶活性抑制1．1

反義核苷酸反義核苷酸是能抑制基因表示RNA，它能與靶細(xì)胞DNA互補(bǔ)形成雙鏈而抑制靶基因表示1．2

反義肽苷酸反義肽苷酸(peptidenucleicaids,PNAs)是一個(gè)多肽骨架核酸模擬物，含有與天然DNA相同結(jié)構(gòu)特征。PNAs經(jīng)過WatsonCrick標(biāo)準(zhǔn)與DNA/RNA結(jié)合，且不易被核酶和蛋白酶降解，有望成為良好抗癌藥品。1．3

硫代反義核苷酸硫代反義核苷酸(phosphorothioateoligonucleotid,PsOND)是含有與哺乳動(dòng)物端粒序列相同5'd(TTAGGG)3'序列。它能夠抑制端粒酶活性，用于腫瘤治療?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第91頁2

)核苷類似物對(duì)端粒酶活性抑制逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如AZT(3′Azido2′,3′dideoxythymidine)、AZTTP(AZT5triphosphate)、5AZACR(5azacytidine)、ddl(dideoxyinosine)、ddT［1,1,1trichloro2,2bis(4chlorophenyl)ethane］等來抑制端粒酶活性，使其不能保護(hù)染色體末端而使細(xì)胞凋亡來到達(dá)治療腫瘤目標(biāo)。3)細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑對(duì)端粒酶活性抑制正常人類細(xì)胞經(jīng)過分化，端粒酶活性受到抑制。是否永生化腫瘤細(xì)胞也能夠經(jīng)過誘導(dǎo)分化抑制端粒酶活性來到達(dá)治療目標(biāo)呢？hTERT是端粒酶活性主要決定原因。從而證實(shí)細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑經(jīng)過抑制hTERT轉(zhuǎn)錄而降低端粒酶活性。當(dāng)前已用到誘導(dǎo)分化劑主要有：全反式維甲酸、１，25二羥維生素D3、二甲亞砜、丁酸等?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第92頁(4)（ribozyme）是一類含有酶活性反義RNA，除特意封閉靶基因RNA外，同時(shí)含有切割靶RNA作用，使其降解而失去生物學(xué)功效。因?yàn)槎肆Ｃ复呋瘉唵挝籬TERT決定端粒酶活性，而hTERTmRNA是拳頭型核酶極好作用靶點(diǎn)。(5

)其它藥品對(duì)端粒酶活性抑制一些兒茶酸EGCG(epigallocatechingallate)含有強(qiáng)而直接抑制人成單核細(xì)胞白血病U937細(xì)胞和人直腸癌UT29細(xì)胞端粒酶活性。細(xì)胞外多糖GA3(GymnodiniumspA3)在10.0mg/ml就對(duì)人類白血病細(xì)胞系K562顯示細(xì)胞毒性，使其端粒酶活性降低?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第93頁深入研究:(1)阻斷端粒酶復(fù)合物組裝和轉(zhuǎn)運(yùn)過程，包含阻斷SnRNA在細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄，RNA修飾、加工、轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)并與蛋白質(zhì)組裝，再返回細(xì)胞核各步驟。(2)阻斷端粒DNA與端粒酶活性位點(diǎn)結(jié)合。(3)經(jīng)過對(duì)端粒酶活性細(xì)胞內(nèi)調(diào)整機(jī)制調(diào)空阻斷端粒酶活性，如p53、p21、c-myc、sp1基因等。(4)阻斷端粒酶蛋白催化亞基功效。(5)制備突變端粒酶RNA與內(nèi)原性RNA競(jìng)爭(zhēng)端粒酶蛋白。(6)端粒酶蛋白組分抑制劑。(7)端粒酶細(xì)胞周期依賴性調(diào)整?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第94頁存在一些問題：(1)正常人類生殖細(xì)胞、表皮細(xì)胞、腸黏膜基底干細(xì)胞等含有再生能力細(xì)胞中，均可檢測(cè)到不一樣水平端粒酶活性表示，端粒酶活性抑制劑能否對(duì)這些細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用還需考慮。(2)部分腫瘤細(xì)胞含有較長(zhǎng)端粒(>10kb)，伴隨有絲分裂進(jìn)行，端?？s短是個(gè)遲緩過程，在此情況下，端粒酶抑制劑是否有效？(3)人類細(xì)胞中可能還存在不依賴端粒酶端粒替換路徑，端粒酶抑制劑能否造成全部腫瘤細(xì)胞死亡還有待證實(shí)？(4)人類腫瘤細(xì)胞中亦有端粒酶陰性細(xì)胞，可能造成對(duì)端粒酶活性耐藥。(5)正常細(xì)胞端粒較多數(shù)腫瘤細(xì)胞