藥代與生物等效性的三個(gè)問題

藥代與生物等效性的三個(gè)問題第一頁，共二十頁，2022年，8月28日

一權(quán)重問題

數(shù)據(jù)典型者,權(quán)重影響不大.

W=1,是Σ(C-C’)2,絕對誤差平方和.

90±4與5±4的重要性相同,

照顧高濃點(diǎn)多,Cmax,AUC準(zhǔn),T1/2誤差大.

W=1/C2,是Σ[(C-C’)2/C2],相對誤差平方和.

90±9與5±0.5的重要性相同,

照顧低濃點(diǎn)多,T1/2準(zhǔn),Cmax,AUC誤差大.

W=1/C,是折中辦法,無數(shù)學(xué)意義,少用.

W=1/SD,誤差大者權(quán)重小,合理,用于群體藥代.第二頁，共二十頁，2022年，8月28日權(quán)重對藥代學(xué)參數(shù)的影響1100103013C-T曲線權(quán)重=110031005007525lnC-T曲線5±45±490±490±4權(quán)重=1/C2C-T曲線100131005007525100103013lnC-T曲線5±0.55±0.590±990±9第三頁，共二十頁，2022年，8月28日二AUC的計(jì)算1AUC的計(jì)算有兩大類型一是統(tǒng)計(jì)矩法,一是積分法(1)積分法是按曲線擬合的方程用積分求曲線下面積.由于擬合的不確定性,特別是用權(quán)重為1/C2時(shí),算出值會(huì)偏小.甚至出現(xiàn)負(fù)值.因此,生物利用度研究規(guī)定用統(tǒng)計(jì)矩法,藥代學(xué)研究也規(guī)定要報(bào)統(tǒng)計(jì)矩的

AUC值.第四頁，共二十頁，2022年，8月28日(2)統(tǒng)計(jì)矩法是按實(shí)測值分段用梯形法計(jì)算AUC.該法計(jì)算簡便,不受擬合的影響.但單純梯形法計(jì)算結(jié)果有時(shí)與NOLIN計(jì)算值不同.引起困惑.分析其原因是:①曲線前端的梯形計(jì)算考慮不周全②曲線尾端鈄率的計(jì)算考慮不周全③曲線尾端面積受尾點(diǎn)(Cn)影響很大因此,NOLIN報(bào)告幾個(gè)新參數(shù):zeta終末端鈄率,Cn_p預(yù)期尾點(diǎn)濃度

C0_p預(yù)期零點(diǎn)濃度.第五頁，共二十頁，2022年，8月28日(3)如何合理的計(jì)算曲線尾端鈄率在最后5點(diǎn)中取組合選擇,不考慮兩點(diǎn)的組合,最后二點(diǎn)必須至少取一點(diǎn).

則有15種方式:點(diǎn)號分別是:123,124,125,134,135,145,234,235,2451234,1235,1245,1345,2345,12345①分別作lnC-T的直線回歸,以相關(guān)系(R)絕對值最大者為最佳,取其鈄率為zeta②按最佳方程,估算最后一點(diǎn)濃度Cn_p③報(bào)告zeta,Cn_p,及所取的點(diǎn)號Nz第六頁，共二十頁，2022年，8月28日由AUC尾端估算zeta,Cn_pCNpC-T曲線lnC-T曲線終末段斜率=zeta組合Nz54321123***124***125***134***135***145***234***235***245***1234****1235****1245****1345****2345****12345*****含1,2尾點(diǎn)的15個(gè)組合以相關(guān)系數(shù)R最大者回歸第七頁，共二十頁，2022年，8月28日(4)如何用預(yù)期尾點(diǎn)濃度計(jì)算AUC

①以預(yù)期尾點(diǎn)濃度Cn_p代替實(shí)測尾點(diǎn)濃度Cn,(因?yàn)樵擖c(diǎn)常在最低檢測限附近,誤差較大),計(jì)算AUC(0-tn).②以Cn_p/zeta計(jì)算最后點(diǎn)(tn)之后的面積.加上前面的AUC(0-tn),即AUC(0-∞).③為了避免混淆,NOLIN對符號作一些規(guī)定.AUCo(0-tn),AUCo(0-∞)是實(shí)測值梯形法

AUCp(0-tn),AUCp(0-∞)是預(yù)期值梯形法第八頁，共二十頁，2022年，8月28日AUC的尾端計(jì)算上圖是積分法，下圖是梯形法AUC*tnAUCtnCmax,TmaxCp,TpAUCo*infAUCoinfAUCp*infAUCpinf合理合理CNpCNp第九頁，共二十頁，2022年，8月28日(5)如何合理的計(jì)算靜注時(shí)曲線前端預(yù)期值曲線前端C0到C1的梯形計(jì)算在單純梯形法中?？紤]不周.①靜注時(shí)C0點(diǎn)濃度無法準(zhǔn)確測定.測出值常偏低(尚未充分分布或時(shí)間已過).應(yīng)按前述作前端2-4點(diǎn)的lnC-T的直線回歸,以相關(guān)系數(shù)(R)最大者為最佳.如R<0.8則取2點(diǎn)建回歸線方程.②按最佳方程,估算零濃度C0_p③報(bào)告C0_p,及所取的點(diǎn)號Nc0第十頁，共二十頁，2022年，8月28日(6)如何計(jì)算非靜注時(shí)曲線前端預(yù)期值曲線前端C0到C1的梯形計(jì)算,應(yīng)考慮滯后時(shí)間(lagT)的影響.在單純梯形法中以C0或C1開始計(jì)算,考慮不周.①非靜注時(shí)應(yīng)按前述作前端3-4點(diǎn)的lnC-T作直線回歸,以相關(guān)系數(shù)(R)最大者為最佳.如R<0.8則取2點(diǎn)建回歸線方程.②按最佳方程,估算滯后時(shí)間(lagT)③計(jì)算由lagT到T1的梯形面積.加上以后面積(由T1到Tn的面積)第十一頁，共二十頁，2022年，8月28日AUC的前端計(jì)算lagT由0或C1算起由lagT算起由C0p

算起由C0或C1算起C0pC1C0合理合理lagT由0或C1算起由lagT算起由C0p

算起由C0或C1算起C0pC1C0第十二頁，共二十頁，2022年，8月28日

三擬合優(yōu)度檢驗(yàn)

擬合優(yōu)度檢驗(yàn)的參數(shù)是:

R2=1-Σ[(C-C’)2/C2]=1–相對誤差平方和

故相對誤差平方和越小越好.

由于擬合優(yōu)度的隱含權(quán)重是1/C2,

而且房室數(shù)越多優(yōu)度越好.

無法進(jìn)行房室及計(jì)算方法的分析比較.

房室判斷法引入了擬合參數(shù),實(shí)用價(jià)值比

擬合優(yōu)度檢驗(yàn)好,較為常用.

第十三頁，共二十頁，2022年，8月28日

四房室數(shù)判定

1AIC(Akaike‘sinformationCriterion,赤田判據(jù))

AIC=N*lnWe+2P

P是參數(shù)個(gè)數(shù),N是點(diǎn)數(shù),We是加權(quán)誤差平方和

AIC與房室數(shù),時(shí)間點(diǎn)數(shù)有關(guān).比較全面

1)AIC小的房室為好.AIC為負(fù)值時(shí)越負(fù)越好.

2)在F檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)意義時(shí),取較少的房室數(shù)

3)各例房室數(shù)不同時(shí),取多數(shù)的最佳房室數(shù)..

不足之處是:

1)在W=1時(shí),AIC值與血濃單位有關(guān).在W=1/C2時(shí)則無關(guān).而其他藥代學(xué)參數(shù)則基本無關(guān).

2)無法進(jìn)行權(quán)重判別.第十四頁，共二十頁，2022年，8月28日

2其他房室數(shù)判定法

SBC(Schuwart-BayesCriterion,許貝氏判據(jù))

SBC=N*lnWe+lnN*P

P是參數(shù)個(gè)數(shù),N是點(diǎn)數(shù),We是加權(quán)誤差平方和

SBC法修正了點(diǎn)數(shù)的影響,數(shù)學(xué)根據(jù)更為合.NOLIN已收入作為報(bào)告內(nèi)容.但仍有AIC的二個(gè)不足之處.

從量綱分析角度,可再作改進(jìn).

SSC=N*ln(We*S)+lnN*P

S=1/G(3-R),G是所有血濃的幾何均數(shù),R是權(quán)重分母指數(shù)+1,W=1/C2時(shí)R=3,W=1/C時(shí)R=2,W=1時(shí)R=1.

SSC克服了AIC,SBC的不足,并可進(jìn)行權(quán)重比較.

第十五頁，共二十頁，2022年，8月28日五雙峰現(xiàn)象的計(jì)算1判別是實(shí)驗(yàn)誤差,還是確有雙峰.1)第2峰前后,有5個(gè)點(diǎn)呈V形,小波動(dòng)不算

2)在同樣時(shí)間出現(xiàn).①在藥后3-4小時(shí),多與膽腸循環(huán),胃腸循環(huán)有關(guān).是再次吸收.②在藥后7-9小時(shí),多與大腸吸收有關(guān).是分段吸收,或膽汁中代謝物在大腸降解后再次吸收.第十六頁，共二十頁，2022年，8月28日雙峰現(xiàn)象keka,ka2lagT,lagT25點(diǎn)呈V形,小波動(dòng)不算第十七頁，共二十頁，2022年，8月28日六

類似內(nèi)源物的問題

1.藥物類似或等同內(nèi)源物時(shí),終末半衰期往往很長.

2.房室模型擬合,常為多室模型.應(yīng)盡量多取點(diǎn)數(shù).

3.應(yīng)取內(nèi)源物進(jìn)行至少24h的血濃檢測,作為校正.

4.注意:用給藥前血濃進(jìn)行校正,是不妥的.

5.實(shí)測值減內(nèi)源值為校正值,

6.校正值可能為負(fù),在±檢出限范圍內(nèi)者可以不計(jì)實(shí)測值校正值內(nèi)源物第十八頁，共二十頁，2022年，8月28日

愿與大家共同為祖國醫(yī)藥事業(yè)作出努力