GMP自檢方式與方法

GMP自檢方式方法國家藥監(jiān)總局高研院培訓內容匯報匯報人：**GMP自檢方式與方法第1頁在年04月22日—04月25日，國家食品、藥品監(jiān)督管理總局高級研修學院在成都舉行了制藥企業(yè)GMP疑難與關鍵問題及自檢培訓班，期間有五位老師給做了4天，共八個專題講座。從不一樣角度對企業(yè)當前存在問題做了分析和答疑。前言GMP自檢方式與方法第2頁目錄CONTENTS自檢目標1自檢方法2中藥GMP自檢側重點3分析中心自檢4GMP自檢方式與方法第3頁1自檢目標Part

自檢即企業(yè)內部質量審計，是指藥品生產企業(yè)按現行《藥品生產質量管理規(guī)范》(GMP)要求對企業(yè)內部藥品生產和質量管理進行檢驗?！蚰繕恕蛳嗤c◎不一樣點GMP自檢方式與方法第4頁自檢目標1、符合性：評定藥品生產企業(yè)生產質量管理過程與GMP及相關法規(guī)、規(guī)范要求是否一致。2、適宜性：評定企業(yè)是否依據GMP及相關法規(guī)制訂企業(yè)生產質量管理思想，管理模式等制度。3、有效性：評定企業(yè)制訂生產質量管理文件系統(tǒng)是否在實施生產質量管理過程中得到有效落實和執(zhí)行。目標GMP自檢方式與方法第5頁自檢目標都是審計，都是依照國家法規(guī)進行相同外部、內部不一樣GMP自檢方式與方法第6頁自檢目標處理問題、處理問題發(fā)覺問題、識別風險不走形式、不走過場一二三目標GMP自檢方式與方法第7頁2自檢方法PartGMP自檢方式與方法第8頁自檢方法按系統(tǒng)系統(tǒng)、深入。適合用于資深者。需要檢驗者有較高GMP體系理念。按部門快速、方便。適用與日常檢驗。不過難以檢驗部門與部門之間、系統(tǒng)與系統(tǒng)接軌缺點。按條款簡單易行，適用與初學者，不過不易檢驗出系統(tǒng)、有效性問題。GMP自檢方式與方法第9頁自檢方法按條款GMP硬件軟件行為（sop）現場管理統(tǒng)計文檔現場查看面試統(tǒng)計查閱GMP要求GMP條款實現路徑審計方法=+GMP自檢方式與方法第10頁自檢方法按條款第一百一十八條：中間產品和待包裝產品應該在適當條件下貯存?？礃藴士次募唇y(tǒng)計看現場看其它GMP自檢方式與方法第11頁自檢方法按部門高效，也是當前大多數企業(yè)都在采取方式。方法：1、確定檢驗部門檢驗范圍。2、確定每一關鍵業(yè)務所對應程序證據核實。3、對關聯部門流程進行追蹤核實。GMP自檢方式與方法第12頁自檢方法按部門以**車間為例：方法環(huán)境人人員培訓人員衛(wèi)生上崗資格設備、設施適宜設備良好運行合理校驗設施維護物料原輔料保留不合格品狀態(tài)管理成品中間產品統(tǒng)計中控sop設備sop操作sop質量標準足夠空間適宜環(huán)境GMP自檢方式與方法第13頁自檢方法按系統(tǒng)依照各個檢驗單元進行程序有效性評審例：設備清潔工藝用設備校驗管理設備驗證設備操作與清潔程序人員培訓人員衛(wèi)生環(huán)境衛(wèi)生文件管理GMP自檢方式與方法第14頁3Part◎人◎機◎料◎法◎環(huán)中藥GMP自檢側重點GMP自檢方式與方法第15頁最關鍵原因——人人員關鍵人員人員培訓人員資質人員衛(wèi)生授權管理GMP自檢方式與方法第16頁最關鍵原因——人化驗室人員取樣人員管理人員微生物人員中藥學、生藥學或相關專業(yè)大專以上學歷。三年從事中藥生產、質量管理實際工作經驗，或含有從事中藥材和中藥飲片判別工作八年以上實際經驗。資質、能力專業(yè)性、經培訓、經授權。化驗室人員個人小本本。液相權限。GMP自檢方式與方法第17頁足夠資質人員兩份工資表：第一份45人，第二份6人。GMP自檢方式與方法第18頁最基本支持——機設備足夠適宜設備使用和清潔URS+3Q確認維護和維修校準GMP自檢方式與方法第19頁最基本支持——機使用清潔校準維護維修URS3Q運行確保設備定時維護。日常維護。相關統(tǒng)計大修后再確認運行準確依靠符合國家標準符合工藝要求使用期是設備基礎URS不明確內容，往往在使用中被改面當前非。所以URS盡可能細致，考慮到全部情況。3Q不走形式，目標性明確。確保設備使用根本。查找問題時切實依據。防治交叉污染伎倆明確操作規(guī)程確定參數運行清潔方法及有效性驗證清潔后保留于標識機GMP自檢方式與方法第20頁適宜設備GMP自檢方式與方法第21頁最根本條件——料物料原輔料成品不合格品中間產品包裝材料貴細毒麻GMP自檢方式與方法第22頁最根本條件——料儲存單獨設置庫房，并定時養(yǎng)護，監(jiān)控。毒性易串味單放。批次每次接收應按產地等進行分類，編制批號。貯存期貯存期概念，使用期和復驗期概念識別取樣飲片管理和取樣人員相關資質貴細毒麻五雙管理：雙人

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雙臺賬

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雙收發(fā)

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雙保管

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雙鎖不合格品標識，封存處理方式重新加工范圍GMP自檢方式與方法第23頁最根本條件——料貯存期取樣飲片管理和取樣人員相關資質使用期：是指藥品在要求貯藏條件下質量能夠符合要求要求期限。復驗期：原輔料、包裝材料貯存一定時間后，為確保其仍適合用于預定用途，由企業(yè)確定需重新檢驗日期。第一百一十四條：原輔料應該依照使用期或復驗期貯存。貯存期內，如發(fā)覺對質量有不良影響特設情況，應該進行復驗。貯存期：在要求條件下，預計性能會改變材料可保持其基本性能，如操作性能、要求強度、可使用性等存放時間。FDA標準：只有使用期和復驗期。且能夠一直復驗下去。GMP自檢方式與方法第24頁首先給出這兩個名詞定義（特指原料藥）：使用期：標識于原料藥包裝或標簽上，表明在要求儲存條件下，在該日期內，原料藥標準應符合要求要求，而且超出這個日期就不能再使用。（expirydate:thedateplacedonthecontainer/labelofanAPIdedignatingthetimeduringwhichtheAPIisexpectedtoremainwthinestablishedshelf-lifespecificationifstoredunderdefinedconditionsandafterwhichitshouldnotbeused.）復驗期：在該日期后必須要復測才能繼續(xù)使用。（retestdate:thedatewhenamaterialshouldbereexaminedtoensurethatitisstillsuitableforuse.）（以上定義出自FDAguidance:drugsubstancechenmistry,Manufacturingandcontrolinformation）最根本條件——料GMP自檢方式與方法第25頁1.使用期和復驗期是經過什么確定？使用期和復驗期都是基于穩(wěn)定性試驗數據而制訂。（Q7a上已經有非常明確要求：“11.61AnAPIexpiryorretestdateshouldbebasedonanevaluationofdataderivedfromstabilitystudies.”）2.假如制訂了使用期還需要制訂復驗期嗎？或者相反，制訂了復驗期還需要制訂使用期嗎？通常使用期和復驗期只需要指定一個即可，而且對于原料藥來說，更傾向于使用復驗期而非使用期。在Q7a上能夠找到證據。“11.61...Commonpracticeistousearetestdate,notanexpirationdate.”那么，既然Q7a上推薦使用復驗期，何時使用使用期呢？其實這個問題我們能夠在FDA一篇指南上找到答案：“Formostbiotechnological/biologicalsubstancesknowntobelabile,itismoreappropriatetoestablishashelflifethanaretestperiod.Thesamemaybetrueforcertainantibiotics(VICHGL3).”（出自FDAguidance:drugsubstancechenmistry,Manufacturingandcontrolinformation）。由此可見，到底使用使用期還是復驗期，關鍵在于原料藥是否穩(wěn)定，對于大多數原料藥推薦使用復驗期，不過對于生化制品或部分抗生素類產品，因為其性狀通常不穩(wěn)定，應使用使用期。最根本條件——料GMP自檢方式與方法第26頁3.在要求使用期或者復驗期內產品使用前是否需要檢驗？從Q7a和FDA指導思想來看，在復驗期和使用期內原料藥都不需要檢驗就能夠使用（當然假如比較臨近使用期或復驗期，取樣檢驗也是能夠接收），不過從國內實際情況來看，情況并非如此。4.超出使用期原輔料，假如檢驗合格，是否能繼續(xù)使用？從定義就能夠顯著看出，超出使用期是無法繼續(xù)使用，即使檢驗符合要求。那么超出復驗期呢？再超出下個復驗期呢？是否只要檢驗合格一直能夠使用下去？對于這問題，FDA指南上也給出了解答：對于要求了復驗期原輔料，只要復驗合格，就一直能夠使用下去?！癆batchofdrugsubstancecanberetestedmultipletimesandadifferentportionofthebatchusedaftereachretest,aslongasitcontinuestocomplywiththespecification.”（出自FDAguidance:drugsubstancechenmistry,Manufacturingandcontrolinformation）（retestdate:thedatewhenamaterialshouldbereexaminedtoensurethatitisstillsuitableforuse.）

最根本條件——料GMP自檢方式與方法第27頁GMP自檢方式與方法第28頁最切實保障——法文件文件管理工藝規(guī)程質量標準批統(tǒng)計操作規(guī)程GMP自檢方式與方法第29頁最切實保障——法文件內容應該與藥品生產許可、藥品注冊等相關要求一致文件管理變更歷史編號標準對上一版描述可追溯性應統(tǒng)計每批中藥材和中藥飲片批號和數量混合投料時備份、保留權限、游客賬號電子統(tǒng)計GMP自檢方式與方法第30頁最切實保障——法第十四條：應該依據科學知識及經驗對質量風險進行評定，以確保產品質量。評定目標：真正發(fā)覺風險。評定方式：有匯報、有描述、口頭評定。評定結論：怎樣做文件法規(guī)有效性，是我們必須關注問題。GMP自檢方式與方法第31頁最顯著外觀——環(huán)環(huán)境標準生產區(qū)倉儲區(qū)質量控制區(qū)輔助區(qū)GMP自檢方式與方法第32頁最顯著外觀——環(huán)生產區(qū)倉儲區(qū)質量控制區(qū)標準及輔助區(qū)與所生產藥品特征、工藝流程和對應潔凈度級別向適應盡最大可能防止污染和交叉污染、混同和差錯。便于清潔、操作和維護儲存、接收、發(fā)放和發(fā)運應確保物料不受不良影響。與生產區(qū)分開，彼此分開。防止混同和交叉污染，設置必要儀器室。GMP自檢方式與方法第33頁防錯設計第四十四條：生產貯存和質量控制區(qū)不應該作為非本區(qū)工作人員直接通道GMP自檢方式與方法第34頁其它：生產管理01預防污染和交叉污染辦法有效性02清場有效性03安全管理GMP自檢方式與方法第35頁其它：質量控制和質量確保變更評定有效實施確實認對應立案偏差偏差統(tǒng)計和上報偏差處理偏差預防偏差質量驗證方案制訂驗證項目標合理數據真實最差條件選擇GMP自檢方式與方法第36頁4分析中心自檢Part◎數據完整性◎儀器使用◎試劑管理◎方法學◎OOS/OOT◎留樣◎穩(wěn)定性考查GMP自檢方式與方法第37頁數據完整性紙質統(tǒng)計標準審計追蹤署名數據檢驗統(tǒng)計打印圖表（天平）統(tǒng)計、臺賬小本本問題能夠使用紙質統(tǒng)計替換審計追蹤代署名電子署名權限對照1、可追溯2、清楚持久3、同時4、初始5、準確假如一切都真實，就不需要考慮數據完整性風險GMP自檢方式與方法第38頁儀器儀器使用1.數量、使用與檢測情況相對應。2.校驗3.功效匹配4.驗證與確認5.清洗驗證（瓶子）GMP自檢方式與方法第39頁儀器